Hipertensiunea arterială asociată sindromului Cushing

Rezumat:

Sindromul Cushing este cauzat de expunerea prelungită la excesul de glucocorticoizi. Diagnosticul sindromului Cushing implică abordarea pas cu pas şi stabilirea cauzei poate fi dificilă în unele cazuri. Hipertensiunea este prezentă la aproximativ 80% dintre pacienţii cu sindromul Cushing şi poate duce la morbiditate şi mortalitate. Au fost propuse mai multe mecanisme patogene pentru hipertensiunea indusă de glucocorticoizi, incluzând un exces mineralocorticoid funcțional, tulburarea reglării sistemului renină-angiotensină şi efectele patologice ale cortizolului asupra sistemului vascular. Îndepărtarea chirurgicală a cauzei excesului de glucocorticoizi rămâne tratamentul optim pentru sindromul Cushing. Agenţii farmacologici antiglucocorticoizi şi antihipertensivi şi inhibitorii steroidogenezei pot fi utilizaţi ca modalităţi de tratament adjuvant în pregătirea în vederea chirurgiei şi în cazurile în care intervenţia chirurgicală este contraindicată sau nu a condus la vindecare.

Cuvinte-cheie: sindromul Cushing, hipertensiune, glucocorticoizi

Abstract:

Cushing’s syndrome is caused by prolonged exposure to excess glucocorticoids. Diagnosis of Cushing’s syndrome involves a step-wise approach and establishing the cause can be challenging in some cases. Hypertension is present in about 80% of patients with Cushing’s syndrome and can lead to morbidity and mortality. Several pathogenic mechanisms have been proposed for glucocorticoid-induced hypertension including a functional mineralocorticoid excess state, up-regulation of the renin angiotensin system and deleterious effects of cortisol on the vasculature. Surgical excision of the cause of excess glucocorticoids remains the optimal treatment for Cushing’s syndrome. Antiglucocorticoid and antihypertensive agents and steroidogenesis inhibitors can be used as adjunctive treatment modalities in preparation for surgery, and in cases where surgery is contraindicated or has not led to cure.

Keywords: Cushing’s syndrome, hypertension, glucocorticoids

Introducere

Sindromul Cushing este o afecţiune endocrinologică rară, care rezultă din expunerea prelungită şi patologică la excesul de glucocorticoizi. Incidenţa sindromului Cushing variază în funcţie de populaţia studiată, de la două până la trei cazuri per milion de populaţie pe an [1-3]. Datele mai recente sugerează că aceasta este probabil o subestimare, iar sindromul Cushing poate fi mai comun decât se credea anterior [4-5]. Sindromul Cushing iatrogen cauzat de administrarea de doze suprafiziologice de glucocorticoizi este probabil mult mai frecvent (deşi subestimat) decât cauzele endogene.

Prezentarea clinică a sindromului Cushing variază foarte mult. Deşi diagnosticul este simplu în cazurile cu manifestări fruste, stabilirea diagnosticului poate fi dificilă în hipercortizolismul uşor, mai ales că niciunul dintre semne sau simptome nu este patognomonic al sindromului (Tabelul 1). Cu toate acestea, unele dintre semnele clinice care au fost raportate cu scopul de a distinge mai bine sindromul Cushing de obezitatea simplă includ slăbiciune musculară proximală, echimoze dobândite ușor, striuri violacee mai mari de 1 cm şi hipertensiune arterială [6-7]. Prezentarea clinică diferă la populaţia pediatrică, la care creşterea în greutate şi întârzierea creşterii sunt mai proeminente [8].

Când prezentarea clinică sugerează sindromul Cushing, este necesară confirmarea biochimică a hipercortizolismului. Conform ghidurilor de diagnostic și tratament ale Societăţii Endocrine din 2008, oricare dintre următoarele teste poate fi utilizat pentru diagnosticul iniţial al sindromului Cushing: cortizol liber urinar în urina recoltată pe 24 ore, cortizol salivar nocturn sau testul de supresie la dexametazonă (DXM, fie testul la 1 mg peste noapte – overnight sau testul la dexametazonă ce utilizează doze mici, folosind un total de 2 mg/zi timp de 48 de ore) [9].

După două teste diferite cu rezultate anormale se stabileşte diagnosticul, urmând a fi determinată cauza sindromului Cushing. Sindromul Cushing endogen poate fi clasificat în sindrom Cushing ACTH dependent şi sindrom Cushing ACTH independent. Sindromul Cushing ACTH-independent (15%) rezultă din creşterea producţiei autonome de cortizol din cauza tumorilor glandelor suprarenale (adenom sau carcinom) sau hiperplaziei suprarenale. Cauzele ACTH dependente ale sindromului Cushing includ creşterea producţiei de ACTH de la nivel hipofizar (boala Cushing, 70%) sau alte tumori (sindromul Cushing ectopic, 15%) şi, rareori, tumorile producătoare de hormon de eliberare a corticotropinei (CRH) [10,11].

În toate formele de sindrom Cushing, secreţia normală a CRH şi ACTH este suprimată de nivelurile excesive de cortizol. Astfel, primul pas în strategia de diagnostic diferenţial este măsurarea nivelului de ACTH plasmatic. O valoare normală scăzută sau nedetectabilă indică o sursă suprarenală a hipercortizolismului, aşa-numitele forme ACTH-independente. Trebuie efectuată imagistica glandelor suprarenale prin tomografia computerizată (CT)  pentru a identifica situsul anomaliei.

Un nivel ACTH crescut sau inadecvat reflectă o patologie hipofizară sau o sursă ectopică de ACTH ca şi cauză a cortizolului în exces. Diferenţierea acestor două etiologii poate fi dificilă. Imagistica hipofizară prin rezonanţă magnetică (RMN) trebuie efectuată mai întâi. Dacă se constată o masă hipofizară mai mare de 6 mm, iar testarea biochimică prin testul de stimulare cu CRH şi doza mare de 8 mg DXM sunt compatibile cu boala Cushing, nu este necesară efectuarea altor teste suplimentare. Dacă testarea biochimică este discordantă şi RMN-ul hipofizar este normal sau echivoc (cu o formațiune mai mică de 6 mm), trebuie luată în considerare cu precădere o prelevare din sinusul pietros inferior (IPSS). Alternativ, IPSS poate fi obţinută fără teste biochimice suplimentare, deoarece are cea mai mare precizie diagnostică. Un gradient semnificativ ACTH central raportat la periferic în timpul IPSS (mai mult de 2 înainte şi mai mult de 3 după administrarea CRH) indică boala Cushing. În absenţa unui gradient sugestiv diagnostic, luarea în considerare a unei surse ectopice ar trebui efectuată utilizând diferite modalităţi imagistice [3,10].

Hipertensiunea arterială în sindromul Cushing

Mortalitatea crescută a pacienţilor cu sindromul Cushing este cauzată în parte de un risc crescut de boală vasculară, de până la cinci ori mai mare decât media populaţiei generale [2,12]. Într-un studiu prospectiv, ecografia a identificat plăcile aterosclerotice în ambele artere carotide la 8 din 25 de pacienţi cu boală Cushing activă [13].

Hipertensiunea arterială, toleranţa anormală la glucoză, diabetul zaharat, dislipidemia şi obezitatea viscerală sunt factori de risc cardiovasculari obişnuiţi la pacienţii cu sindromul Cushing. Hipertensiunea, deşi nu este invariabilă, este o caracteristică frecventă a sindromului Cushing endogen, cu o prevalenţă de aproximativ 80% la adulţi. Este chiar mai frecventă (95%) în sindromul Cushing ectopic [14], în timp ce la copii şi adolescenţi este mai puţin frecventă (aproximativ 47%) [15]. În schimb, hipertensiunea este prezentă doar la aproximativ 20% dintre pacienţii cu sindrom Cushing iatrogen, unde se corelează cu doza zilnică de glucocorticoid [16,17].

Studiile au arătat clar că în populaţia generală, şansele de infarct miocardic, insuficienţa cardiacă, accidentul vascular cerebral şi boala renală cresc pe măsura creşterii tensiunii arteriale [18]. Într-o metaanaliză a 61 de studii prospective ce a inclus populaţia cu vârsta cuprinsă între 40 şi 69 de ani, autorii au raportat că pentru fiecare creştere cu 20 mmHg a tensiunii arteriale sistolice sau cu 10 mmHg a tensiunii arteriale diastolice, există o creştere dublă a mortalităţii din cauza bolii cardiace ischemice şi accidentului vascular cerebral [19].

Ca urmare a impactului potenţial al hipertensiunii asupra morbidităţii şi mortalităţii, este important să înţelegem etiologia principală sau cumulul de factori etiologici şi să îi tratăm corespunzător.

Fiziologia tensiunii arteriale în sindromul Cushing

Adulţii sănătoşi au o variaţie diurnă a tensiunii arteriale, cu o scădere a tensiunii arteriale în timpul somnului. Această scădere este asemănătoare celei a secreţiei cortizolului şi poate reflecta scăderea sensibilităţii la catecolamine. Absenţa scăderii tensiunii arteriale legată de somn se constată într-o serie de afecţiuni patologice, incluzând hipertensiunea indusă de glucocorticoizi [20,21].

În 2004, Zacharieva şi colegii săi au efectuat un studiu în care au evaluat tensiunea arterială în ambulatoriu pe 24 de ore monitorizând 100 de pacienţi cu sindromul Cushing (80 cu boala Cushing şi 20 având cauze suprarenale) şi 40 de pacienţi cu hipertensiune arterială esenţială. Ei au descoperit că scăderea nocturnă a tensiunii arteriale la pacienţii cu fiecare tip de sindrom Cushing a fost semnificativ redusă în comparaţie cu pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială. Cu toate acestea, scăderea nocturnă a frecvenţei cardiace a fost păstrată la ambele grupuri de pacienţi. Reducerea bruscă a tensiunii arteriale în timpul nopţii s-a îmbunătăţit cu tratamentul sindromului Cushing, iar gradul de ameliorare a fost corelat negativ cu durata hipercortizolismului [22]. Administrarea dozelor suprafiziologice de glucocorticoizi exogeni conduce la o pierdere similară a scăderii nocturne a tensiunii arteriale [23].

Patogeneza hipertensiunii în sindromul Cushing

Glucocorticoizii joacă un rol important în reglarea tensiunii arteriale. Mai multe mecanisme au fost postulate pentru a explica modul în care hipercortizolismul conduce la hipertensiune arterială în cadrul sindromului Cushing. Acestea includ efectele mineralocorticoide ale cortizolului, activarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron şi acţiunea cortizolului asupra sistemului vascular periferic [17, 24].

Efectele mineralocorticoide ale cortizolului: rolul 11-betahidroxisteroid dehidrogenază

Cortizolul se leagă atât la receptorii de tip 1 (mineralocorticoizi), cât şi la receptorii de tip 2 (glucocorticoizi). Este posibil ca hipertensiunea indusă de glucocorticoizi să fie mediată prin efectele cortizolului asupra ambilor receptori. La nivel celular, disponibilitatea cortizolului este modulată de cele două izoforme ale enzimei 11-betahidroxisteroid dehidrogenaza (11-β HSD) [25].

11-β HSD-1 este o enzimă nicotinamid-adenin dinucleotid fosfat (NADPH)-dependentă, care este exprimată în cantitate mai mare în ţesutul hepatic şi adipos. Ea are activitate bidirecţională şi catalizează atât dehidrogenarea (conversia cortizolului în cortizon) cât şi reacţiile de reducere (conversia cortizonului în cortizol). In vivo, aceasta funcţionează predominant ca o reductază, transformând cortizonul inactiv în cortizol activ. Această activitate a reductazei se bazează pe concentraţii mari de NADPH, care, la rândul lor, depind de activitatea hexozo-6-fosfat dehidrogenază în reticulul endoplasmic

11-β HSD-2 este o enzimă NAD-dependentă şi acţionează predominant ca o dehidrogenază pentru a transforma cortizolul în cortizon inactiv. Este exprimată abundent în ţesuturile clasice mineralocorticoid ţintă, incluzând cortexul renal, colon şi glandele salivare [17,25]. Ambele 11-β HSD-1 şi -2 sunt prezente în celulele endoteliale vasculare, în celulele arterelor coronare şi în muşchii netezi vasculari, prin aceasta modulând accesul local al cortizolului la arborele vascular [26,27].

In vitro, receptorul mineralocorticoid are o afinitate de legare similară atât pentru cortizol, cât şi pentru aldosteron. Cu toate acestea, nivelurile circulante ale cortizolului la persoanele sănătoase sunt de aproximativ 100 până la 1.000 de ori mai mari decât nivelurile de aldosteron. Selectivitatea in vivo a receptorului mineralocorticoid renal pentru aldosteron necesită conversia cortizolului la cortizon cu 11-β HSD-2, ceea ce îl face imposibil de legat la receptorul mineralocorticoid [28,29].

Activitatea globală a 11-β HSD poate fi evaluată prin măsurarea metaboliţilor urinari steroizi. Atât cortizolul, cât şi cortizonul suferă o reducere a inelului A prin 5 α- şi 5 β-reductaze şi 3 α-hidroxisteroid dehidrogenază, conducând la 5 β-tetrahidrocortizol (THF), 5 α-tetrahidrocortizol (allo-THF) şi 5 β-tetrahidrocortizon (THE). Activitatea generală a 11-β HSD-1 şi 2 în organism este reflectată în raportul cortizolului urinar
(CLU) şi metaboliţii cortizonici (THF + allo-THF/THE). Alternativ, raportul cortizol liber urinar-cortizon sau raportul cortizol-cortizon plasmatic poate ajuta, de asemenea, la evaluare [25,30].

O posibilă etiologie pentru hipertensiunea arterială în sindromul Cushing constă în scăderea conversiei renale a cortizolului la cortizon, ceea ce ar spori acţiunea mineralocorticoidă. În cazul sindromului Cushing, raportul urinar THF + allo-THF/THE este crescut, în special la pacienţii cu CLU cel mai înalt. Aceste constatări sugerează că nivelurile ridicate de cortizol pot copleşi enzima 11-β HSD-2 din cauza saturaţiei substratului care duce la legarea cortizolului la receptorul mineralocorticoid. Acesta poate determina o stare excesivă de mineralocorticoizi cu hipokaliemie, reabsorbţie renală tubulară crescută a sodiului, expansiunea volumului intravascular şi hipertensiune arterială [14,31]. Aceste constatări sunt similare cu cele la pacienţii cu mutaţii inactivatoare ale 11-β HSD-2, care determină un „sindrom aparent de exces mineralocorticoid” (SAME) (25). Cu toate acestea, în SAME, nivelurile de aldosteron şi renină sunt suprimate în comparaţie cu cele observate în sindromul Cushing.

Alte studii sugerează că hipertensiunea indusă de cortizol nu este mediată în primul rând prin retenţia de sodiu. Connell şi colegii săi au administrat ACTH (1 mg/zi) voluntarilor sănătoşi pe o dietă restricţionată de sodiu (15 mmol/zi). Ei au observat că tensiunea arterială sistolică a crescut semnificativ de la o valoare medie de 116 mmHg la 125 mmHg şi volumul plasmatic a crescut de la o medie de 2,8 litri la 3,6 litri. Nivelul creşterii tensiunii arteriale a fost mai mic decât cel observat în studiile anterioare în care ACTH a fost administrat subiecţilor pe o dietă normală în sodiu, ceea ce sugerează că restricţia de sodiu dietetică diminuează, dar nu împiedică creşterea tensiunii arteriale cu hipercortizolemia [32]. Williamson şi colaboratorii săi au demonstrat că blocarea mineralocorticoidă cu spironolactonă (400 mg/zi) nu a afectat creşterea tensiunii arteriale observată la pacienţii cărora li s-a administrat cortizol (80 şi 200 mg/zi), chiar dacă a blocat complet retenţia de sare şi apă [33]. Într-un alt studiu, Whitworth şi colegii au arătat că administrarea de glucocorticoizi sintetici cu activitate mineralocorticoidă puţină sau deloc a crescut tensiunea arterială fără retenţia de sare şi apă [34]. În cele din urmă, antagonistul glucocorticoid Mifepriston poate normaliza tensiunea arterială în sindromul Cushing, dar nu se leagă la receptorul mineralocorticoid [35]. Aceste constatări indică faptul că o stare funcţională de exces mineralocorticoid nu este singurul mecanism patogen şi receptorul glucocorticoid este implicat în dezvoltarea hipertensiunii în sindromul Cushing.

Efectele glucocorticoide asupra sistemului vascular

Acţiunea intensificată a sistemului renină angiotensină (RAS)

În modelele cu rozătoare, glucocorticoizii cresc producţia de angiotensinogen [36]. În ciuda acestei creşteri potenţiale a substratului, concentraţiile plasmatice ale angiotensinei II şi activitatea reninei sunt, de obicei, normale sau supresate la pacienţii cu sindromul Cushing. Cu toate acestea, studiile efectuate pe animale au arătat că glucocorticoizii cresc concentraţia receptorului angiotensinei II de tip 1 în creier şi în ţesuturile periferice. De asemenea, stimulează producerea de inositol fosfat-3 stimulată de angiotensină II în celulele musculare netede vasculare [37,38] şi efectele sale presoare centrale [39]. Pacienţii cu sindromul Cushing arată un răspuns presor crescut la angiotensina II, sugerând o sensibilitate crescută la agent. Aceste date susţin conceptul că RAS poate juca un rol în fiziopatologia hipertensiunii induse de glucocorticoizi prin up-reglarea receptorilor centrali şi periferici ai angiotensinei II.