Identificarea și tratarea leziunilor benigne ale colului uterin

Colul uterin poate prezenta o varietate de patologii care includ entități benigne (precum ectropionul colului uterin, polipii cervicali, negii genitali, mioamele, chisturile lui Naboth, endometrioza sau anomaliile congenitale), precum și leziuni maligne, cele mai frecvente fiind carcinoamele cervicale. O multitudine de leziuni ale colului uterin apar în urma infecției cu virusul papiloma uman (Human Papillomavirus – HPV). Prevenția împotriva infectării cu HPV se poate face prin vaccinare. Odată infecția instalată, apar modificări la nivel celular, modificări cunoscute ca displazie cervicală, care pot evolua către cancer cervical.

Identificarea și tratarea leziunilor colului uterin, precum și opțiunile privind un tratament adecvat reprezintă provocări curente ale medicilor specialiști. Evaluarea și identificarea leziunilor benigne ale colului uterin se pot face prin mai multe proceduri, de la examinarea fizică folosind speculul, la proceduri imagistice, și anume examinarea endovaginală cu ultrasunete sau examinarea prin colposcopie. Testul Babeș-Papanicolau (PAP) este foarte important în depistarea anomaliilor celulare de la nivelul cervixului, precum și în prevenirea cancerului cervical.

Colul uterin și leziunile cervicale

La examinarea colului uterin, medicii specialiști identifică leziunile cervicale care  pot fi sau nu asociate cu anomalii citologice. Ectropionul cervical, chisturile lui Naboth sau polipii cervicali sunt exemple de leziuni benigne care nu trebuie să genereze îngrijorare, nici pentru pacientă, nici pentru medicul specialist. În schimb, leziunile asociate cu un istoric de administrare al dietilstilbestrolului, însoțite de inflamație cervicală ori sângerări, sau care prezintă un rezultat anormal, la examenul citologic Babeș-Papanicolau, trebuie investigate și evaluate suplimentar.

Astfel de leziuni pot fi identificate în timpul frotiurilor Papanicolau de rutină, putând indica prezența infecției cu HPV.

Vizualizarea facilă a cervixului permite identificarea anomaliilor cervicale. La unele paciente, cervixul se poate vizualiza cu ușurință. Dacă examinarea cu speculul este dificilă, se recomandă proceduri imagistice, de tipul examinării endovaginale cu ultrasunete sau examinarea prin colposcopie.

Virusul HPV

Virusul papiloma uman (HPV) este o infecție virală cu transmitere sexuală. HPV este responsabil de provocarea leziunilor epiteliale și cervicale multiple, precum și de apariția cancerului de col uterin. Infecția cu virusul HPV poate lua forma unor ulcerații sau negi cutanați care, în funcție de evoluția lor, pot fi benigni sau maligni.

Potrivit Organizației Mondiale a Sănătății (OMS), 630 de milioane de oameni sunt infectați cu virusul HPV, rezultând o prevalență estimată la nivel mondial, cuprinsă între 9 și 13%. Virusul HPV este transmis prin contact piele pe piele, fiind cea mai frecventă infecție cu transmitere sexuală, la nivel mondial. Deși aproximativ 40% din infecțiile cu virusul HPV sunt asimptomatice și tranzitorii, unele infecții persistă și pot evolua către cancer cervical [1].

Serotipurile cancerigene 16 și 18 ale virusului HPV sunt responsabile pentru 70% din cazurile cancerului de col uterin și aproximativ 50% din CIN 3. 

Leziunile inflamatorii ale cervixului

Leziunile inflamatorii ale mucoasei cervicale sunt asociate cu scurgeri excesive, care au miros neplăcut, culoare gri sau galben-verzuie și simptome precum dureri abdominale inferioare, dureri de spate, prurit, mâncărime și dispareunie.

Inflamația colului uterin este răspunsul care apare în urma contractării unei infecții (de obicei, mixtă sau polimicrobiană). Alte cauze pot include traumatisme cu corpuri străine (dispozitiv intrauterin, tampon vaginal sau altele) și efecte adverse din cauza utilizării gelurilor sau cremelor care conțin substanțe iritante. Printre organismele infecțioase, responsabile de astfel de leziuni, se numără Trichomonas vaginalis, Candida albicans, Bacteroides, Peptostreptococcus, Gardnerella vaginalis, Gardnerella mobiluncus, precum și alte bacterii, precum Chlamydia trachomatis, Haemophilus ducreyi, Mycoplasma hominis, Streptococcus, Escherichia coli, Staphylococcus și Neisseria gonorrhoeae. Virusurile HPV și virusul herpes simplex (HSV) sunt, de asemenea, potențiali agenți infecțioși [2].

Colul uterin – leziunile benigne

Leziunile benigne și premaligne ale colului uterin sunt, adesea, greu de identificat și tratat de către medicul specialist, din cauza multitudinii de afecțiuni patologice care pot fi implicate în etiologia acestora. Leziunile benigne se pot prezenta sub formă de polipi cervicali, negi genitali și negi anogenitali, mioame (fibroame cervicale) sau chisturi nabotiene.

Polipii cervicali

Reprezintă una dintre cele mai frecvente formațiuni benigne, întâlnite la nivelul colului uterin, și sunt identificați la examinarea pelvisului. Dimensiunile acestora sunt reduse și se întâlnesc mai ales la femeile cu vârsta de peste 20 de ani. Se pot dezvolta ca urmare a sarcinii, excesului de hormoni estrogeni sau din cauza infecțiilor și inflamațiilor cronice.

Deși polipii cervicali sunt de obicei benigni, polipii maligni pot fi observați în 0,2 până la 1,5% din cazuri. Polipii maligni sunt mai susceptibili de a fi observați la pacientele aflate la post-menopauză. Polipii asimptomatici, cu dimensiuni mai mici de 5 mm în diametru, nu necesită nicio intervenție, însă trebuie monitorizați. Polipii cu diametrul mai mare de 5 mm trebuie evaluați și îndepărtați chirurgical de către medicul specialist. Dacă nu sunt îndepărtați, aceștia pot duce la infertilitate, infecție sau chiar cancer [3].

Negii genitali (Condyloma acuminatum)

Sau condiloamele acuminate sunt leziuni tumorale de mici dimensiuni, care apar la nivelul colului uterin, în urma infecției cu virusul HPV. Se pot trata prin crioterapie, electrocauterizare, terapie cu laser sau chiuretaj.

Fibromul cervical (sau miomul)

Începe să se dezvolte în țesutul muscular al colului uterin. În comparație cu mioamele care apar în corpul uterin, mioamele cervicale sunt mai apropiate de alte organe, cum ar fi vezica urinară, ureterele și rectul, iar abordarea terapeutică este diferită. Dificultățile chirurgicale asociate cu aceste cazuri sunt accesul slab la câmpul operator, hemoragiile moderate sau severe și distorsiunea anatomiei structurilor vitale, vecine, din cavitatea pelviană. După intervenția chirurgicală, este foarte importantă aplicarea unui tratament local hemostatic și reepitelizant, pentru o vindecare rapidă și reducerea cât mai rapidă a disconfortului local.

Chisturile lui Naboth

Sunt noduli de dimensiune mică (de la câțiva mm până la 4 cm), plini cu lichid, care apar deseori la vârsta fertilă. Sunt, de obicei, asimptomatice, fără nicio semnificație clinică și nu necesită tratament. Însă, în cazul în care chistul este mare și complex, poate fi confundat cu malignitate sau cu o tumoră, deoarece poate provoca simptome precum dispareunie, dureri la nivelul pelvisului, sângerări și scurgeri vaginale. Chisturile nabotiene se pot îndepărta chirurgical, pot fi cauterizate sau tratate prin crioterapie (cu azot lichid, răcit la temperaturi foarte joase).

Ectopia sau eroziunea cervicală (răni pe col)

Este cauzată de diverse infecții cronice, dezechilibrul pH-ului vaginal, creșterea nivelului de estrogen sau diverse traume locale. Ectopia cervicală nu cauzează cancer de col uterin, însă poate provoca mai multe simptome, cum ar fi scurgeri vaginale de culoare alb-gălbuie, sângerări post-coitale sau intermenstruale, dureri pelvine și dispareunie.

Ce sunt leziunile precanceroase

O leziune cervicală precanceroasă, numită și leziune intraepitelială, este o anomalie în celulele cervicale, care s-ar putea dezvolta ulterior într-o malignitate a colului uterin. Dacă nu este tratată, această anomalie, găsită în celulele cervicale, se poate dezvolta în cancer de col uterin [4].

Evaluarea clinică a leziunilor benigne – diagnostic și proceduri

Detectarea timpurie și tratamentul leziunilor precanceroase pot preveni progresia către cancerul de col uterin. Identificarea leziunilor precanceroase se face prin screeningul citologic al celulelor cervicale, numit test Babeș-Papanicolau.

Testul Babeș-Papanicolau a fost introdus în practica curentă acum aproape 100 de ani, pentru a identifica precoce celulele cu aspect anormal de la nivelul colului uterin, înainte ca acestea să se transforme în celule canceroase. Dacă există anomalii celulare insuficient descrise în urma rezultatului oferit prin acest test, anomaliile respective pot fi mai ușor identificate prin alte proceduri, și anume prin colposcopie sau biopsie [5].

Managementul leziunilor de col uterin

Tratamentul leziunilor premaligne cervicale (neoplazie cervicală intraepitelială sau CIN) de diferite grade este foarte eficient, simplu și sigur. Întreaga zonă de transformare a colului uterin trebuie tratată fie printr-o tehnică ablativă (crioterapie), fie printr-o tehnică excizională (conizație). Alegerea tratamentului depinde de dimensiunea și localizarea leziunii și de tipul zonei de transformare. Rata de vindecare după tratamentul ablativ al CIN poate fi puțin mai mică decât cea de după tratamentul excizional [6].

Monitorizarea leziunilor de col uterin

Neoplazia intraepitelială cervicală (CIN) este o leziune premalignă, care poate exista în oricare din cele trei etape: CIN1, CIN2 sau CIN3. Dacă nu sunt tratate, stadiile de displazie cervicală CIN2 sau CIN3 pot evolua spre cancer de col uterin. În loc de screening și diagnostic prin secvența standard de citologie, colposcopie, biopsie și confirmare histologică a CIN, o metodă alternativă este utilizarea abordării „screening și tratament”, în care decizia privind tratamentul se bazează pe un test de screening, iar tratamentul este stabilit imediat după un test de screening pozitiv. Testele de screening includ un test HPV, inspecția vizuală cu acid acetic și citologia (testul Babeș-Papanicolau).

Identificarea leziunilor duce automat la stabilirea unui tratament adecvat, în funcție de leziune. Femeilor sub 25 de ani, care prezintă leziuni în prima etapă, le este deseori sugerată monitorizarea prin efectuarea testului Babeș-Papanicolau regulat, în fiecare an, sau chiar o dată la 6 luni, nefiind necesare alte tratamente, decât dacă se observă simptome de evoluție a leziunii.

În cazul femeilor aflate la postmenopauză, colposcopia este, de cele mai multe ori, inadecvată, iar cervixul este, deseori, într-o stare avansată de transformare (grad III). Leziunile din timpul post-menopauzei cuprind în mod frecvent canalul cervical și peretele vaginal. Evoluția post-conizație a colului uterin trebuie urmărită, deoarece există un risc mare de recidivă.

Rolul medicului specialist în managementul leziunilor de col uterin

Identificarea bolilor premaligne și benigne ale colului uterin și selectarea unei căi de tratament adecvate pot constitui o provocare. Adesea, boala cervicală benignă apare malignă și boala malignă poate fi ascunsă vederii.

Diagnosticul și managementul necesită compilarea unor evaluări vizuale (inclusiv colposcopie sau colorare), tactile și de laborator (teste HPV, frotiuri Papanicolau, culturi, biopsie etc.).

Numărul alternativelor pentru managementul ambulatoriu este în continuă creștere. Cu toate acestea, pentru leziunile premaligne, tratamentul individualizat în funcție de vârstă, diagnostic, starea sarcinii, paritatea, anatomia cervicală și factorii de risc ai stilului de viață, rămâne esențial în managementul leziunilor de col uterin.

Pe tot parcursul vieții pacienților, rolul clinicianului în efectuarea acelor investigații, care să ghideze către selectarea celui mai bun tratament, este esențial pentru sănătate.

La femeile adulte, clinicienii ar trebui să obțină un istoric familial medical de anomalii cervicale și vaginale, inclusiv un istoric de avort spontan recurent sau travaliu prematur la mama pacientei. Fiicele care au fost expuse la dietilstilbestrol ar trebui să primească următoarele teste anual, deoarece nu se aplică intervale de screening de rutină: examinarea fizică, inclusiv examinarea sânilor și mamografie, examen pelvic cu inspecție și palpare a vulvei, vaginului și colului uterin, citologie vaginală și cervicală și examen rectal [7].

Terapia leziunilor de col uterin

Terapia pentru leziunile precanceroase ale colului uterin constă deseori în tehnici chirurgicale (conizație), combinate cu terapie farmacologică.

Terapia farmacologică

Administrarea locală a medicamentelor, direct în colul uterin, are potențialul mare de a îmbunătăți calitatea generală a vieții pacienților, atât în ​​timpul, cât și după tratament, ca urmare a livrării directe la locul de acțiune, ceea ce duce la necesitatea unei doze mai mici și la reducerea efectelor secundare sistemice. Întrucât există o reticență din ce în ce mai mare în tratamentul chirurgical al CIN I, CIN II și chiar CIN III, la femeile tinere care doresc o sarcină în viitor, cea mai logică abordare este de a găsi mijloace farmacologice pentru a reduce dimensiunea țesutului anormal sau a-l elimina complet.

Tratamentele adjuvante includ utilizarea dispozitivelor medicale, cu efect terapeutic local.

Ovulele vaginale sunt utilizate tot mai des în tratamentul leziunilor benigne ale colului uterin, favorizând reepitelizarea, reducerea proliferării agenților patogeni și refacerea mucoasei vaginale.

Studiile au arătat că unii compuși ai bismutului, cum ar fi subgalatul de bismut, sunt capabili să demonstreze efecte antimicrobiene împotriva diferiților agenți patogeni, cum sunt E. coli, Salmonella, Shigella, Vibrio cholerae, Campylobacter jejuni, H. pylori și unele bacterii enterice. Deși mecanismul exact de acțiune, prin care compușii bismutului sunt capabili să producă astfel de efecte antimicrobiene, nu este foarte bine definit, o serie de observații experimentale sugerează că bismutul poate pătrunde în peretele bacterian și în membrana periplasmatică și formează o barieră de protecție care scade aderarea bacteriilor la celulele epiteliale. Subgalatul de bismut demonstrează, de asemenea, o puternică abilitate astringentă, acțiune care îi poate facilita efectele hemostatice și contribuie la recomandarea acestuia ca ingredient activ în tratamentul adjuvant al leziunilor de natură mecanică [8].

Vaccinul HPV

Vaccinarea profilactică împotriva virusului HPV induce dezvoltarea unui răspuns imun specific, care facilitează eliminarea virusului HPV, odată ce apare infecția naturală. În prezent, pe lângă vaccinul profilactic, sunt dezvoltate și cercetate vaccinuri terapeutice, cu scopul de a induce un răspuns imun care să permită eliminarea celulelor infectate cu virusul HPV.

Până în prezent, studiile clinice au descris un efect benefic al vaccinului în prevenirea infecției și a leziunilor precanceroase. Pe baza dovezilor științifice, se recomandă continuarea cercetărilor privind eficacitatea și siguranța vaccinurilor terapeutice, pentru tratamentul leziunilor intraepiteliale cervicale. Nu este indicată utilizarea vaccinului profilactic HPV ca tratament pentru leziunile preexistente, dar se recomandă pentru prevenirea leziunilor noi [9].

Terapia chirurgicală

Tehnicile pentru leziunile precanceroase includ excizia (îndepărtarea chirurgicală a zonei anormale, denumită și biopsie sau conizație a colului), crioterapia și excizia cu laser. Alegerea tehnicii potrivite este determinată clinic, în funcție de dimensiunea rezervorului viral de la nivel tegumentar. Aceste tehnici presupun, în prealabil, efectuarea anesteziei locale a zonei vizate [10].

Conizația de col uterin

În cadrul procedurii de excizie (conizație), zona anormală de pe suprafața colului uterin este îndepărtată. Excizia poate elimina, de asemenea, anomalii care se extind în interiorul deschiderii cervicale. Terapia excizională este recomandată când amploarea sau tipul anomaliei cervicale nu este clar pe baza colposcopiei și biopsiei sau când există o anomalie severă.

Excizia are două scopuri:

• oferirea bazei pentru verificarea existenței celulelor canceroase sau precanceroase, în profunzimea colului uterin;
• eliminarea completă a anomaliei citologice. Dacă marginile țesutului care este îndepărtat prezintă dovezi că unele anomalii ar fi putut fi omise, poate fi necesar un tratament suplimentar.

Excizia se poate face în cabinetul clinicianului sau în sala de operație. Colul uterin este injectat cu anestezic local, pentru a preveni durerea. După excizia cervicală, majoritatea persoanelor au sângerări vaginale ușoare până la moderate și deversează timp de una până la două săptămâni. Sângerarea nu trebuie să fie puternică (de exemplu, nu trebuie să înmoaie un tampon în mai puțin de o oră).

Tratamentul adjuvant postoperator al leziunilor benigne de col uterin

Ca în cazul oricărei proceduri chirurgicale, complicațiile pot apărea în timpul exciziei sau după excizie. Complicațiile posibile includ sângerări în timpul sau după procedură, infecție și perforație a uterului (deși acest lucru este rar).

După efectuarea procedurii, majoritatea specialiștilor recomandă evitarea actului sexual, evitarea plasării obiectelor străine în vagin (dușuri, tampoane) și, timp de câteva săptămâni, evitarea îmbăiatului sau înotului (dușurile sunt permise).

Pentru refacerea epiteliului vaginal, se recomandă produse cu acțiune țintită locală, care ameliorează simptomele și grăbesc procesul de vindecare. Un tratament eficient trebuie să includă substanțe cu rol antihemoragic, antiinflamator, cicatrizant și antibacterian.

Rolul subgalatului de bismut ca adjuvant în repararea leziunilor benigne de col uterin

Subgalatul de bismut oprește sângerarea și grăbește procesul de vindecare, promovând astfel contracția țesutului deteriorat. Acesta formează un strat protector la locul aplicării, permițând altor componente să acționeze. Bariera de protecție va favoriza dispersarea locală a principiilor active și accelerarea procesului de vindecare a epiteliului deteriorat [11-13].

Rolul colagenului ca adjuvant în repararea leziunilor benigne de col uterin

Proprietățile nutritive, chemotactice, trofice și de hidratare ale colagenului ajută la formarea țesutului cicatricial și conjunctiv. Colagenul formează un strat protector, care ajută la protejarea mucoasei și accelerează reepitelizarea. În procesul de vindecare a rănilor, intervin mai multe etape în care colagenul joacă un rol esențial: acumularea trombocitelor, inflamația, proliferarea fibroblaștilor, contracția celulară, angiogeneza și reepitelizarea. Această cascadă este controlată de colagen, prin aportul său chemotactic. Astfel, colagenul reprezintă o matrice pentru formarea și creșterea țesutului nou [14,15].

Rolul beta-glucanului în stimularea imunității

Beta-glucanul este un polizaharid natural, care intră în compoziția peretelui celular bacterian, fungic al unor ciuperci, alge sau plante (cum ar fi secară, orz, ovăz), cu rol în activarea macrofagelor și în producția citokinelor inflamatorii, pentru întărirea sistemului imunitar  [16]. Se găsește în alimente sau sub formă de supliment alimentar.

Imiquimod ca imunomodulator

Cremele pe baza substanței active, imiquimod, pot fi utilizate ca adjuvant în terapia laser, împotriva negilor genitali cauzați de serotipurile virale HPV 6 și 11. Imiquimod este un imunomodulator cu rol în maturarea celulelor imune și migrarea acestora către ganglionii limfatici regionali [17]. Cu toate acestea, s-au înregistrat recidive și complianță scăzută din partea pacientelor.

Extractul de Curcuma longa, pe post de antiviral

Curcumina din extractul de Curcuma longa (turmenic) are afecte antivirale recunoscute, prin inhibarea transcripției proteinelor E6 și E7 a serotipurilor virale HPV 16 și 18. Extractul este recomandat ca tratament topic sub formă de ovule.

În îngrijirea postoperatorie a leziunilor benigne de col uterin, se pot utiliza cu succes și dispozitivele medicale, precum ovulele vaginale, ce pot contribui la remiterea completă a rănilor mucoasei colului uterin, prin combaterea microorganismelor potențial patogene de la nivelul mucoasei vaginale și al mucoasei cervicale, refacerea microflorei vaginale și a pH-ului vaginal, calmarea iritațiilor și inflamației de la nivelul colului uterin, ameliorarea disconfortului, reducerea durerii și a sângerărilor. Dispozitivele medicale, care conțin combinații de subgalat de bismut, colagen hidrolizat, extracte de cimbru, gențiană, gălbenele, turmenic și hexilrezorcinol, mențin pe termen lung efectul reparator.

Concluzii

Depistarea leziunilor de col uterin se face prin examinarea periodică a cervixului. Vizualizarea optimă a colului uterin depinde de poziționarea pacientei, marimea specului și retracția labială. Monitorizarea periodică a leziunilor de col uterin, precum și testul Babeș-Papanicolau efectuat de rutină pot ajuta la identificarea leziunilor precanceroase și tratarea timpurie a acestora. Leziunile benigne care sunt îndepărtate chirurgical trebuie monitorizate prin consult ginecologic periodic.

Nu există terapie farmacologică care să elimine definitiv leziunile cervicale. Imunizarea împotriva virusului HPV, terapiile locale reparatoare sau terapiile chirurgicale sunt recomandate la pacientele cu istoric de leziuni cervicale. Tratamentele adjuvante includ utilizarea dispozitivelor medicale cu efect terapeutic local.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Kaderli R., Schnüriger B., Brügger L. E. The impact of smoking on HPV infection and the development of anogenital warts. Int. J. Colorectal Dis. 2014 Aug.;29(8):899–908;
2. Prendiville W., Sankaranarayanan R. Inflammatory lesions of the cervix [Internet]. Colposcopy and Treatment of Cervical Precancer. International Agency for Research on Cancer; 2017 [cited 2021 Sept. 14]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK568378/;
3. Alkilani Y. G., Apodaca-Ramos I. Cervical Polyps. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2021 [cited 2021 Sept. 16]. Available from: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK562185/;
4. Samuel Ayobami F. Cervical Lesion: Types and Etiology. Ann Adv. Biomed. Sci. [Internet]. 2018 [cited 2021 Sept. 14];1(1). Available from: https://medwinpublishers.com/AABSc/cervical-lesion-types-and-etiology.pdf;
5. Wildenberg J. C., Yam B. L., Langer J. E., Jones L. P. US of the Nongravid Cervix with Multimodality Imaging Correlation: Normal Appearance, Pathologic Conditions, and Diagnostic Pitfalls. Radiogr. Rev. Publ. Radiol. Soc. N. Am. Inc. 2016 Apr.;36(2):596–617;
6. Basu P., Taghavi K., Hu S.-Y., Mogri S., Joshi S. Management of cervical premalignant lesions. Curr. Probl. Cancer. 2018 Apr.;42(2):129–36;
7. Casey P. M., Long M. E., Marnach M. L. Abnormal cervical appearance: what to do, when to worry? Mayo Clin. Proc. 2011 Feb.;86(2):147–50; quiz 151;
8. Major I., McConville C. Vaginal drug delivery for the localised treatment of cervical cancer. Drug Deliv. Transl. Res. 2017;7(6):817–28;
9. Castro-Eguiluz D., Barquet-Muñoz S. A., Arteaga-Gómez A. C., Salcedo Hernández R. A., Rodríguez-Trejo A., Gallardo-Rincón D., et al. Therapeutic Use Of Human Papillomavirus Vaccines In Cervical Lesions. Rev. Investig. Clin. Organo Hosp. Enfermedades Nutr. 2020;72(4):239–49;
10. Šarenac T., Mikov M. Cervical Cancer, Different Treatments and Importance of Bile Acids as Therapeutic Agents in This Disease. Front Pharmacol. 2019;10:484;
11. Tramontina V. A., Machado M. N. Effect of Bismuth Subgallate (Local Hemostatic Agent) on Wound Healing in Rats. Histological and Histometric Findings. Braz. Dent. J. 2002;6;
12. Mai L.-M., Lin C.-Y., Chen C.-Y., Tsai Y.-C. Synergistic effect of bismuth subgallate and borneol, the major components of Sulbogin®, on the healing of skin wound. Biomaterials. 2003 Aug. 1;24(18):3005–12;
13. Serena T., Parnall L. K. S., Knox C., Vargo J., Oliver A., Merry S., et al. Bismuth Subgallate/Borneol (Suile) Is Superior to Bacitracin in the Human Forearm Biopsy Model for Acute Wound Healing. Adv. Skin Wound Care. 2007 Sept.;20(9):485–92;
14. Brett D. A Review of Collagen and Collagen-based Wound Dressings. Wounds Compend. Clin. Res. Pract. 2015 May 6;20:347–56;
15. Hochstein A. O. Collagen: Its Role in Wound Healing. 2014;6.
16. Scardamaglia P., Carraro C., Mancino P., Stentella P. Effectiveness of the treatment with beta-glucan in the HPV-CIN 1 lesions. Minerva Ginecol. 2010 Oct.;62(5):389-93;
17. Yuan J., Ni G., Wang T., Mounsey K., Cavezza S., Pan X., Liu X. Genital warts treatment: Beyond imiquimod. Hum Vaccin Immunother. 2018 Jul. 3;14(7):1815-1819. doi: 10.1080/21645515.2018.1445947. Epub 2018 Apr. 9. PMID: 29505317; PMCID: PMC6067868.