Infecția cu HPV, manifestări clinice şi prevenţie

Infecția persistentă cu tulpini HPV cu risc oncogenic înalt este o etapă-cheie în dezvoltarea anumitor forme de cancer, deși este necesară și prezența altor factori de risc. La nivel global, infecția cu HPV a fost corelată cu apariția a aproximativ 530.000 de cazuri de cancer de col uterin (~ 270.000 de decese) anual. Aproximativ 90% dintre cancerele anale și un subgrup mai mic (< 50%) dintre alte tipuri de cancer (orofaringian, penian, vaginal, vulvar) sunt, de asemenea, atribuite HPV, ceea ce indică necesitatea absolută de a preveni sau eradica această infecție.

Infecţia cu HPV, introducere

Papilomavirusurile umane (HPV) sunt un grup de peste 100 de virusuri ADN, care infectează celulele epiteliale umane provocând infecții ale pielii și ale mucoaselor [1]. Calea tipică de infecție cu HPV o reprezintă contactul sexual, dar există și alte căi de transmitere (deși impactul lor e redus). Următoarele sunt căi potențiale de transmitere non-sexuală a HPV-ului, care au fost descrise sau suspectate clinic pe baza dovezilor disponibile și a cunoștințelor actuale. HPV-urile sunt rezistente la dezinfectantele uzuale – se presupune că o igienă inadecvată a mâinilor, după un contact prealabil cu leziuni generate de HPV, poate sta la baza auto-inoculării acestui virus; de asemenea, e posibilă infectarea prin intermediul instrumentarului medical contaminat. Transmiterea verticală de la mamă la copil este o altă cale de transmitere – in utero, în timpul nașterii sau prin contactul cu mama, după naștere. Cea mai probabilă transmitere de la mamă la copil este cea prin naștere vaginală, copilul trecând prin canalul de naștere infectat [2,3].

ADN-ul viral este întâlnit frecvent la nivelul cavității orale a nou-născutului, dar este eliminat rapid, după 1 – 2 luni de la naștere. În cazul transmiterii verticale, tipurile non-oncogenice (HPV 11 și 6) generează un risc potențial pentru sănătate: papilomatoza respiratorie recurentă este o afecțiune rară a copiilor mici. Afecțiunea debutează la vârste cuprinse între 2 și 5 ani și se caracterizează prin dezvoltarea unor negi în căile respiratorii – papiloamele nu sunt canceroase dar cresc rapid, simptomele fiind mai grave pentru infecția cu HPV 11. Sunt necesare intervenții chirurgicale repetate pentru deblocarea căilor respiratorii. Papiloamele pot evolua în timp spre tumori maligne [4]. Toate tipurile de HPV sunt epiteliotrope, fiind clasificate în funcție de abilitatea lor de a infecta keratinocitele fie de la nivelul mucoaselor, fie pe cele cutanate [5] (tabel 1).

Localizare anatomică	Tipuri de HPV
Cutanată	1, 4, 41, 48, 60, 63, 65, 76, 77, 88, 95
Mucoase	6, 11, 13, 16, 18, 26, 30-35, 39, 42, 44, 45, 51-56, 58, 59, 64, 66-70, 72-74, 81-84, 86-89
Mixt	2, 3, 7, 10, 27-29, 40, 43, 57, 61, 62, 78, 91, 94, 101,103
Cutanat, asociat cu epidermoplazia veruciformă	5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19, 20-25, 36-38, 47, 49, 50, 75, 80, 92, 93, 96, 107

Tabelul 1. Tipurile de HPV și localizarea anatomică

HPV-urile care infectează keratinocitele mucoaselor, se subîmpart ulterior în funcție de tipul formațiunilor generate: non-oncogenice sau oncogenice (generează diferite forme de cancer). Pe lângă faptul că sunt responsabile pentru leziunile benigne ale pielii și mucoaselor (de exemplu, negi comuni, condiloame acuminate etc.), HPV-urile sunt implicate și în dezvoltarea diferitelor tumori mucocutanate: boala Bowen, cancerele de piele non-melanomice și carcinoamele genitale [1,2]. Aceste virusuri sunt stabile și rămân pe suprafețe, chiar și după aplicarea dezinfectantelor uzuale pe suprafețele respective [5].

Infecția cu HPV, manifestări clinice [6-9]

Leziunile cutanate și mucozale benigne

Negii (verucile)

Negii sunt manifestările cele mai frecvente ale infecției cu HPV, cu o incidență estimată de 7 până la 10% în populația europeană și de 1% în populația din S.U.A. Aceste valori cresc de 50 până la 100 de ori la persoanele imunodeprimate; de exemplu, la pacienții posttransplant renal, incidența este de peste 90% la 15 ani de la transplant. Negii apar la orice vârstă și incidența crește pe parcursul vârstei școlare, cu un apogeu în adolescență și la vârsta adultă timpurie. Sunt tumori de tip pleomorf, ce pot avea localizări multiple: pielea de la nivel genital, mucoasele genitale, orale și mucoasa laringiană. Negii abia apăruți au încărcătură virală mai mare decât cei mai vechi. Negii plantari au încărcătură mai mare comparativ cu cei comuni.

Negii comuni

Sunt papule sau noduli cu suprafață aspră, localizați mai frecvent la nivelul palmelor, degetelor și coatelor, iar la copii, la nivelul genunchilor. Leziunile pot fi singulare sau multiple, de mărimi diferite. Leziunile singulare pot rămâne nemodificate timp îndelungat, sau un număr mare de leziuni noi se poate dezvolta rapid, într-o perioadă scurtă. Dezvoltarea lor nu este previzibilă. Aproximativ 65% dintre negi dispar spontan în doi ani. Vârsta pacientului și numărul de leziuni nu par să afecteze prognosticul. Tipurile de HPV cel mai frecvent asociate cu negii comuni sunt HPV 2, HPV 27, HPV 57, HPV 4 și HPV 1.

Negii plantari

După cum sugerează numele, sunt localizați la nivelul tălpilor. Cei mai profunzi sunt frecvent dureroși și sunt rezultatul infecției cu HPV 1. Negii mai superficiali formează plăci hiperkeratotice și sunt cunoscuți ca „negi mozaic”, sunt mai puțin dureroși și sunt cauzați, în general, de HPV 2 (mai rar, HPV 4).

Negii plați

Sunt excrescențe minore, cu o culoare similară pielii sau pigmentate (maronii, gălbui), cu suprafață netedă sau puțin rugoasă. Au formă rotundă sau poligonală, iar diametrul lor variază, fiind cuprins între 1 și 5 mm. Sunt localizați pe față sau mâini, dar sunt posibile și alte localizări (de exemplu, pe picioare). Este frecventă regresia spontană, de obicei precedată de inflamația leziunilor. Cele mai frecvent întâlnite tipuri de HPV la nivelul negilor plați sunt HPV 3 și HPV 10.

Negii filiformi

Sunt leziuni pedunculate, spiculate, care cresc perpendicular sau oblic, în raport cu suprafața pielii. Apar ca leziuni izolate sau multiple, care afectează, în principal, fața și gâtul. Este o variație morfologică a negului comun, iar tipurile de HPV incriminate par să fie aceleași – predominant, HPV 2.

Negii pigmentați

Clinic, negii pigmentați prezintă o colorație care variază de la cenușiu la brun-negricios, iar histopatologic, prezintă corpi de incluziune citoplasmatici omogeni specifici. Tipurile de HPV detectate în aceste leziuni sunt HPV 4, 60 și 65.

Epidermodisplazia veruciformă [10]

Este o afecțiune genetică rară, de obicei autozomal recesivă, în care există un defect al imunității celulare ce predispune la infecție generalizată cu HPV (tulpinile 5, 8, 9, 12, 14, 15, 17, 19 – 25, 28, 29, 36, 38, 47, 49 și 50). HPV 5 și HPV 8 sunt cel mai frecvent întâlnite în leziunile maligne.  Acestea cauzează apariția progresivă a unor leziuni verucoase la nivelul trunchiului, gâtului, feței, antebrațelor și picioarelor, leziuni care pot progresa ulterior către tumori maligne, din cauza efectului oncogenic al virusurilor. Leziunile cutanate apar devreme în copilărie și sunt polimorfe. Nu se disting de verucile plate când sunt prezente pe față și gât și de maculele eritematoase hipo- sau hiperpigmentate solzoase când sunt prezente pe trunchi și membre. Se găsesc și plăci mai groase, roz sau violet, asemănătoare cheratozei seboreice. Transformările maligne încep în general în deceniul patru sau cinci de viață și predomină în zonele expuse la soare, sugerând un rol important al radiațiilor ultraviolet în patogeneza bolii. Se observă leziuni premaligne, precum cheratozele actinice, și leziuni maligne, precum boala Bowen și carcinomul scuamos invaziv. Carcinomul bazocelular este rar la acești pacienți.

Hiperplazia epitelială focală [11]

Hiperplazia epitelială focală (FEH) sau boala Heck este o boală rară a mucoasei bucale. Are o evoluție benignă și se asociază cu prezența HPV 13 și 32. Este mai frecventă la copii și femei, la indienii americani, eschimoși și unele comunități africane. Se caracterizează clinic prin multiple papule mici, de culoare roz, care pot evolua spre plăci. Cea mai comună locație este buza inferioară. Mai rar, FEH afectează buza superioară, limba, mucoasa bucală, orofaringele, bolta palatină și podeaua gurii.

Negii anogenitali (condiloame acuminate)

Cele mai frecvente manifestări ale HPV-ului în zona genitală sunt verucile anogenitale sau condiloamele acuminate. Aceste leziuni se prezintă sub formă de papule, noduli sau excrescențe moi, filiforme, rozalii, sesile sau pedunculate. Tulpinile HPV 6 și HPV 11 sunt cele mai detectate în leziunile condiloamelor acuminate. Dintre tipurile cu risc oncogenic crescut, au fost identificate HPV 16 și 18. Tumora Buschke-Lowenstein (condilomul acuminat gigant sau carcinomul verucos al regiunii anogenitale) este o tumoră agresivă din punct de vedere clinic, cu leziuni ulcerate asemănătoare conopidei, asociate adesea cu fistule și abcese. Prezintă creștere exofitică și endofitică, invazie locală și rate ridicate de recurență. Metastazele sunt foarte rare. Această leziune este asociată cu HPV 6 și 11.

Papuloza bowenoidă

Papuloza bowenoidă este o afecțiune caracterizată prin leziuni papulare multifocale izolate sau confluate în placarde. Papulele maronii sau eritematoase sunt localizate în regiunea anogenitală și afectează preponderent adulții tineri, cu o viață sexuală activă. Apariția lor este asociată cu infecția cu HPV 16 (și mai rar cu alte tipuri, precum HPV 18, 31 – 35, 39 – 42, 48 și 51 – 54). Papulele prezintă aspecte histologice similare cancerului cu celule scuamoase in situ sau bolii Bowen, dar în ciuda atipiei histologice și a asocierii cu HPV cu risc ridicat, evoluția lor la bărbați și la persoanele tinere este de obicei benignă, cu regresie spontană. La femei, prezența papulozei este asociată cu creșterea riscului de cancer de col uterin. La vârstnici și la pacienții imunocompromiși, evoluția papulozei tinde să fie și mai agresivă.

Leziunile cutanate și mucozale maligne [6-9]

Boala Bowen

Boala Bowen (BD) este un carcinom cu celule scuamoase in situ care evoluează ocazional spre carcinom invaziv. Conform literaturii de specialitate, HPV, în special tipurile cu risc oncogen ridicat, se găsesc frecvent în leziunile extragenitale caracteristice bolii Bowen, în special în regiunea periunguală, pe mâini și mai rar pe picioare. Detectarea virusului în aceste locații sugerează autoinocularea din leziunile genitale. Pe lângă tipurile HPV cu risc ridicat, în leziunile extragenitale au fost detectate și HPV 6 și 11, 54, 58, 61, 62, 73, 27, 76, 20 și 23. În 2005, Zheng și colab. au evaluat probe de la 41 de pacienți cu leziuni Bowen extragenitale și au detectat HPV cu risc înalt în 7% dintre leziuni (16 și 33), respectiv în 5% (27 și 76) dintre ele. În leziunile cu HPV cu risc oncogen ridicat, încărcătura virală a fost mare și ADN-ul viral a fost localizat în nucleul celulelor stratului spinos și o parte a stratului bazal.

Carcinomul in situ sau BD al organelor genitale este asociat cu infecția cu HPV cu risc oncogenic ridicat, în special cu HPV. Clinic, se prezintă ca o placă, de obicei unică, fără tendință de regresie spontană și cu potențial de a progresa spre SCC.

Carcinomul bazal și scuamos invaziv

Rolul exact al HPV-ului în dezvoltarea cancerului de piele non-melanomic – mai precis, în carcinomul cu celule scuamoase (NMSC) și carcinomul bazocelular (BCC) – nu este încă pe deplin definit. Dovezile sugerează însă că HPV-ul are un potențial important în procesul de carcinogeneză cutanată.

Asocierea dintre HPV și NMSC este observată atât la pacienții imunocompetenți, cât și la indivizii imunocompromiși. La aceștia din urmă, detectarea pozitivă a ADN-ului viral în leziuni este mai mare și prezența diferitelor tipuri de HPV în aceeași leziune este mai frecventă. Mai mult de 90% dintre primitorii de transplant renal vor dezvolta veruci virale în 15 ani de la intervenție, iar 40% dintre aceștia vor dezvolta NMSC, adică prezintă un risc de 50 până la 100 de ori mai mare decât populația generală de a face această patologie. Leziunile tind să fie multiple și mai agresive față de populația generală. Există puține studii asupra leziunilor HPV și NMSC la indivizii imunocompetenți. La acești indivizi, prevalența HPV este mai mică, variind de la 35% la 55% în leziunile SCC și 43,5% în BCC. Tulpinile HPV asociate cu epidermodisplazia sunt tipurile predominante detectate.

Cancer anogenital

Cancerul vulvar invaziv este, de obicei, precedat de neoplazie intraepitelială vulvară (VIN) sau de carcinom cervical și se dezvoltă adesea din veruci genitale, în decursul timpului. Detectarea HPV în leziunile de tip SCC vulvar variază de la 30% la 70%, fiind mult mai mică decât cea din cazul carcinomului de col uterin. HPV 16 este cel mai observat tip în carcinoamele vulvare. HPV 18, 21, 31, 33 și 34 au fost, de asemenea, detectate în aceste leziuni.

HPV 16 a fost asociat cu apariția cancerului penian (s-a detectat prezența HPV în 40 – 70% dintre leziunile canceroase) și anal (s-a detectat prezența HPV în 80 – 96% dintre leziunile canceroase). Din punct de vedere clinic, leziunile sunt tari, nodulare, cu ulcerații sau eroziuni.

O mare varietate de leziuni localizate la nivelul regiunii cervicale sunt asociate cu infecția cu HPV, de la anomalii citologice incipiente și displazie de diferite grade până la cancerul de col uterin. O relație cauzală între HPV și cancerul de col uterin este observată în aproximativ 90% până la 100% din cazuri. Infecția cervicală cu unele tipuri de HPV este un precursor în geneza neoplaziei cervicale, deși alți cofactori contribuie la dezvoltarea neoplaziei. HPV 16 și 18 sunt cele mai importante două tipuri cancerigene și reprezintă aproximativ 70% dintre carcinoamele cervicale și 50% dintre neoplaziile intraepiteliale de grad 3. HPV-urile 31, 33, 35, 39, 45, 51, 52 și 58 au fost, de asemenea, detectate în leziuni ale cancerului de col uterin.

Cancer orofaringian

Cancerul orofaringian este adesea denumit „cancer de cap și gât” și include în principal carcinomul cu celule scuamoase, care apare în cavitatea bucală, la baza limbii, amigdale, faringe și laringe. Studii recente asupra infecției cu HPV în celulele exfoliate orale au arătat că există un risc de 13 ori mai mare de cancer orofaringian în prezența virusului. Cea mai mare prevalență (până la 50%) pentru aceste cancere asociate cu HPV a fost găsită în sub-setul de cancere amigdaliene. Deoarece HPV16 a prezentat o prevalență globală în carcinomul bucofaringian cu celule scuamoase și carcinomul bucal cu celule scuamoase de 40,6 și, respectiv, 14,9%, IARC a clasificat acest genotip ca un factor de risc pentru patogeneza ambelor tipuri de cancer. În plus, alte tipuri de HPV au fost, de asemenea, legate de aceste tipuri de cancer, inclusiv HPV 18, 31 și 33.

Tratamentul negilor anogenitali pentru vindecarea infecţiilor cu HPV [12-14]

Vindecarea infecțiilor cu HPV deja instalate rămâne una dintre cele mai mari provocări în medicina bolilor infecțioase. În ciuda posibilei remisiuni spontane, tratamentul este în general recomandat. Scopurile tratamentului sunt de a reduce riscurile de contagiozitate, de a reduce simptomele precum arsura sau mâncărimea și de a preveni evoluția bolii. Opțiunile terapeutice pentru condiloame genitale pot fi împărțite în opțiuni de auto-tratament sau tratament efectuat de un medic, în funcție de severitatea afecțiunii, localizarea verucilor și complianța pacienților.

Produse cu aplicare topică

Podofilotoxina – soluție 0,5% sau cremă 0,15%

Se aplică pe leziuni de două ori pe zi, timp de 3 zile. În următoarele 4 zile, se face pauză. Durata totală a tratamentului este de 4 – 5 săptămâni. Reacțiile adverse comune includ sensibilitate tranzitorie, eritem și eroziuni. Podofilotoxina este contraindicată în timpul sarcinii, iar femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să folosească o metodă eficientă de contracepție sau să se abțină de la actul sexual vaginal în timpul terapiei. Tratarea verucilor perianale este o utilizare off-label a podofilotoxieni, dar este frecventă în practică. Experiența clinică sugerează că este mai ușor de folosit crema în cazul verucilor vulvale și perianale. Ratele de clearance raportate sunt cuprinse între 36 și 83% pentru soluție și 43 – 70% pentru cremă. Au fost raportate rate de recurență de 6 – 100% în cazul utilizării de podofilotoxină, la 8 până la 21 de săptămâni după eliminare.

Imiquimod cremă 5%

Se aplică direct pe negi de trei ori pe săptămână, înainte de somn, și se spală cu apă și săpun după 6 – 10 ore. Tratamentul trebuie continuat până la eliminarea negilor sau timp de maximum 16 săptămâni. Reacțiile inflamatorii la locul administrării sunt frecvente și pot precede răspunsul la tratament. Reacțiile mai severe sunt rare și pot fi gestionate prin întreruperea tratamentului sau prin reducerea frecvenței aplicării. În studiile clinice, eliminarea negilor a fost raportată la 35 –75% dintre pacienții care au urmat cure de tratament de până la 16 săptămâni. Ratele de clearance sunt mai mari la femei decât la bărbați, iar femeile au un timp mediu mai scurt până la eliminare decât bărbații. Administrarea zilnică nu crește eliminarea negilor în comparație cu administrarea de trei ori pe săptămână, dar crește rata de întrerupere a tratamentului din cauza reacțiilor adverse locale. Studiile cu imiquimod aplicat topic nu au evidențiat efecte teratogene la șobolani sau iepuri. Au fost publicate rapoarte de caz privind utilizarea imiquimod la femei gravide – nu au fost prezente efecte negative asupra sarcinii sau anomalii fetale. Cu toate acestea, sunt necesare mai multe date înainte ca imiquimod cremă să poată fi recomandată în timpul sarcinii.

Sinecatechine

Principii active extrase din ceaiul verde, sinecatechinele inhibă proliferarea keratinocitelor indusă de HPV, prin mecanism necunoscut. Sunt condiționate sub formă de unguent 10%. Se aplică de trei ori pe zi o cantitate de unguent echivalentă cu 0,5 cm, sub forma unei singure doze totale de până la 250 mg, la nivelul condiloamelor externe genitale și perianale. Tratamentul trebuie continuat până la dispariția completă a tuturor condiloamelor, dar nu mai mult de 16 săptămâni în total (durata maximă), chiar dacă apar noi condiloame în perioada tratamentului. Ca și celelalte terapii topice, nu se utilizează pentru tratamentul negilor interni. Nu este recomandat în sarcină. Ratele de eliminare raportate au fost similare cu cele observate la imiquimod (47 – 59%), dar lipsesc studiile comparative. Reacțiile adverse locale de tip prurit și eritem, pot apărea în săptămâna 2 de tratament și se remit după săptămâna 4. Sunt de intensitate mică spre moderată și par a fi corelate cu existența unui răspuns clinic favorabil.

Tratamente aplicate de către medicii specialiști

Acid tricloroacetic soluție 80 – 90%

Acidul tricloroacetic este un agent coroziv. Se aplică săptămânal, direct pe suprafața negilor. Este cel mai potrivit pentru condiloamele acuminate sau papulare mici, dar mai puțin ușor de utilizat pe leziuni cheratinizate și mari. Aplicarea în exces poate provoca cicatrici, prin urmare se recomandă protejarea pielii din jur cu vaselină. Un agent de neutralizare (de exemplu, 5% bicarbonat de sodiu) ar trebui să fie disponibil imediat în caz de aplicare pe pielea sănătoasă. Când este utilizat în mod optim, se formează un ulcer superficial care se vindecă fără cicatrici. Rata de eliminare virală este de 56 – 94%, cu o rată de recurență de 36%. Poate fi utilizat în siguranță în timpul sarcinii.

În cazurile care nu răspund la terapiile standard, se poate lua în considerarea utilizarea locală de:

• 5-fluorouracil – un antimetabolit ce blochează sinteza de ADN, disponibil și sub formă de cremă. Este utilizat și în cazul afecțiunilor cutanate pre-neoplazice și neoplazice (boală Bowen, carcinom al celulelor bazale);
• interferon alfa – topic sau intralezional.

Crioterapia, excizia chirurgicală, electrocoagularea sau tratamentele ablative cu laser (CO2, Nd:YAG, Er:YAG) sunt proceduri de tratament administrate de către medic pentru cazurile mai severe, necesitând anestezie. Dintre opțiunile terapeutice disponibile, tratamentul chirurgical este singurul care are o rată de eliminare de aproape 100%. Recurența se poate produce însă după orice tip de tratament.

Vaccinarea anti-HPV [15-18]

Pentru prevenirea verucilor genitale (condyloma acuminata) și a leziunilor premaligne și neoplasmelor care afectează cervixul, vulva, vaginul și anusul, cauzate de tipuri specific de HPV, se poate apela la imunizarea activă.

Toate papilomavirusurile prezintă un înveliș sau o „capsidă” formată din proteine numite „proteine L1”. Vaccinurile conțin aceste proteine purificate, pentru diferite tipuri de HPV, produse prin tehnologia ADN-ului recombinant. Aceste particule asemănătoare virusului nu pot cauza infecții sau boala, dar stimulează un răspuns imun – sistemul imunitar produce anticorpi împotriva lor. După vaccinare, sistemul imunitar poate să producă mai repede anticorpi când este expus la virusuri reale. Aceasta va ajuta la asigurarea protecției împotriva bolilor cauzate de aceste virusuri. Vaccinurile existente pe piață și schemele de administrare se regăsesc în tabelul 2.

Informații	Cervarix (2vHPV)	Gardasil (4vHPV)	Gardasil 9 (9vHPC)
Producător	GSK	Merck	Merck
Tulpini HPV conținute	HPV 16, 18	HPV 6, 11, 16, 18	HPV 6, 11, 16, 18, 31, 33, 45, 52, 58
Schemă de vaccinare recomandată	9 – 14 ani inclusiv 2 doze, fiecare a 0,5 ml. Cea de-a doua doză trebuie administrată la 5 – 13 luni de la administrarea primei doze. Peste 15 ani 3 doze, fiecare a câte 0,5 ml la 0, 1, 6 luni.	9 – 13 ani 2 doze (0,5 ml la 0, 6 luni). Dacă a doua doză de vaccin se administrează mai devreme de 6 luni după prima doză, trebuie administrată întotdeauna o a treia doză. sau 3 doze* (0,5 ml la 0, 2, 6 luni). Peste 14 ani 3 doze* (0,5 ml la 0, 2, 6 luni).     *A doua doză trebuie administrată la cel puțin o lună după prima doză, iar cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puțin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele trei doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an.	9 – 14 ani 2 doze (0, 6, 12 luni). A doua doză trebuie administrată în 5 – 13 luni după prima doză. Dacă a doua doză de vaccin este administrată mai devreme de 5 luni după prima doză, trebuie administrată întotdeauna o a treia doză. sau 3 doze* (0, 2, 6 luni). Peste 15 ani 3 doze* (0, 2, 6 luni).   *A doua doză trebuie administrată la cel puțin o lună după prima doză și cea de-a treia doză trebuie administrată la cel puțin 3 luni după cea de-a doua doză. Toate cele trei doze trebuie administrate în decursul unei perioade de 1 an.
Compoziție	HPV 16, proteina L1 – 20 mcg HPV 18, proteina L1 – 20 mcg	HPV 6, proteina L1* – 20 mcg HPV 11, proteina L1 – 40 mcg HPV 16, proteina L1 – 40 mcg HPV 18, proteina L1 – 20 mcg	HPV 6, proteina L1* – 30 mcg HPV 11, proteina L1 – 40 mcg HPV 16, proteina L1 – 60 mcg HPV 18, proteina L1 – 40 mcg HPV 31, proteina L1 – 20 mcg HPV 33, proteina L1 – 20 mcg HPV 45, proteina L1 – 20 mcg HPV 52, proteina L1 – 20 mcg HPV 58, proteina L1 – 20 mcg

Tabelul 2. Vaccinuri anti-HPV autorizate pentru punerea pe piață în România

*proteina L1, sub formă de particule asemănătoare virusului, produsă pe celule de drojdie (Saccharomyces cerevisiae CANADE 3C-5 (tulpina 1895), prin tehnologia ADN-ului recombinant

Studiile de imunogenitate au arătat că vaccinarea determină un răspuns imun umoral puternic, cu titruri de anticorpi care sunt de obicei de 10 până la 100 de ori mai mari decât cele induse de infecția naturală. Imunizarea la vârste mai mici are ca rezultat titruri de anticorpi mai mari decât vaccinarea la vârste mai înaintate, iar titrurile de anticorpi specifice vârstei rămân mai mari cu cât vârsta de imunizare e mai mică (de exemplu, titrurile tinerilor de 17 ani, vaccinați la vârsta de 12 ani, sunt mai mari decât ale tinerilor de 17 ani, vaccinați la vârsta de 15 ani). Titrurile de anticorpi sunt ușor mai mari la bărbați decât la femei. Mai multe doze cresc titrurile de anticorpi, deși diferențele dintre doza doi și trei sunt mai puțin pronunțate decât între doza unu și doi.

Titrurile de anticorpi par să fie mai mici pentru HPV 18 decât pentru HPV 16, dar nu este clar dacă aceasta este o diferență calitativă/cantitativă a răspunsurilor sau o diferență datorată testelor utilizate. În cazul vaccinării cu vaccinuri bi- respective tetravalente, titrurile maxime de anticorpi apar la 1 – 2 ani după imunizare și rămân stabile la 8 – 9 ani după imunizare, continuând să protejeze împotriva infecției incidente cu genotipuri HPV vizate. Cu toate acestea, o comparație directă a seropozitivității și titrurilor de anticorpi pentru cele două vaccinuri, după 60 de luni, arată că 100% dintre femeile vaccinate cu 2vHPV rămân seropozitive, în timp ce doar ~ 66% dintre femeile vaccinate cu 4vHPV rămân seropozitive; în plus, printre seropozitive, titrurile rămân mai mari după vaccinarea 2vHPV decât 4vHPV.

Concluzii

HPV 16 și 18 sunt responsabile pentru 70% dintre cazurile de cancer de col uterin, dar și pentru o mare parte a altor tipuri de cancer. Vaccinarea profilactică care vizează aceste genotipuri este, prin urmare, de așteptat să aibă un impact major asupra reducerii acestor tipuri de cancer. Introducerea unor programe de vaccinare și screening bine organizate ar trebui să fie o prioritate pentru toate țările.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Tota J. E., Chevarie-Davis M., Richardson L. A., Devries M., & Franco E. L. (2011). Epidemiology and burden of HPV infection and related diseases: implications for prevention strategies. Preventive medicine, 53, S12–S21;
2. Scheurer M. E., Tortolero-Luna G., & Adler-Storthz K. (2005). Human papillomavirus infection: biology, epidemiology, and prevention. International Journal of Gynecologic Cancer, 15(5);
3. Burchell A. N., Winer R. L., de Sanjosé S., & Franco E. L. (2006). Epidemiology and transmission dynamics of genital HPV infection. Vaccine, 24, S52–S61;
4. Larson D. A., & Derkay C. S. (2010). Epidemiology of recurrent respiratory papillomatosis. Apmis, 118(6–7), 450–454;
5. Bzhalava D., Eklund C., & Dillner J. (2015). International standardization and classification of human papillomavirus types. Virology, 476, 341–344;
6. Leto M. D. G. P., Santos Júnior G. F. D., Porro A. M., & Tomimori J. (2011). Human papillomavirus infection: etiopathogenesis, molecular biology and clinical manifestations. Anais brasileiros de dermatologia, 86, 306–317;
7. Broomall E. M., Reynolds S. M., & Jacobson, R. M. (2010). Epidemiology, clinical manifestations, and recent advances in vaccination against human papillomavirus. Postgraduate medicine, 122(2), 121–129;
8. Juckett G., & Hartman-Adams H. (2010). Human papillomavirus: clinical manifestations and prevention. American family physician, 82(10), 1209–1213;
9. Nindl I., Gottschling M., & Stockfleth E. (2007). Human papillomaviruses and non-melanoma skin cancer: basic virology and clinical manifestations. Disease markers, 23(4), 247–259;
10. Patel, T., Morrison, L. K., Rady, P., & Tyring, S. (2010). Epidermodysplasia verruciformis and susceptibility to HPV. Disease markers, 29(3, 4), 199–206;
11. Borborema-Santos C. M., Castro M. M. D., Santos P. J. B. D., Talhari S., & Astolfi-Filho S. (2006). Oral focal epithelial hyperplasia: report of five cases. Brazilian dental journal, 17(1), 79–82;
12. Gilson R., Nugent D., Werner R. N., Ballesteros J., & Ross J. (2019). 2018 European guideline for the management of anogenital warts;
13. Lukasiewicz E., Aractingi S., & Flahault A. (2002, August). Incidence and management of condylomata acuminata by French general physicians. In Annales de dermatologie et de vénéréologie (Vol. 129, No. 8–9, pp. 991–996);
14. Rosen T. (2019). Condylomata acuminata (anogenital warts): Management of external condylomata acuminata in men. UpToDate Wolters Kluwer, 1–26;
15. Lei J., Ploner A., Elfström K. M., Wang J., Roth A., Fang F., & Sparén P. (2020). HPV vaccination and the risk of invasive cervical cancer. New England Journal of Medicine, 383(14), 1340–1348;
16. Chaturvedi A. K., Graubard B. I., Broutian T., Pickard R. K., Tong Z. Y., Xiao W., & Gillison M. L. (2018). Effect of prophylactic human papillomavirus (HPV) vaccination on oral HPV infections among young adults in the United States. Journal of Clinical Oncology, 36(3), 262;
17. Meites E., Szilagyi P. G., Chesson H. W., Unger E. R., Romero J. R., & Markowitz L. E. (2019). Human papillomavirus vaccination for adults: updated recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices. American Journal of Transplantation, 19(11), 3202–3206;
18. Markowitz L. E., Gee J., Chesson H., & Stokley S. (2018). Ten years of human papillomavirus vaccination in the United States. Academic pediatrics.