Hipertensiunea arterială asociată sindromului Cushing

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, medic specialist endocrinologie , Sanamed Hospital Bucureşti

Inhibarea vasodilatatoarelor

În plus faţă de creşterea activităţii RAS, glucocorticoizii afectează vasodilataţia [40]. Deşi nivelurile circulante ale peptidului natriuretic atrial vasculare (ANP) sunt crescute în condiţii experimentale şi clinice ale excesului de glucocorticoizi, studiile in vitro arată că glucocorticoizii îşi diminuează activitatea biologică [41]. Sala şi colegii săi au administrat doze fiziologice de ANP voluntarilor sănătoşi normotensivi şi pacienţilor cu boală Cushing sau hipertensiune arterială esenţială. În ciuda unei creşteri de 4 ori a nivelurilor de ANP în toate grupurile, răspunsul biologic, creşterea plasmatică şi urinară a GMPc a fost mult mai scăzută la pacienţii cu boală Cushing [40].

Glucocorticoizii scad, de asemenea, producerea de sintetază oxidului nitric, care este responsabilă pentru sinteza unui alt vasodilatator, oxid nitric [42]. Glucocorticoizii inhibă, de asemenea, producerea altor vasodilatatoare puternice, cum ar fi prostaciclina, prostaglandina E2 şi kalikreina [43,44]. Aceasta, la rândul său, poate creşte tensiunea arterială prin scăderea vasodilataţiei periferice.

Endotelina-1 (ET-1) este un vasoconstrictor puternic produs de celulele musculare netede vasculare şi celulele endoteliale. Nivelurile plasmatice ale ET-1 sunt semnificativ crescute la pacienţii cu sindromul Cushing [47]. Cu toate acestea, studiile privind rolul ET-1 în hipertensiunea indusă de glucocorticoizi au rezultate contradictorii. Pe de-o parte, dexametazona scade receptorii de endotelină în rinichi şi antagonistul neselectiv al endotelinei bosentan nu are niciun efect asupra hipertensiunii induse de ACTH la şobolani. Pe de altă parte, în studiile pe animale, utilizarea cronică a antagonistului de receptor de endotelină tip A normalizează tensiunea arterială în hipertensiunea indusă de inhibitorul 11-β HSD [48]. Prin urmare, contribuţia căii endotelinei-1 la hipertensiunea indusă de glucocorticoizi necesită studii suplimentare.

Glucocorticoizii, de asemenea, par să limiteze expresia schimbătorului sodiu-calciu în celulele musculare netede vasculare, care la rândul lor măresc concentraţia citoplasmatică a calciului şi conduc la vasoconstricţie [49]. Nivelurile plasmatice ale eritropoetinei, un alt vasoconstrictor, s-au dovedit a creşte şi cu glucocorticoizi şi pot juca un rol în hipertensiunea indusă de glucocorticoizi [50].

Alţi factori indirecţi

Apneea obstructivă în somn (OSA) a fost raportată la pacienţii cu sindromul Cushing [51]. Deoarece OSA este asociată cu hipertensiunea arterială, aceasta reprezintă o etiologie suplimentară. În plus, hipertensiunea asociată obezităţii poate să apară indiferent de nivelurile de cortizol şi poate, de asemenea, să contribuie la hipertensiunea asociată sindromului Cushing.

Managementul hipertensiunii în sindromul Cushing

Deoarece hipertensiunea este mediată de excesul de cortizol în sindromul Cushing, obiectivul terapeutic este de a găsi şi îndepărta chirurgical cauza excesului de glucocorticoizi. Deşi acest lucru poate duce la rezolvarea sau ameliorarea hipertensiunii arteriale, în unele cazuri normalizarea completă nu este realizată. La pacienţii cu tumori oculte secretoare de ACTH, precum şi la cei care aşteaptă intervenţia chirurgicală, agenţii antihipertensivi şi agenţii antiglucocorticoizi sunt terapii adjuvante utile.

Managementul medical

Deşi terapia optimă pentru sindromul Cushing este chirurgicală, tratamentul medical al hipercortizolismului este adesea necesar în timp ce se aşteaptă o intervenţie chirurgicală şi, de asemenea, atunci când intervenţia chirurgicală este contraindicată sau când nu poate fi găsită o tumoare. Agenții farmacologici includ compuşi care modulează eliberarea ACTH (dopamina şi agonişti ai somatostatinei), inhibă steroidogeneza (metyrapon, ketoconazol şi mitotan) sau blochează acţiunea glucocorticoidului la receptorul său (mifepriston). Normalizarea cortizolului este, în general, asociată cu tensiunea arterială îmbunătăţită, deşi metyrapon poate exacerba hipertensiunea prin creşterea producţiei de mineralocorticoizi.

Inhibitorii steroidogenezei metyrapon şi ketoconazol au un debut rapid al acţiunii. Cu toate acestea, din cauza fenomenului de scăpare, în care secreţia de ACTH are prioritate în controlul hipercortizolemiei, aceste medicamente nu sunt de obicei eficiente ca tratament unic pe termen lung pentru boala Cushing. Acestea sunt utilizate, de obicei, ca agenţi adjuvanţi după intervenţii chirurgicale sau radioterapie sau în cursul pregătirii pentru intervenţii chirurgicale. Fenomenul de scăpare este mai puţin probabil cu doze foarte mari de mitotan, probabil ca urmare a efectelor sale adrenolitice. Alegerea agentului este individualizată în funcţie de profilul efectului secundar şi de alţi factori. Una dintre principalele preocupări cu toţi agenţii farmacologici este supra tratamentul care poate cauza pacientului insuficienţă adrenală. Prin urmare, toţi pacienţii cărora li se administrează un astfel de tratament trebuie educaţi în caz de urgenţă în ceea ce priveşte utilizarea glucocorticoizilor.

Agenţii evaluaţi pentru inhibarea secreţiei de ACTH includ bromocriptina, cabergolina, octreotidul şi medicamentul experimental somatostatin-dopamină SOM230 [52]. Normalizarea sau controlul cu succes al hipercortizolemiei conduce la un control mai bun al hipertensiunii. Cu toate acestea, aceşti agenţi nu sunt eficienţi în mod uniform şi rolul lor în tratamentul sindromului Cushing ACTH-dependent nu este definit. În ciuda promisiunii anticipate, agoniştii receptorului γ proliferator peroxizomului activat (PPAR y) nu sunt eficienţi [53,54].

În plus faţă de agenţii antiglucocorticoizi, trebuie utilizaţi agenţi antihipertensivi. De obicei, pacienţii au nevoie de mai mult de un agent pentru a atinge valorile tensiunii arteriale recomandate de JNC 7. Deoarece up-reglarea RAS poate fi implicată în hipertensiunea indusă de glucocorticoizi, se recomandă inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ACEI) şi blocante ale receptorilor angiotensinei II (ARB). ACEI şi ARB ameliorează hipertensiunea la aproape 50% dintre pacienţii hipertensivi cu boala Cushing [55,57]. În timp ce blocarea adrenergică şi blocarea canalelor de calciu pot fi ineficiente în monoterapie, ele pot fi utile în terapia asociată [58].

Hipertensiunea poate fi dificil de controlat cu agenţi antihipertensivi fără normalizarea hipercortizolemiei. Fallo şi colegii săi au efectuat un studiu retrospectiv pe 40 de pacienţi cu hipertensiune arterială asociată sindromului Cushing; 28 de pacienți au primit terapie antihipertensivă convenţională, în timp ce 12 pacienți au fost trataţi cu ketoconazol. Tensiunea arterială s-a normalizat la doar 4 din cei 28 de pacienţi aflaţi în tratament convenţional. Doisprezece dintre cei 24 de pacienţi rămaşi au fost trataţi cu ketoconazol, cu normalizarea tensiunii arteriale la toţi pacienţii, cu excepţia unui singur pacient. În al doilea grup, 11 dintre cei 12 pacienţi au atins tensiunea arterială normală numai cu ketoconazol [59]. Nu se cunoaşte dacă acest lucru reflectă părtinire în alocarea tratamentului sau a utilizării suboptimale a medicamentelor antihipertensive. Tratamentul specific al hipertensiunii arteriale şi normalizarea nivelurilor de cortizol este esenţial în sindromul Cushing.

Tratamentul chirurgical al sindromului Cushing

Excizia chirurgicală a tumorilor producătoare de cortizol sau ACTH rămâne tratamentul optim al sindromului Cushing. La nivel global, rezecţia transsfenoidală a adenomului hipofizar pentru boala Cushing are rate de vindecare postoperator de 78% până la 97%, cu cele mai bune rezultate în cazul microadenoamelor şi prin intervenţia unor neurochirurgi experimentaţi. Efectuarea adrenalectomiei unilaterale sau bilaterale este utilizată pentru boala suprarenală primară, în funcţie de localizarea acesteia. Localizarea şi excizia chirurgicală a tumorilor ectopice non-metastatice care secretă ACTH conduc la vindecare. Adrenalectomia bilaterală poate fi luată în considerare atunci când o tumoare nu poate fi localizată sau au eşuat alte tratamente [10].

Chiar şi după operaţia pentru sindromul Cushing, nu toţi pacienţii devin normotensivi. Studiile au arătat că aproximativ o treime dintre pacienţii adulţi, după intervenţie chirurgicală, continuă să aibă hipertensiune arterială [60,61,62]. Hipertensiunea persistentă după intervenţia chirurgicală se corelează cu durata, dar nu cu severitatea hipertensiunii preoperatorii. Aceste constatări sunt similare cu ratele de hipertensiune persistentă după tratamentul altor forme de hipertensiune secundară la adulţi şi probabil reflectă leziuni ireparabile sau remodelarea arborelui vascular din hipertensiunea arterială de lungă durată. În contrast, copiii şi adolescenţii prezintă o normalizare completă a hipertensiunii în termen de un an de la vindecarea chirurgicală [15]. Motivul exact al acestui lucru nu este cunoscut, dar poate fi legat de durata mai scurtă a hipercortizolemiei și/sau a factorilor de protecţie vasculară la pacienţii mai tineri.

Concluzii

Sindromul Cushing este rezultatul expunerii patologice cronice la glucocorticoizi. Hipertensiunea arterială este prezentă la aproape 80% dintre pacienţii cu sindromul Cushing şi, dacă este ignorată, poate duce la creşterea riscului cardiovascular şi a mortalităţii. Deşi fiziopatologia exactă care conduce la hipertensiune arterială în sindromul Cushing nu este încă cunoscută, s-au propus mai multe mecanisme posibile. Acestea includ prezenţa unei stări de exces mineralocorticoid funcţional secundar saturaţiei substratului enzimei 11-β HSD 2, up-reglarea sistemului renină angiotensină, inhibarea vasodilatatoarelor şi o vasoreactivitate sporită la vasopresoare. Controlul hipercortizolemiei este important pentru controlul tensiunii arteriale. Normalizarea hipercortizolemiei prin rezecţia chirurgicală a sursei de glucocorticoizi în exces – patologia suprarenală, adenomul hipofizar sau o tumoră ectopică – rămâne obiectivul terapeutic. Medicamentele antiglucocorticoide şi agenţii antihipertensivi trebuie utilizaţi ca moduri de tratament complementare pentru a normaliza tensiunea arterială.

Bibliografie:

Lindholm J, Juul S, Jorgenson JO, et al. Incidence and late prognosis of Cushing’s syndrome: a population based study. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:117–23.
Etxabe J, Vazquez JA. Morbidity and mortality in Cushing’s disease: an epidemiological approach. Clin Endocrinol (Oxf) 1994;40:479–84.
Newell-Price J, Bertagna X, Grossman AB, et al. Cushing’s syndrome. Lancet. 2006;367:1605–17.
Catargi B, Rigalleau V, Poussin A, et al. Occult Cushing’s syndrome in type-2 diabetes. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:5808–13.
Leibowitz G, Tsur A, Chayen SD, et al. Pre-clinical Cushing’s syndrome: an unexpected frequent cause of poor glycaemic control in obese diabetic patients. Clin Endocrinol (Oxf) 1996;44:717–22.
Nugent CA, Warner HR, Dunn JT, et al. Probability theory in the diagnosis of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1964;24:621–7.
Ross EJ, Linch DC. Cushing’s syndrome-killing disease: discriminatory value of signs and symptoms aiding early diagnosis. Lancet. 1982;2(8299):646–9.
Magiakou MA, Mastorakos G, Oldfield EH, et al. Cushing’s syndrome in children and adolescents: Presentation, diagnosis, and therapy. N Eng J Med. 1994;331:629–36.
Nieman LK, Biller BMK, Findling JW, et al. The diagnosis of Cushing’s syndrome: an endocrine society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93(5):1526–40.
Nieman LK, Ilias I. Evaluation and treatment of Cushing’s syndrome. Am J Med. 2005;118:134–46.
Ilias I, Torpy DJ, Pacak K, et al. Cushing’s syndrome due to ectopic corticotrophin secretion: twenty years experience at National Institutes of Health. J Clin Endocrinol Metab. 2005;90:4955–62.
Torpy DJ, Mullen N, Ilias I, et al. Association of hypertension and hypokalemia with Cushing’s syndrome caused by ectopic ACTH secretion. Ann N Y Acad Sci. 2002;970:134–44.
Faggiano A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Cardiovascular risk factors and common carotid artery caliber and stiffness in patients with Cushing’s disease during active disease and 1 year after disease remission. J Clin Endocrinol Metab. 2003;88:2527–33.
Stewart PM, Walker BR, Holder F. II beta-hydroxysteroid dehydrogenase activity in Cushing’s syndrome: explaining the mineralocorticoid excess state of the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80:3617–20.
Magiakou MA, Mastorakos G, Zachman K, et al. Blood pressure in children and adolescents with Cushing’s syndrome before and after surgical cure. J Clin Endocrinol Metab. 1997;82:1734–38.
Treadwell BLJ, Sever ED, Savage O, et al. Side-effects of long-term treatment with corticosteroids and corticotrophin. Lancet. 1964;1(7343):1121–3.
Fraser R, Davies DL, Connell JMC. Hormones and hypertension. Clin Endocrinol. 1989;31:701–746.
Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al. The Seventh Report of the Joint National Committee on prevention, detection, evaluation and treatment of high blood pressure. Hypertension. 2003;42:1206–1252.
Lewington S, Clarke R, Qizilbash N, et al. Age-specific relevance of usual blood pressure to vascular mortality: a meta-analysis of individual data for one million adults in 61 prospective studies. Lancet.2002;360(9349):1903–13.
Speiker C, Barenbrock M, Rahn KH, et al. Circadian blood pressure variations in endocrine disorders. Blood Pressure. 1993;2:35–9.
Imai Y, Abe S, Sasaki S, et al. Altered circadian blood pressure rhythm in patients with Cushing’s syndrome.Hypertension. 1988;12:11–9.
Zacharieva S, Orbetzova M, Stoynev A, et al. Circadian blood pressure profile in patients with Cushing’s syndrome before and after treatment. J Endocrinol Invest. 2004;27:924–30.
Imai Y, Abe S, Sasaki S, et al. Exogenous glucocorticoid eliminates or reverses circadian blood pressure variations. J Hypertens. 1989;7:113–20.
Magiakou MA, Smyrnaki P, Chrousos GP. Hypertension in Cushing’s syndrome. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab. 2006 Sep;20(3):467–82.
Quinkler M, Stewart PM. Hypertension and the Cortisol-Cortisone shuttle. J Clin Endocrinol Metab.2003;88(6):2384–92.
Hatakeyama H, Inaba S. Miyamori I. 11 betahydroxysteroid dehydrogenase in cultured human vascular cells: possible role in development of hypertension. Hypertension. 1999;33:1179–1184.
Brem A, Bina R, King T, et al. Localization of 2 11-betahydroxysteroid dehydrogenase isoforms in aortic endothelial cells. Hypertension. 1998;31:459–462.
Edwards CR, Stewart PM, Burt D, et al. Localization of 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase – tissue specific protector of the mineralocorticoid receptor. Lancet. 1988;2(8618):986–9.
Funder JW, Pearce PT, Smith R, et al. Mineralocorticoid action: target tissue specificity is enzyme, not receptor, mediated. Science. 1988;242:583–585.
Dotsch J, Dorr HG, Stall GK, et al. Effect of glucocorticoid excess on cortisol/cortisone ratio. Steroids.2001;66:817–820.
Ulick S, Wang JZ, Blumenfeld JD, et al. Cortisol inactivation overload: a mechanism of minerlocorticoid hypertension in the ectopic adrenocorticotropin syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1992;74:963–967.
Connell JM, Whitworth JA, Davies DL, et al. Hemodynamic, hormonal, and renal effects of adrenocorticotrophic hormone in sodium-restricted man. J Hypertens. 1988;6(1):17–23.
Williamson PM, Kelly JJ, Whitworth JA. Dose-response and mineralocorticoid activity in cortisol-induced hypertension in humans. J Hypertens Suppl. 1196;14(5):S37–
Whitworth JA, Gordon D, Andrews J, et al. The hypertensive effect of synthetic glucocorticoids in man: role of sodium and volume. J Hypertens. 1989;7:537–549.
Nieman LK, Chrousos GP, Kellner C, et al. Successful treatment of Cushing’s syndrome with the glucocorticoid antagonist RU 486. J Clin Endocrinol Metab. 1985;61:536–540.
Klett C, Ganten D, Hellmann W, et al. Regulation of hepatic angiotensinogen synthesis and secretion by steroid hormones. Endocrinology. 1992;130:3660–3668.
Sato A, Suzuki H, Murakami M, et al. Glucocorticoid increases angiotensin II type 1 receptor and its gene expression. Hypertension. 1994;23:25–30.
Shelat SG, King JL, Flanagan-Cato LM, et al. Mineralocorticoids and glucocorticoids cooperatively increase salt intake and angiotensin II receptor binding in rat brain. Neuroendocrinology. 1999;69:339–351.
Scheuer DA, Bechtold AG. Glucocorticoids potentiate central actions of angiotensin to increase arterial blood pressure. Am J Physiol Regul Integr Comp Physiol. 2001;280:R1719–R1726.
Sala C, Ambrosi B, Morganti A. Blunted vascular and renal effects of exogenous atrial natriuretic peptide in patients with Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:1957–1961.
Yasunari K, Kohno M, Murakawa K, et al. Glucocorticoids and atrial natriuretic factor receptors on vascular smooth muscle. Hypertension. 1990;16:581–586.
Kelm M. The L-arginine-nitric oxide pathway in hypertension. Curr Hypertens Rep. 2003;5:80–86.
Axelrod L. Inhibition of prostacyclin production mediates permissive effect of glucocorticoids on vascular tone. Perturbations of this mechanism contribute to pathogenesis of Cushing’s syndrome and Addison’s disease. Lancet.1983;23:904–906.
Handa M, Kondo K, Suzuki H, et al. Role of prostaglandins and pressure sensitivity to norepinephrine.Hypertension. 1984;6(2):236–241.
McKnight JA, Rooney DP, Whitehead H, et al. Blood pressure responses to phenylephrine infusions in subjects with Cushing’s syndrome. J Hum Hypertens. 1995;9:855–858.
Pirpiris M, Sudhir K, Yeung S, et al. Pressor responsiveness in corticosteroid-induced hypertension in humans. Hypertension. 1992;19(6):567–574.
Kirilov G, Tomova A, Dakovska L, et al. Elevated plasma endothelin as an additional cardiovascular risk factor in patients with Cushing’s syndrome. Eur J Endocrinol. 2003;149:549–553.
Ruschitzka F, Quaschning T, Noll G, et al. Endothelin-1 type A receptor antagonism prevents vascular dysfunction and hypertension induced by 11 beta hydroxysteroid dehydrogenase inhibition: role of nitric oxide.Circulation. 2001;103(25):3129–3135.
Smith L, Smith JB. Regulation of sodium-calcium exchanger by glucocorticoids and growth factors in vascular smooth muscle. J Biol Chem. 1994;269(44):27527–31.
Kelly JJ, Martin A, Whitworth JA. Role of erythropoietin in cortisol-induced hypertension. J Hum Hypertens.2000;14(3):195–198.
Shipley JE, Schteingart DE, Tandon R, et al. Sleep architecture and sleep apnoea in patients with Cushing’s disease. Sleep. 1992;15:514–518.
Nieman LK. Medical therapy of Cushing’s disease. Pituitary. 2002;5:77–82.
Suri D, Weiss RE. Effect of pioglitazone on adrenocorticotropic hormone and cortisol secretion in Cushing’s disease. J Clin Endocrinol Metab. 2005.
Kreutzer J, Jeske I, Hofmann B, et al. No effect of the PPAR-gamma agonist rosiglitazone on ACTH or cortisol secretion in Nelson’s syndrome or Cushing’s disease in vitro and in vivo. Clin Neuropathol.2009;28(6):430–9.
Zacharieva S, Orbetzova M, Natchev E, et al. Losartan in Cushing’s syndrome. Methods Find Exp Clin Pharmacol. 1998;20:163–168.
Dalakos TG, Elias AN, Anderson GH, Jr, et al. Evidence for an angiotensinogenic mechanism of the hypertension of Cushing’s syndrome. J Clin Endocrinol Metab. 1978;46:114–118.
Zacharieva S, Torbova S, Orbetzova M, et al. Trandolapril in Cushing’s disease: short-term trandolapril treatment in patients with Cushing’s disease and essential hypertension. Methods Find Exp Clin Pharmacol.1988;20:433–438.
Baid S, Nieman LK. Glucocorticoid excess and hypertension. Curr Hypertens Rep. 2004;6(6):493–499.
Fallo F, Paoletta A, Tona F, et al. Response of hypertension to conventional antihypertensive treatment and/or steroidogenesis inhibitors in Cushing’s syndrome. J Intern Med. 1993;234:595–598.
Fallo F, Sonino N, Barzon L, et al. Effect of surgical treatment on hypertension in Cushing’s syndrome. Am J Hypertens. 1996;9:77–80.
Colao A, Pivonello R, Spiezia S, et al. Persistence of increased cardiovascular risk in patients with Cushing’s disease after five years of successful cure. J Clin Endocrinol Metab. 1999;84:2664–2672.
Mishra AK, Agarwal A, Gupta S, et al. Outcome of adrenalectomy for Cushing’s syndrome: experience from a tertiary care center. World J Surg. 2007;31(7):1425–32.