Inamici vechi lovesc din nou: tuberculoza si sifilis

Rezumat:

Desi boli infecto-contagioase, precum tuberculoza sau sifilis, se credea ca sunt tinute sub control, modificari socio-economice si de rezistenta la antibiotice au facut ca ele sa revina in atentia medicilor. In articolul de fata, recapitulam caracteristici ale celor doua afectiuni si prezentam noutati referitoare la abordarea lor contemporana.

Abstract:

Even though contagious diseases like tuberculosis or syphilis were considered as well managed illnesses, socio-economical changes and problems of drug resistance brought them to the interest of the medical community. In the present article we put together characteristics of the two above mentioned diseases and present new data referring to their contemporary re-emergence and management.

Despre bolile infecto-contagioase

Era moderna este, dupa opinia multor oameni de stiinta, o era modelata de prezenta antibioticelor. In fond, invingerea bolilor infecto-contagioase si prelungirea vietii omului dincolo de limite greu de atins in secolul 19, de exemplu, au la origine descoperirea si folosirea antibioticelor. Prezentul si viitorul, insa, nu se arata prea optimiste. Folosirea nejudicioasa a antibioticelor, introducerea lor in lantul alimentar, ca si schimbarea unor obiceiuri sociale si a mediului economic din unele tari in curs de dezvoltare au facut ca boli transmisibile, pe care le consideram invinse, sa reinceapa sa ridice probleme lumii medicale.

Deja se discuta de necesitatea intensificarii cercetarilor in domeniu, in speranta descoperirii unor noi substante antimicrobiene care sa reuseasca sa stopeze agresiunea microorganismelor plurirezistente. Studii recente arata ca avem la dispozitie din ce in ce mai putine antibiotice cu adevarat eficiente. Si asta in perspectiva faptului ca se constata pe plan mondial o resurgenta a bolilor trecutului, boli care au facut ravagii pe vremea bunicii si care erau prezente mai ales in paginile cartilor de istoria medicinei: sifilisul si tuberculoza. Ne-am propus ca, in articolul de fata, sa prezentam cateva aspecte noi legate de cele doua boli, urmarind astfel sa le readucem in atentia cititorilor. Ele se constituie ca pericole reale carora cadrele medicale trebuie si astazi sa le faca fata.

Despre sifilis

Sifilisul este o boala infectioasa provocata de Treponema Pallidum, subspecie Pallidum (T. Pallidum). Desi probabil ca a insotit omul de-a lungul istoriei, boala a fost observata pentru prima data in forma epidemica in secolul 15, la intoarcerea lui Columb din Lumea Noua. Urbanizarea, comertul, conflictele armate au fost tot atatia factori care au determinat cresterea numarului de cazuri. In anul 1905 este descoperit agentul etiologic si, ulterior, se pun la punct tratamente cu antibiotice cu adevarat eficiente, in contrast cu tratamentele empirice si, mai degraba, toxice aplicate pana in acel moment (mercurul folosit pe scara larga in infectia cu Treponeme ducea la intoxicatii grave).

Penicilina a permis controlul bolii si chiar eliminarea ei din anumite zone geografice. In Asia de Sud-Est si Africa sub-sahariana, boala ramane insa endemica, iar recent au fost constatate izbucniri sporadice sau chiar epidemii in tari dezvoltate. (1) Resurgenta bolii este un motiv de maxima preocupare pentru lumea medicala, mai ales din cauza epidemiologiei si sinergismului sifilisului cu virusul imunodeficientei umane (1,2). Prezenta infectiei cu treponeme creste riscul de infectie HIV. Mai mult, infectiile duble se asociaza cu o scadere a numarului de limfocite CD4⁺ T si cresc incarcatura virala, ceea ce poate grabi evolutia catre SIDA si promova transmiterea HIV.

T. Pallidum este o bacterie de forma spiralata, cu rezistenta scazuta in mediu si care are ca rezervor natural exclusiv omul. Unicul cromozom circular al tulpinilor de T. Pallidum a fost secventializat, ceea ce a dus la observatia ca genomul este lipsit de elementele genetice (plasmide, bacteriofagi si transpozoni), care se asociaza cu transmiterea orizontala de gene, un mijloc obisnuit pentru dobandirea rezistentei la antibiotice si a cresterii virulentei. Analizele genomice au aratat ca T. Pallidum are capacitati limitate de biosinteza, posedand o singura familie multigenica ce codeaza 12 proteine paralogice (TprA-L).

Sifilis, manifestari si incubatie

Manifestarile clinice ale bolii si evolutia sa au un caracter particular. Boala este cronica si sistemica, transmisa de regula pe cale sexuala sau vertical, de la mama la fat. In evolutie se constata perioade active clinic si perioade de latenta ce alterneaza (3). Pacientul este contagios in timpul primelor doua perioade (sifilis primar si sifilis secundar).

Incubatia sifilisului primar este de 2 pana la 6 saptamani. Prima manifestare de boala este sancrul sifilitic, prezent la locul inocularii, insotit de limfadenopatie satelia. Sancrul se rezolva spontan in cateva saptamani. Insa unele treponeme scapa de fagocitoza si se disemineaza in anumite organe prin intermediul torentului sanguin sau prin limfa, asigurand cronicizarea bolii.

Etapa a doua are aspect de boala infecto-contagioasa, cu astenie, subfebrilitate, cefalee, limfadenopatie generalizata, leziuni palmo-plantare si eruptii cutanate caracteristice, leziuni mucoase orale si genitale, condiloma lata si alopecie segmentara. In sifilisul secundar pot sa apara glomerulonefrita sau reactii vasculare neutrofilice dermale, datorita depozitelor de complexe imune (cu antigene treponemice) in piele si rinichi. Durata sifilisului secundar este de ordinul a cateva saptamani sau luni, cu recidive la aproximativ o patrime din pacienti.

Urmeaza o perioada numita sifilis latent, care face legatura cu sifilisul tertiar si in care nu exista manifestari clinice, dar serologia se pastreaza pozitiva. Doua treimi din pacienti raman in aceasta faza pe durata intregii vieti, o mica parte putand evolua dupa ani intregi catre sifilisul tertiar, rareori constatat in zilele noastre, datorita tratamentului cu antibiotice. Este de remarcat ca sifilisul tertiar poate afecta practic orice organ sau tesut. Transmiterea la produsul de conceptie in timpul sarcinii duce la aparitia sifilisului congenital, care poate conduce la avort spontan, nastere de fat mort, prematuritate, deces perinatal sau infectie nonfatala. Sifilisul congenital poate fi prevenit prin mijloace de screening prenatal si instituirea tratamentului la mama.

Vaccinarea nu este disponibila pentru sifilis

Vaccinarea nu este disponibila deocamdata pentru sifilis. Controlul bolii are la baza depistarea si tratarea indivizilor infectati si a contactilor sexuali, alaturi de masuri de educatie sexuala si promovarea utilizarii corespunzatoare a prezervativelor. Antibioticul de prima linie ramane penicilina, urmata de doxicilina sau tetraciclina, administrate oral, sau de ceftriaxona administrata intramuscular sau intravenos. Antibioticul de a doua linie ar fi azithromicina, dar analiza moleculara a unor specimene de treponeme recoltate de la pacienti din diverse zone ale globlui a aratat o mare frecventa a mutatiilor asociate cu rezistenta inalta la macrolide.

Re-emergenta sifilisului se asociaza cu factori ce tin de gazde. Desi boala era cat pe ce sa fie eradicata in SUA, numarul de cazuri a crescut cu 36% intre 2006 si 2010. (4) Cauzele sunt practicile sexuale la risc, accesul limitat la servicii medicale, cresterea prevalentei sifilisului in randul anturajului sexual, mai ales in cercurile de homosexuali. Izbucnirile sporadice din Europa au fost, de asemenea, asociate cu homosexualitatea, dar si cu prostitutia si cu migratia.(5,6)

Izbucnirile europene se leaga si de frecventa mare a calatoriilor intre diferite zone ale continentului. In Rusia s-a constatat o epidemie de sifilis in anii ’90, avand la origine marile transformari socio-economice si politice ale perioadei. Finantarea serviciilor medicale s-a diminuat, ceea ce a condus la diagnosticul, tratamentul si controlul insuficiente ale bolilor cu transmitere sexuala, in general, si ale sifilisului, in special. Somajul, inegalitatile economice dintre femei si barbati, scaderea resurselor pentru invatamant si servicii sociale au dus la cresterea ratelor prostitutiei, cu consecinte asupra sifilisului.

Si China s-a confruntat recent cu o epidemie de sifilis, fiind in acest moment natiunea cu cea mai mare crestere a cazurilor de boala (7,8). Desi in anii `60 boala fusese aproape eradicata, in anii `90 incidenta crestea cu aproximativ 30% in fiecare an. In 2010, cresterea s-a diminuat, ajungand la aproximativ 8,4 %. Cauzele epidemiei sunt schimbarile sociale amorsate de dezvoltarea economica, ce a dus la o crestere a migratiei sat-oras, la o amplificare a inegalitatilor si la o modificare a moravurilor. Utilizarea prezervativelor este redusa iar cererea pentru prostitutie este crescuta. Majoritatea cazurilor apar la parteneri heterosexuali, dar sifilisul este o problema majora si in comunitatile homosexuale, care au o adresabilitate redusa la serviciile medicale, din cauza stigmatului cultural si a eventualelor persecutii.

Romania, tara a Comunitatii Europene, se gaseste, din pacate, pe primul loc in ceea ce priveste incidenta sifilisului. Din 100.000 de persoane, 11 au sifilis, probabil din cauza educatiei sexuale necorespunzatoare, accesului precar la resurse medicale in unele zone si prostitutiei in crestere.

Despre tuberculoza

Tuberculoza este o boala prezenta inca din Antichitate, care a capatat proportii epidemice odata cu urbanizarea, in secolele 18 si 19. Atunci s-a murit in masa de TBC, rata deceselor fiind de aproximativ 1800-1900 de decese la 100.000 de persoane.

In perioadele de apogeu, tuberculoza putea ucide si 20-30% din populatia unui oras mare. Ameliorarea standardului de viata, identificarea agentului etiologic si dezvoltarea de teste diagnostice au fost armele cu care s-a luptat in acea vreme.

Boala a fost considerata ca aflandu-se sub control pana in anii ’80 ai secolului 20, dar in martie 1993 OMS a declarat boala ca fiind o urgenta a sanatatii mondiale. OMS considera ca aproximativ o treime din populatia globului avea la acel moment tuberculoza latenta (9). Daca un individ cu TBC latent se infecteaza cu HIV, infectia cu Mycobacter Tuberculosis se reactiveaza. Dar chiar si fara HIV, 5-10 % din purtatori isi vor reactiva infectia la un moment al existentei lor. Consecinta acestui rezervor mondial urias este faptul ca eliminarea TBC reprezinta in mod clar o misiune imposibila. In 2011, 8.7 milioane de oameni au facut TBC activ si 1.4 milioane au decedat, 430.000 de persoane avand coinfectie cu HIV (10). Aproximativ 80% din cazurile de TBC raportate in 2010 au aparut in 22 de tari (inclusiv India). Tuberculoza pare a fi sub control in SUA si vestul Europei, dar in alte zone ale globului infectia cu bacilul tuberculozei este stimulata de epidemia de HIV, rezistenta bacilului la antibiotice si de alti factori socio-economici si epidemiologici care faciliteaza transmiterea. (10.11)

Romania se afla pe primul loc din Europa la cazuri noi de TBC, apreciindu-se ca in fiecare zi se imbolnavesc aproximativ 77 de persoane.

Mycobater Tuberculosis este un germen lipsit de mobilitate, aerob, ce creste lent la 37 de grade. Unele caracteristici celulare il fac foarte rezistent la uscaciune, acizi, alcooli si dezinfectanti obisnuiti. Desi poate infecta si diverse animale, omul este considerat principala sa gazda. Secventializarea genomului bacteriei s-a efectuat in 1998 si a aratat ca exista un singur cromozom circular si ca o portiune mare este utilizata pentru codarea activitatii unor enzime implicate in metabolismul acizilor grasi (81).

Genomul micobacteriei este foarte bine conservat, cu absenta de plasmide si cu o evidenta minima de HGT (transmitere genica orizontala). Cu toate acestea, studiile comparative au evidentiat o mare diversitate genetica. Transmiterea bolii este aerogena, fiind influentata de foarte multi factori (imunitatea receptorului, incarcatura de bacili ajunsa la nivel pulmonar, conditiile de mediu etc).

Tuberculoza primara poate fi usoara sau chiar asimptomatica. Raspandirea bacilului in organism, numita si TBC miliara, poate duce la interesarea unei multitudini de organe si poate fi fatala. Depresia imuna (ce se poate datora HIV, varstei inaintate, medicatiei anticanceroase imunosupresive) poate duce la reactivarea infectiei primare (TBC secundar). Rezulta leziuni extinse si care, netratate, evolueaza catre deces. Simptomele de TBC activ cuprind subfebrilitate cronica, tuse cu sau fara sputa sanguinolenta, deperditie ponderala, astenie si transpiratii nocturne.

Controlul tuberculozei

Controlul bolii trebuie sa se concentreze pe depistarea si tratamentul persoanelor infectate. Tratamentul combinat prelungit este strict necesar, fiind singurul eficient in cazul tulpinilor rezistente. OMS a lansat, in 1993, o strategie de tratament specifica (DOTS), actualizata in 2010. In cazul pacientilor noi, tratamentul are la baza izoniazida+rifampicina+piramzinamida+etambutol, administrate oral, pentru 2 luni, urmate de alte 4 luni de izoniazida+rifampicina. (12) Pentru pacientii anterior tratati, trebuie testata susceptibilitatea la antibiotice. Terapia “oarba”, combinata cu tratamentele intermitente au condus la aparitia tulpinilor multidrog rezistente sau extensiv rezistente in anii ’90, respectiv in primii ani ai secolului XXI. Tulpinile MDR sunt rezistente cel putin la izoniazida si rifampicina, pe cand tulpinile XDR sunt rezistente la orice fluorokinolona si la una din cele 3 aminoglicozide injectabile disponibile. Exista o mare preocupare fata de tulpinile emergente complet rezistente la antibiotice, care nu raspund nici la linia intai, nici la linia a doua de antibiotice. (13)

Prevenirea tuberculozei implica vaccinarea. Vaccinarea BCG poate proteja copiii de formele severe de boala, dar eficienta fata de TBC la adulti variaza foarte mult. In acest moment se testeaza cateva alternative.

Re-emergenta tuberculozei in sensul cresterii incidentei are multiple cauze diferite in functie de continent sau zona: de la emigratia dinspre tarile fostei URSS catre vest, pana la accesul redus la ingrijiri medicale in Africa subsahariana. Cele mai multe cazuri de TBC din SUA se constata la indivizi nascuti in arii cu o incidenta mare a TBC-ului (Mexic sau Asia de Sud-Est). Tratamentele incomplete, ca si lipsa testarii susceptibilitatii microorganismelor la antibiotice au dus la selectionarea tulpinilor MDR (tuberculoza multidrog rezistenta) si XDR (tuberculoza cu rezistenta extinsa).

Intarzierea diagnosticului si instituirea tardiva a unui tratament eficient au determinat raspandirea acestor tulpini rezistente, mai ales in grupurile unde exista conditii favorabile dispersiei bolilor contagioase (puscarii, spitale, adaposturi de noapte, scoli). (14,15) Nu este de neglijat nici un alt factor: cresterea pe plan mondial a numarului de persoane cu imunitate redusa, atat pe seama purtatorilor de HIV, cat si a batranilor, a celor cu boli cronice (cancer, diabet) sau a celor care utilizeaza medicamente imunosupresoare poate conduce la reaparitia TBC-ului datorita faptului ca persoanele anterior enumerate au tendinta de a-si reactiva TBC-ul latent. (14)

Tuberculoza si sifilisul nu sunt boli „istorice”

Evident, si in cazurile prezentate in acest articol trebuie sa ne amintim de lectiile trecutului. Tuberculoza sau sifilisul sunt considerate de prea mult timp ca boli “istorice” sau ale unor zone inapoiate economic, carora trebuie sa li se aloce resurse limitate. Dar nu este bine sa fie uitat ca impactul globalizarii si al mobilitatii crescute se exercita si asupra microorganismelor. In consecinta, tuberculoza si sifilisul trebuie vazute ca probleme serioase de sanatate publica. Resurgenta sifilisului are la origine migratia, calatoriile, activitatea sexuala cu risc crescut, modificarile socio-economice si accesul redus la serviciile medicale. Diagnosticarea tardiva, tratamentul incomplet, calatoriile si migratia, cresterea populatiilor imunocompromise au amorsat resurgenta si raspandirea TBC-ului. Am dori sa reamintim ca prevenirea infectiilor are la baza vaccinarea. Acolo unde vaccinarea eficienta nu poate fi pusa la punct, raman de baza diagnosticul si tratamentul precoce.

Bibliografie:

Stamm LV. Global challenge of antibiotic-resistant Treponema pallidum. Antimicrob. Agents Chemother.54(2),583–589 (2010);
Ho EL, Lukehart SA. Syphilis: using modern approaches to understand an old disease. J. Clin. Invest.121(12),4584–4592 (2011);
Radolf JD, Pillay A, Cox DL. Treponema and Brachyspira, human host-associated spirochetes. In: Manual of Clinical Microbiology (10th Edition). Versalovic J, Carrol K, Funke G, Jorgensen J, Landry M, Warnock D (Eds). ASM Press, Washington, DC, USA, 941–963 (2011);
CDC. 2010 sexually transmitted diseases surveillance. STD trends in the United States: 2010 national data for gonorrhea, chlamydia, and syphilis. www.cdc.gov/std/stats10/trends.htm/trends2010;
Fenton KA. A multilevel approach to understanding the resurgence and evolution of infectious syphilis in western Europe. Euro Surveill.9(12),3–4 (2004);
Jebbari H, Simms I, Conti S et al. Variations in the epidemiology of primary, secondary and early latent syphilis, England and Wales: 1999 to 2008. Sex. Transm. Infect.87(3),191–198 (2011);
Tucker JD, Chen XS, Peeling RW. Syphilis and social upheaval in China. N. Engl. J. Med.362(18),1658–1661 (2010);
Hvistendahl M. China. An explosive return of the ‘great pox’. Science335(6067),390 (2012);
WHO. Tuberculosis fact sheet No. 104. October 2012. www.who.int/mediacentre/factsheets/fs104/en/index.html;
Carvalho AC, Migliori GB, Cirillo DM. Tuberculosis in Europe: a problem of drug resistance or much more? Expert Rev. Respir. Med.4(2),189–200 (2010);
Trends in tuberculosis – United States, 2011. Morb. Mortal. Wkly Rep.61(11),181–185 (2012);
WHO. Treatment of tuberculosis guidelines. Fourth edition. www.whqlibdoc.who.int/publications/2010/9789241547833_eng.pdf;
WHO. Drug-resistant tuberculosis. Frequently asked questions. January 2012. www.who.int/tb/challenges/mdr/tdrfaqs/en;
Dye C, Williams BG. The population dynamics and control of tuberculosis. Science328(5980),856–861 (2010);
Kenyon G. Russia’s prisons fuel drug-resistant tuberculosis. Lancet Infect. Dis.9(10),594 (2009).