Hepatita autoimună – imagine de ansamblu

Hepatita autoimună (HAI) este o afecțiune mediată imun ce determină distrugerea hepatocitelor, cu inflamație și fibroză. Gammaglobulinemia, prezența de autoanticorpi și hepatita de interfață la examenul histopatologic reprezintă caracteristica în hepatita autoimună. Aceasta afectează mai frecvent sexul feminin și are o distribuție bimodală, cu 2 vârfuri în ceea ce privește vârsta (decadele II și VI de viață). Etiopatogeneza în hepatita autoimună este incomplet elucidată, mecanismele fiind complexe și multifactoriale. Tabloul clinic variază de la forme asimptomatice, suspicionate sau diagnosticate incidental la teste de rutină, și până la forme severe, cu insuficiență hepatică fulminantă. În timp și în absența tratamentului, hepatita autoimună evoluează spre ciroza hepatică, cu complicațiile sale multiple. Managementul terapeutic al hepatitei autoimune variază in funcție de forma bolii. Piatra de temelie a tratamentului în hepatita autoimună o constituie glucocorticoizii și azatioprina.

Hepatita autoimună – introducere [1,2,3]

Din punct de vedere istoric, hepatita autoimună a fost reliefată încă din anul 1950, sub denumirea de hepatită cronică asociată cu hipergammaglobulinemie. De-a lungul timpului, denumirea acestei afecțiuni s-a tot schimbat, folosindu-se termenii de hepatită lupoidă, hepatită cu celule plasmatice sau hepatită cronică activă autoimună. În cele din urmă, s-a considerat că termenul de hepatită autoimună este optim.

Hepatita autoimună poate apărea la orice vârstă, sex sau etnie, însă este mai frecvent întâlnită la femei. Debutul bolii pare să fie bimodal, cu două vârfuri (decadele II și VI de viață). Este considerată o afecțiune idiopatică, ce reprezintă aproximativ 20% dintre hepatitele cronice și aproximativ 3 – 6% dintre indicațiile transplantului hepatic. Din punct de vedere fenotipic, aceasta poate avea multiple forme de prezentare, de la forme asimptomatice până la forme debilitante.

Pacienții cu hepatita autoimună pot asocia și alte boli autoimune extrahepatice, precum tiroidita autoimună, diabetul zaharat de tip 1, poliartrita reumatoidă, lupusul eritematos sistemic, boala celiacă sau colita ulcerativă etc.

Diagnosticul de hepatită autoimună este unul laborios, întrucât este un diagnostic de excludere. Dacă în trecut se considera că biopsia hepatică este obligatorie, actualmente se consideră că aceasta nu este necesară de rutină, de exemplu în cazurile în care suspiciunea clinică și biologică este înaltă. Desigur că, în cazurile mai puțin evidente, biopsia hepatică confirmă diagnosticul și ghidează tratamentul.

Hepatita autoimună – etiopatogenie [1,2,3]

Actualmente, este considerată o afecțiune idiopatică ce are la bază 3 mecanisme patogenice majore: expunerea la un agent declanșator, predispoziția genetică și prezența unor anomalii imunologice. Pe scurt, se consideră că hepatita autoimună este declanșată de un factor de mediu, la un individ predispus genetic.

Triggerul

Antigenul inițiator rămâne încă necunoscut, însă se consideră că virusurile cu tropism hepatic (virusul hepatic A B, C sau D, Epstein-Barr, varicelo-zosterian, herpes simplex etc.),  anumite medicamente (statinele, nitrofurantoina, diclofenacul sau izoniazida etc.), suplimentele alimentare pe bază de plante sau imunizările, sunt implicate în etiopatogenia HAI.

Ipoteza mimetismului molecular stă la baza acestui mecanism. Astfel, pierderea toleranței imunologice față de propriile antigene este determinată de similitudinea dintre antigenul inițiator, încă necunoscut, și anumite antigene hepatice.

Predispoziția genetică

Hepatita autoimună a fost asociată cu gene ce codifică antigenele majore de histocompatibilitate (HLA). Astfel, HLA DR3 și DR4 au fost asociate cu HAI de tip 1, iar HLA DR7 cu hepatita autoimună de tip 2.

Anomaliile imunologice

Anomaliile imunologice implică limfocitele T reglatoare.

Hepatita autoimună – tabloul clinic [2,3]

Forma asimptomatică

Natura hepatitei autoimune este heterogenă și determină fenotipuri clinice variate. Astfel, aproximativ 25 – 34% dintre cazuri pot fi asimptomatice, iar suspiciunea este ridicată în urma unor investigații de rutină. Totuși, constatările histologice la acești pacienți pot fi asemănătoare cu cele la pacienții simptomatici.

Diagnosticul final la acești pacienți este stabilit după investigații minuțioase ale valorilor transaminazelor serice crescute în mod inexplicabil, în urma analizelor de rutină și după excluderea altor cauze.

 O proporție importantă din această categorie prezintă deja boală hepatică avansată, cu ciroză.

Forma simptomatică

La indivizii simptomatici, manifestările clinice pot fi nespecifice, cu astenie fizică marcată, fatigabilitate, artralgii sau chiar amenoree. Întrucât o proporție importantă poate prezenta ciroză hepatică încă din etapa asimptomatică, la indivizii simptomatici pot fi întâlnite semne și simptome specifice bolii hepatice, precum icter, splenomegalie, eritem palmar, steluțe vasculare.

Stadiile avansate de boală hepatică pot prezenta semne de hipertensiune portală cu efracție variceală, lichid de ascită sau encefalopatie hepatică. La acești pacienți, riscul de grefare a hepatocarcinomului, deși mai mic decât în alte condiții (ciroza de etiologie virală), există, deci supravegherea ecografică periodică este obligatorie.

Hepatita autoimună – evaluare și diagnostic [1,2,3]

Modificări biochimice

În hepatita autoimună, profilul tipic biochimic implică modelul hepatocelular cu concentrații serice ale bilirubinei și transaminazelor, cu interval cuprins între valori puțin peste limita superioară a normalului și creșteri de până la peste 50 de ori.

Este important de reținut faptul că severitatea histologică a HAI nu se corelează cu nivelul transaminazelor serice. În anumite situații, deși nivelul acestora se normalizează, modificările inflamatorii histopatologice persistă. Prezența cirozei la diagnostic, la aproximativ 1/3 din indivizi, se poate asocia unor întârzieri de diagnostic, prin prisma normalizării acestor valori. Enzimele de colestază de obicei sunt normale. Pot fi observate titruri serice ușor crescute ale gammaglutamiltransferazei. În mod tipic, fosfataza alcalină este normală în hepatita autoimună. Titruri serice crescute ale GGT și IgG apar la aproximativ 85% dintre pacienții cu hepatita autoimună.

Remisiunea biochimică a bolii presupune normalizarea transaminazelor și a nivelurilor de IgG.

Autoanticorpii (autoAc)

Autoanticorpii prezintă un rol important în diagnostic și sunt un semn distinctiv în hepatita autoimună.

În funcție de tipul anticorpilor prezenți, putem clasifica hepatita autoimună în 2 tipuri: HAI de tip 1 și 2.

Hepatita autoimună de tip 1 se caracterizează prin prezența anticorpilor antinucleari (ANA) și/sau antifibră musculară netedă (ASMA), pe când hepatita autoimună de tip 2 se caracterizează prin prezența anticorpilor antimicrozomali hepato-renali de tip l și absența anticorpilor ANA/ASMA.

Există și situații particulare, hepatita autoimună seronegativă, în care toate cele 3 tipuri de anticorpi sunt negative (20%) și trebuie căutați alți anticorpi, precum anticorpii antigenului solubil hepatic (anti-SLA). Prezența anti-SLA a fost asociată atât cu forme severe de boală hepatică, cât și cu recidive după întreruperea tratamentului imunosupresor.

Cel mai important lucru de reținut este că acești autoanticorpi nu sunt patognomonici pentru HAI, ei putând apărea și în alte boli cu profil hepatic.

Biopsia hepatică și examenul histopatologic [2,3]

Biopsia hepatică cu examen histopatololgic nu este recomandată de rutină întrucât diagnosticul poate fi înalt suspectat pe baza datelor clinice și biologice. Totuși, când este recomandată pentru stabilirea diagnosticului, efectuarea acesteia se realizează înaintea inițierii tratamentului. De obicei, biopsia cu examen histopatologic este utilă în cazurile cu informații insuficiente sau atipice (autoanticorpi negativi și/sau titruri serice normale de IgG). Constatările compatibile cu HAI includ hepatita de interfață, necroza panacinară, abundența plasmocitelor, rozetele de hepatocite, umflarea hepatocitelor sau hepatocite gigante multinucleate.

Tratamentul în hepatita autoimună [1,2,3]

Principalele obiective în hepatita autoimună sunt: obținerea remisiunii clinice (ameliorarea simptomelor), biochimice (normalizarea transaminazelor și a nivelurilor serice de IgG) și histologice (reducerea inflamației hepatice), dar și menținerea pe termen lung a remisiunii și prevenirea progresiei bolii. Tratamentul HAI cuprinde măsuri igieno-dietetice (evitarea consumului de alcool, imunizări – VHA, VHB) și tratament medicamentos cu glucocorticoizi și azatioprină.

Nu toți pacienții cu hepatita autoimună (HAI) au indicație de tratament. Decizia inițierii tratamentului este individualizată în funcție de: prezența și severitatea simptomatologiei, nivelurile markerilor biochimici și modificările histopatologice. De asemenea, la decizia de inițiere a tratamentului se iau în considerare și potențialele reacții adverse ale acestuia, făcându-se balanța risc – beneficiu.

Tratament obligatoriu

Hepatita autoimună activă – toți pacienții cu HAI activă prezintă indicație de tratament.

Tratamentul imunosupresor se recomandă la pacienții simptomatici, cu fibroză avansată sau ciroză cu activitate inflamatorie, ce asociază creșteri ale transaminazelor serice de peste 3 ori, creșteri ale titrului seric IgG de peste 2 ori și hepatită de interfață moderată (indice de activitate histologică mai mare de 4/18). De asemenea, se recomandă la copiii cu HAI.

Tratament opțional

Formele ușoare – tratament opțional

Formele ușoare de hepatita autoimună includ pacienții asimptomatici sau cu simptome nespecifice, valori ale transaminazelor serice crescute, dar sub 3 ori peste valoarea normală, și hepatita de interfață cu indice de activitate histologică sub 4/18. În cazul acestei categorii de pacienți, decizia de tratament este individualizată în funcție de vârstă, prezența comorbidităților, balanța risc – beneficiu, serologie și decizia bolnavului.

De menționat este faptul că tratamentul nu se justifică la pacienții vârstnici fără simptome, cu activitate histologică ușoară, la care există contraindicații relative ale tratamentului cu glucocorticoid sau la care riscul reacțiilor adverse depășește beneficiile.

În formele ușoare, monitorizarea periodică biochimică (la 3 – 6 luni) și histologică (la 2 – 5 ani) par a fi suficiente.

Contraindicații de tratament

Pacienții cu ciroză autoimună inactivă sau decompensată.

Concluzii

1. Hepatita autoimună este o afecțiune mediată imun ce determină distrugerea hepatocitelor, cu inflamație și fibroză.
2. Hepatita autoimună este mai frecvent întâlnită la femei.
3. Hepatita autoimună poate avea multiple forme de prezentare, de la forme asimptomatice până la forme debilitante.
4. Pacienții cu hepatita autoimună pot asocia și alte boli autoimune extrahepatice.
5. Biopsia hepatică cu examen histopatologic nu este recomandată de rutină, când suspiciunea clinică și biologică este înaltă.
6. Nu toți pacienții cu hepatita autoimună au indicație de tratament.
7. Hepatita autoimună activă – toți pacienții cu HAI activă prezintă indicație de tratament.
8. Formele ușoare de hepatita autoimună și pacienții cu ciroză autoimună inactivă sau decompensată nu au indicație de tratament.
9. Tratamentul medicamentos include glucocorticoizii și azatioprina.
10. Tratamentul cuprinde două etape: inducerea și menținerea remisiunii.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Anca Trifan, Cristian Gheorge, Dan Dumitrașcu, Mircea Diculescu, Liana Gheorghe, Ioana Sporea, Marcel Tanțău, Tudorel Ciurea, Gastroenterologie și hepatologie clinică, SRGH 1958; București: Editura Medicală, 2018;
2. Mercado, Lydia A., Fernando Gil-Lopez, Răzvan M. Chirilă, and Denise M. Harnois. 2024. Autoimmune Hepatitis: A Diagnostic and Therapeutic Overview. Diagnostics 14, no. 4: 382. https://doi.org/10.3390/diagnostics14040382;
3. Michael A Heneghan, Sanjiv Chopra, Kristen M Robson, Overview of autoimmune hepatitis, Literature review current through: Feb 2024. This topic last updated: Sep 19, 2023.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București