Glioblastomul, o tumoră cu prognostic rezervat

Dr. Gabriela-Simona Man, medic specialist neurolog, Centrul Medical Sanador

Glioblastomul reprezintă o formă malignă de astrocitom și este sinonim cu un gliom de grad IV. În ciuda progreselor de genetică moleculară, care au permis în anul 2016 modificarea de către Organizația Mondială a Sănătății a clasificării tumorilor sistemului nervos central, a progreselor în domeniul imagisticii cerebrale, dar și a progreselor în domeniul tratamentului, rămâne o tumoră cu un prognostic prost și o supraviețuire redusă a pacienților.

Glioamele reprezintă cele mai frecvente tumori primitive ale sistemului nervos, iar dintre acestea, jumătate din toate diagnosticele noi sunt reprezentate de glioblastoame. Glioblastomul reprezintă până la 46% dintre toate tumorile maligne ale creierului și sistemului nervos central și 15% dintre toate tumorile cerebrale primitive [1], fiind cel mai malign tip de tumoră cerebrală cu un prognostic prost și o supraviețuire medie a pacientului de aproximativ 18 luni [2].

Epidemiologie

Incidența medie a glioblastomului este de 3,2/100000 locuitori/an [1,3], fiind ușor mai mare la bărbați comparativ cu femeile (1,6:1) și la caucazieni [4]. Deși poate apărea la orice vârstă, vârfurile de prevalență sunt între decada 6 și 7 de viață, vârsta medie la diagnostic fiind de 64 de ani [5].

Factori de risc

Deși cercetătorii au identificat anomalii la nivelul genelor de pe diverși cromozomi ce pot juca un rol în dezvoltarea tumorilor, este încă neclar ce determină aceste anomalii. Cercetările privind factorii de mediu, factorii ocupaționali, familiali sau genetici pentru a identifica aceste corelații au eșuat [6]. Tumorile cerebrale pot apărea în cadrul unui sindrom moștenit genetic, precum neurofibromatoza, sindromul Li-Fraumeni, Von Hippel-Lindau, Turcot și scleroza tuberoasă, dar mai puțin de 1% din pacienții cu glioame au o boală ereditară cunoscută [4].

Clasificare

Deși clasificarea tumorilor pe criterii histologice prin observare microscopică a specimenelor a fost principalul mijloc pentru anatomopatolog și clinician în decursul ultimei decade, în anul 2016 Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a clasificat tumorile sistemului nervos central pe criterii histologice și moleculare, pentru o mai bună integrare a informațiilor din cercetare și clinică, pentru a obține un diagnostic mai precis, un management îmbunătățit al pacientului și determinări mai bune ale prognosticului și răspunsului la tratament. Glioblastomul reprezintă cea mai malignă formă de astrocitom și este sinonim cu un gliom de grad IV. Cinci gene IDH (izocitrat dehidrogenaza) metabolice au fost definite, ce codifică trei enzime IDH. Enzimele sunt responsabile de carboxilarea oxidativă a izocitrat la alfa-ketoglutarat ce produce nicotinamid adenin dinucleotid fosfat (NADPH), ca parte a funcției normale a metabolismului creierului [7]. Mutațiile genei IDH scad activitatea normală a enzimei IDH cu aproximativ 50% producând mai puțin alfa-ketoglutarat și NADPH și în schimb convertesc alfa-ketoglutarat la 2-hidroxiglutarat folosind NADPH, care scade NADPH suplimentar, în cele din urmă conducând la ADN aberant și metilarea histonelor [8]. Mutațiile genei IDH au fost recunoscute în anul 2008 ca un eveniment timpuriu în geneza glioamelor [9]. Potrivit OMS, în cazul în care unei tumori îi lipsește mutația genetică poate fi folosit termenul “wildtype” (normal), iar atunci când mutația este prezentă se folosește termenul de „mutant” (mutant). În cazul tumorilor care nu au fost complet testate pentru parametrii genetici relevanți, sau în cazul celor care au fost testate, dar nu prezintă modificări genetice diagnostice, poate fi folosit termenul de NOS (“not otherwise specified”). Desemnarea NOS reprezintă acele cazuri despre care nu știm destul din punct de vedere patologic, genetic și clinic și care ar trebui astfel să fie supuse unor studii viitoare înainte să fie adăugate subtilități suplimentare în clasificare. Glioblastoamele au fost împărțite în anul 2016 de către OMS în trei categorii [10]:
1) Glioblastom IDH-normal întâlnit în aproape 90% dintre cazuri, ce corespunde cel mai frecvent glioblastomului primitiv sau de novo și se întâlnește mai frevent la pacienți peste 50 ani. Caracteristicile acestui tip de glioblastom așa cum au reieșit din studii clinice și cum au fost adoptate de OMS sunt vârsta medie la momentul diagnosticului de aproximativ 62 ani, un raport barbați/femei de 1,42:1 și o durată medie de istoric clinic de 4 luni. Durata medie de supraviețuire este de 9,9 luni, dacă se asociază chirurgia cu radioterapie și de 15 luni dacă la acestea se adaugă chimioterapie. Acest tip de tumoră este localizată supratentorial și este caracterizată de necroză extensivă. La 72% dintre cazuri se găsesc mutații TERT promoter, la 35% din cazuri amplificare EGFR, mutații TP53 în 27% din cazuri și PTEN în 24% din cazuri, mutațiile ATRX fiind excepționale.

2) Glioblastom IDH mutant, întâlnit în 10% dintre cazuri, ce corespunde glioblastomului secundar, cu un istoric de gliom difuz de grad mai mic (astrocitom difuz sau astrocitom anaplazic). Este întâlnit în special la tineri, vârsta medie de debut fiind de 44 de ani. Raportul bărbați/femei este de 1,05:1, durata medie de istoric clinic este mai lungă comparativ cu primul tip de glioblastom, respectiv de 15 luni și pacienții au o supraviețuire mai lungă, respectiv de 24 de luni, dacă se asociază la chirurgie radioterapie și de 31 de luni atunci când la acestea se adaugă și chimioterapia. Localizarea acestui tip de gliom este predominant frontală, iar necroza asociată este limitată. Predomină mutațiile TP53 în 81% dintre cazuri și ATRX în 71% dintre cazuri, mutațiile TERT promoter întâlnindu-se în doar 26% dintre cazuri, iar amplificarea EGFR și mutațiile PTEN fiind excepționale.

3) Glioblastomul NOS, diagnostic rezervat pentru acele tumori în cazul cărora nu poate fi efectuată o evaluare completă IDH. O variantă provizorie de glioblastom a fost adăugată clasificării, glioblastomul epitelioid. Glioblastomul epitelioid are predilecție pentru copii și adulții mai tineri, se prezintă în mod tipic ca mase cerebrale sau diencefalice și adesea are o mutație BRAF V600E detectată imunohistochimic. Glioblastomul epitelioid IDH normal are frecvente deleții hemizigote ale ODZ3, iar aceste cazuri pot avea un precursor de grad scăzut asociat, adesea, dar nu totdeauna arătând caracteristicile xantoastrocitomului pleomorf. Această tumoră are un prognostic prost și poate determina metastaze sistemice.

Dacă inițial, glioblastomul a fost considerat a fi derivat exclusiv din celulele gliale, în prezent dovezile sugerează că se poate dezvolta din multiple tipuri celulare cu proprietăți asemănătoare celulelor stem nervoase, cum se întâmplă în cazul glioblastomului IDH normal sau glioblastomului de novo. Aceste celule se află în mai multe etape de diferențiere de la celule stem la neuroni sau la celule gliale, cu variații fenotipice determinate, în mare parte, prin modificări moleculare în căile de semnalizare, mai degrabă decât prin diferențele în celulele tip de origine[11]. Glioblastomul IDH mutant este derivat din astrocitom difuz sau anaplazic.

Prezentare clinică

Prezentarea clinică a pacientului cu glioblastom recent diagnosticat poate varia mult în funcție de dimensiunea și localizarea tumorii, dar și de structurile cerebrale afectate. În cazul în care tumora determină creșterea presiunii intracraniene pacientul se va prezenta cu cefalee, aceasta putând fi însoțită de vărsături, tulburări vizuale și prezența edemului papilar la examenul fundului de ochi. Dacă tumora este localizată la nivelul lobului frontal, pacientul poate prezenta modificări de personalitate, de dispoziție sau tulburări de concentrare. Pot apărea semne focale precum hemipareza, hipoestezia, defecte de câmp vizual. 20-40% dintre pacienți pot avea convulsii de obicei cu debut focal sau convulsii generalizate.

Diagnostic

Pentru a stabili un diagnostic în primul rând se face examenul neurologic, urmat de un examen RMN sau CT cerebral nativ și cu contrast. Pe imaginile CT cerebral glioblastomul apare ca leziune neregulată, cu o zonă centrală hipodensă și o zonă periferică circulară care captează intens substanța de contrast și de penumbra reprezentată de edemul cerebral. RMN-ul cerebral nativ și cu contrast este investigația preferată. În secvența T1 se evidențiază o structură inelară hipercaptantă de contrast ce corespunde ariei tumorale cu celularitate crescută și hipervascularizație, iar în secvența T2 se vizualizează focare de necroză chistică hiperintense și arii hipercelulare ce au intensitate mai redusă, înconjurate de edem vasogenic cu semnal crescut [12].

Imaginile obținute prin PET scan evidențiază consumul regional de glucoză, strâns corelat cu gradul de hipercelularitate. Spectroscopia RM demonstrează o creștere în raportul colină/creatină, o creștere a nivelului de lactat și o scădere a nivelului de N-acetilaspartat în zona de glioblastom, știind că N-acetil aspartat este un indicator al integrității neuronale, iar colina al turnoverului membranar. Pacienții cu epilepsie necesită EEG computerizată. Diagnosticul de certitudine se stabilește prin examen anatomopatologic și imunohistochimic fie pe fragmente de tumoră recoltate prin biopsie, fie pe tumora îndepărtată chirurgical.

Tratament

Pacienții trebuie evaluați de o echipă multidisciplinară care să includă neurochirurgul, neurologul, oncologul, radioterapeutul, neuropatologul și neuroradiologul. Pentru o reducere rapidă a edemului asociat tumorii și pentru îmbunătățirea simptomelor clinice se administrează corticosteroizi, de obicei dexametazonă, cu urmărirea valorilor glicemiei pacientului. Pacienții care au prezentat crize necesită administrarea de terapie antiepileptică, de preferat medicamente din generația a treia (lamotrigină, levetiracetam, pregabalină), întrucât cele din generația întâi (carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul și derivatele lor) sunt inductoare puternice ale metabolismului hepatic și pot interacționa cu mulți agenți chimioterapici, exceptând temozolomida. De asemenea, fenitoina administrată concomitent cu radioterapia poate determina reacții severe tegumentare, precum eritem multiform și sindrom Steven-Johnson. În cazul pacienților cu glioblastom nou diagnosticat, dacă este posibilă, se recomandă inițial intervenția chirurgicală cu rezecție maximală de siguranță, prin care se face citoreducția tumorii, dar se obține și material pentru stabilirea diagnosticului histologic. Dacă localizarea tumorii sau starea clinică a pacientului nu permite rezecția tumorală în siguranță se recomandă biopsii stereotactice seriate sau biopsie deschisă sau rezecție subtotală, prin care să fie obținută o cantitate suficientă de țesut pentru analiza moleculară. Dacă pacientul are ≥ 70 ani, un status de performanță bună, ce se referă în acest caz la indexul Karnofsky (KPS ≥ 60), are un status MGMT promotor (O6-metilguanin-ADN metiltransferaza) metilat atunci se are în vedere radioterapia standard concomitentă cu chimioterapia cu temozolomidă și temozolomidă postiradiere plus terapia în câmp electric alternativ, dacă aceasta este disponibilă. Dacă MGMT promoter este nemetilat sau nedeterminat se poate avea în vedere pe lângă variantele de mai sus chiar și radioterapia standard singură. MGMT (metiltransferaza O6 methylguaninei-ADN) este o enzimă de reparare a ADN-ului care reversează deteriorarea ADN-ului cauzată de agenții alchilanți, rezultând o rezistență a tumorii la chimioterapia pe bază de temozolomidă și nitrozuree. Metilarea promotorului MGMT inactivează MGMT, făcând tumora mai sensibilă la tratamentul cu agenți alchilanți. În cazul în care pacientul are ≤ 70 ani, dar un status de performanță scăzut (KPS˂60) se poate recurge la radioterapie hipofracționată (preferată) concomitentă sau nu cu temozolomidă, ce poate fi folosită și postiradiere sau doar la temozolomidă sau în cazuri severe doar la îngrijire paliativă. Dacă pacientul are ˃ 70 ani, un status de performanță bun (KPS≥60), un status MGMT promoter metilat, pacientul poate beneficia de radioterapie focală standard sau hipofracționată concomitent cu temozolomidă și temozolomidă postiradiere plus terapie în câmp electric alternativ, dacă aceasta este disponibilă sau doar temozolomidă sau doar radioterapie hipofracționată singură. Dacă statusul MGMT este nemetilat sau nedeterminat pot fi folosite variantele de mai sus de tratament mai puțin temozolomida singură. În cazul pacienților cu index KPS ˂ 60 pot fi folosite doar radioterapia hipofracționată singură sau doar temozolomida sau îngrijire paliativă. Așadar, radioterapia, tratamentul obișnuit după rezecție sau biopsie, este reprezentată de radioterapia focală fracționată cu doze diferite în funcție de vârstă sau statusul de performanță al pacientului.

Chimioterapia practicată concomitent cu radioterapia reprezintă standardul pentru pacienții sub 70 de ani, dar și la cei peste 70 de ani, care o pot tolera. Temozolomida se administrează zilnic (7 zile/săptămână) în cursul radioterapiei și 5 zile la fiecare 4 săptămâni, pentru șase cicluri de întreținere postradioterapie. Terapia în câmp electric alternativ are ca principiu de acțiune penetrarea pereților celulari pentru a perturba diviziunea rapidă a celulelor canceroase și a provoca moartea lor, deși mecanismul de acțiune nu este încă pe deplin înțeles. Acest tip de tratament trebuie administrat continuu timp de cel puțin 18 ore pe zi prin intermediul unui dispozitiv.

Nevralgia de nerv occipital mare sau nevralgia Arnold

Dacă ne referim la tratamentul glioblastomului recidivat lucrurile sunt mai complicate. Dacă rezecția este posibilă atunci se are în vedere aceasta, apoi se repetă RMN-ul cerebral și se au în vedere chimioterapia sistemică, chiar radioterapia dacă este posibilă sau terapia în câmp electric alternativ sau dacă statusul de performanță al pacientului este scăzut, doar îngrijiri paliative. Variantele de terapie menționate se au în vedere și în cazul pacienților cu tumori nerezecabile sau dacă rezecția nu este recomandată. Pentru că imunoterapia [13] și-a dovedit eficiența în numeroase forme de cancer, există studii în desfășurare în ceea ce privește tratamentul glioblastomului, în prezent existând două studii randomizate de fază 3 cu Nivolumab al căror rezultat este așteptat cu mare interes de lumea medicală. Nivolumab este un anticorp blocant al receptorului-1 (PD-1) al apoptozei. O altă formă de imunoterapie studiată în tratamentul glioblastomului este reprezentată de vaccinul terapeutic. Vaccinul DCVax-L este testat în prezent într-un studiu de fază 3 ce include pacienți cu glioblastoame ale căror tumori pot fi excizate chirurgical. El utilizează celule dendritice (un tip de celule imune), care sunt proiectate să provoace un răspuns imun împotriva mai multor proteine sau antigene asupra tumorilor [14]. Cercetătorii urmăresc terapia virală oncolitică prin care virusurile să lucreze asemănător cu vaccinurile și să fie capabile să stimuleze un răspuns imun împotriva tumorilor.

Concluzie

Cu toate progresele realizate până în prezent în domeniul medical, glioblastomul rămâne o tumoră cu un prognostic prost și o rată de supraviețuire redusă, în medie de doar 18 luni. În aceste condiții este foarte importantă comunicarea dintre medic, pacient și familie în ceea ce privește managementul clinic. Familia pacientului trebuie informată în mod constant în legătură cu evoluția bolii, pentru a o împiedica să aibă așteptări nerealiste. În plus, comunicarea între toți membrii echipei (neurochirurg, neurolog, oncolog și radioterapeut) este importantă, iar pacientul și familia trebuie să primească un plan unificat de tratament. Gestionarea eficientă a simptomelor pacientului, concentrare pe îmbunătățirea calității vieții și abordări noi de tratament pot oferi speranțe reînnoite pacienților cu glioblastom și familiile lor. Înțelegerea mutațiilor asociate acestei tumori și profilul genetic pot scoate în evidență posibile ținte moleculare pentru tratament.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

Ostrom QT, Gittleman H, Fulop J, Stevens G, Rahmathulla G, Chao ST, et al. CBTRUS statistical report: primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2008-2012. Neuro Oncol 2015;17(Suppl. 4):iv1-iv62;
Di Carlo D.T., Cagnazzo F., Benedetto , Morganti R., Perrini P. Multiple high-grade gliomas: Epidemiology, management, and outcome. A systematic review and meta-analysis. Neurosurg. Rev. 2017, 1–13;
Ostrom Q.T., Gittleman, H., Liao, P., Rouse, C., Chen, Y., Dowling, J., Wolinsky Y., Kruchko C., Barnholtz-Sloan J. CBTRUS statistical report: Primary brain and central nervous system tumors diagnosed in the United States in 2007–2011. Neuro-Oncology 2014, 16(Suppl. 4), ivl–63. doi:10.1093/neuonc/nou223;
Ellor, S.V., Pagano-Young, T.A., & Avgeropoulos, N.G. Glioblastoma: Background, standard treatment paradigms, and supportive care considerations. Journal of Law, Medicine, and Ethics 2014, 42:171–182. doi:10.1111/jlme.12133;
Thakkar, J.P., Dolecek, T.A., Horbinski, C., Ostrom, Q.T., Lightner, D.D., Barnholtz-Sloan, J.S., & Villano, J.L. Epidemiologic and molecular prognostic review of glioblastoma. Cancer Epidemiology, Biomarkers and Prevention 2014, 23:1985–1996. doi:10.1158/1055-9965.EPI-14-027;
American Brain Tumor Association (2017) Glioblastoma and Malignant Astrocytoma Retrieved from https://www.abta.org/wp-content/uploads/2018/03/glioblastoma-brochure.pdf
Nørøxe DS, Poulsen HS, Lassen U. Hallmarks of glioblastoma: a systematic review. ESMO Open. 2017;1(6):e000144. Published 2017 Feb 22. doi:10.1136/esmoopen-2016-000144;
Bleeker FE, Atai NA, Lamba S, et al. The prognostic IDH1( R132 ) mutation is associated with reduced NADP+-dependent IDH activity in glioblastoma. Acta Neuropathol 2010;119:487–94;
Yan H, Parsons DW, Jin G et al. IDH1 and IDH2 mutations in gliomas. N Engl J Med 2009; 360: 765–773;
David N. Louis, Arie Perry, Guido Reifenberger, Andreas Von Deimling, Dominique Figarella‑branger, et al.. The 2016 World Health Organization Classification of Tumors of the Central Nervous System: a summary. Acta Neuropathologica, Springer Verlag, 2016, 131 (6):803 – 820. ff10.1007/s00401- 016-1545-1ff. ffhal-01479018f;
Phillips H.S., Kharbanda S., Chen , Forrest W.F., Soriano R.H., Wu T.D., Misra A., Nigro J.M., Colman H., Soroceanu L., Williams P.M., Modrusan Z., Feuerstein B.G., Aldape K. Molecular subclasses of high-grade glioma predict prognosis, delineate a pattern of disease progression, and resemble stages in neurogenesis. Cancer Cell 2006 Mar, 9(3): 157–173. doi:10.1016/j.ccr.2006.02.019;
Dănăilă L., Arsene D., Carp N. – Clinica şi morfopatologia proceselor expansive ale sistemului nervos central. Ed. Universitară „Carol Davila” Buc.2005: 103-120; 153-169;
Samantha DiGrande Is immunotherapy the future of glioblastoma treatment? Retrieved from https://www.ajmc.com/journals/evidence-based-oncology/2019/february-2019/is-immunotherapy-the-future-of-glioblastoma-treatment?p=2;
Liau L, Ashkan K, Tran DD, et al. First results on survival from a large phase 3 clinical trial of an autologous dendritic cell vaccine in newly diagnosed glioblastoma [published correction appears in J Transl Med. 2018;16(1):179]. J Transl Med.2018;16(1):142. doi: 10.1186/ s12967-018-1507-6.