Infecția cu virusul hepatic B

Virusul hepatic B (VHB) este un virus ADN, ce aparține familiei Hepadnaviridae și prezintă tropism pentru ficat. Transmiterea VHB se poate realiza atât pe cale verticală (de la mamă la nou-născut sau sugar), cât și pe cale orizontală, de la o persoană la alta, prin contact cu secreții biologice infectate sau obiecte contaminate. Infectarea cu VHB și eventualele complicații se pot evita prin vaccinare. Infecția cu VHB poate evolua de la infecție acută, cu „clearence spontan”, până la cronicizare cu hepatită cronică și, în unele situații, ciroză hepatică și/sau hepatocarcinom. Ag HBs reprezintă markerul serologic de diagnostic, iar Ac anti-HBc este markerul de expunere la VHB. Spre deosebire de adulți, sugarii și copiii sub 6 ani sunt mai predispuși la cronicizare. Infecția cronică cu VHB și hepatita cronică VHB nu sunt sinonime.

Infecția cu virusul hepatic B, introducere [1]

Infecția cu virusul hepatic B reprezintă o importantă problemă de sănătate publică, cu impact la nivel mondial atât prin prisma prevalenței, cât și a morbidității și mortalității. Statisticile evidențiază prezența markerilor serologici de expunere la VHB, la aproximativ 1/3 din populația globului, în ciuda existenței și a disponibilității vaccinului anti-VHB. Infecția cu VHB poate avea multiple forme de prezentare: infecție acută, infecție cronică, infecții oculte sau, în anumite cazuri (imunosupresie), reactivare.

Virusul hepatic B este un virus ADN, ce aparține familiei Hepadnaviridae și prezintă tropism pentru ficat. Structura virionului (particula virală completă) este alcătuită din genomul viral, nucleocapsida virală și proteina de înveliș (Ag HBs).

Transmiterea infecției cu virusul hepatic B [2]

Virusul hepatic B este întâlnit în produsele biologice provenite de la pacienții infectați (sânge, lichid seminal, secreții cervicale și vaginale, salivă sau alte umori).

Transmiterea infecției cu VHB se poate realiza astfel:

• pe cale verticală – de la mamă la nou-născut sau sugar, riscul de transmitere fiind cu atât mai mare cu cât viremia mamei (ARN – VHB) depășește 200.000 UI/ml;
• pe cale orizontală – de la o persoană la alta, prin contact cu secreții biologice infectate sau obiecte contaminate. Exemple: cale sangvină (transfuzii, produse de sânge contaminat, grefe de țesuturi sau organe infectate), cale percutanată (ace, instrumentar medical infectat, acupunctură, tatuaje, consum intravenos de droguri), contact strâns interpersonal.

Cu cât viremia este mai mare, cu atât riscul de transmitere a infecției cu VHB este mai mare. Spre deosebire de indivizii infectați la vârsta adultă, sugarii și copiii sub 6 ani, infectați cu VHB, sunt mai predispuși la cronicizare. VHB poate să supraviețuiască în afara organismului uman timp de până la 7 zile și să infecteze persoane susceptibile (nevaccinate), dacă există o poartă de intrare.

Markerii serologici ai infecției cu virusul hepatic B [2,3,4]

Aceștia sunt utilizați pentru a identifica diferitele faze ale bolii sau indivizii care au fost imunizați fie prin trecerea prin boală, fie prin vaccin.

 Ag HBs reprezintă proteina de suprafață a virusului hepatic B și, totodată, amprenta infecției cu VHB. Apare în faza incipientă a bolii acute și persistă în cazul cronicizării. De asemenea, prezența lui în ser sugerează contagiozitate. Ag HBs este piatra de temelie a vaccinului împotriva hepatitei cu virus B. Sistemul imun al persoanelor infectate reacționează la prezența Ag HBs prin producerea de Ac anti-HBs.

 Ac anti-HBs reprezintă răspunsul sistemului imun la prezența Ag HBs. Dezvoltarea Ac anti-HBs indică imunizarea fie prin trecerea prin boală, fie prin vaccinare. Un titru al Ac anti-HBs > 10 IU/mL este considerat titru protector. Acest titru protector persistă timp îndelungat (adesea, toată viața) după infecție, însă dispare la câțiva ani de la vaccinare. De aceea, la persoanele vaccinate, este indicată dozarea titrului de Ac anti-HBs la vârsta adultă, pentru a vedea dacă mai există sau nu titru protector. În cazul în care nu mai există, se recomandă vaccinarea cu încă o doză. Acest aspect este cu atât mai important pentru personalul medical, care ia contact frecvent cu pacienți posibil infectați cu VHB.

Ag HBc reprezintă o componentă internă a virusului. Acesta se cantonează în nucleul celulelor infectate și nu apare în serul indivizilor infectați.

Trebuie menționat faptul că nu este marker serologic al infecției cu VHB, iar vaccinul împotriva hepatitei cu virus B nu conține acest antigen.

 Ac anti-HBc sunt de 2 tipuri și apar la persoanele care au trecut prin boală sau care au o infecție în curs. Aceștia persistă pe tot parcursul vieții și nu se dezvoltă în urma imunizării prin vaccinare.

 Ac anti-HBc IgM sugerează infecție acută și persistă până la 6 luni. Ocazional, pot apărea titruri mici, în cursul exacerbărilor severe ale infecției cronice.

 Ac anti-HBc IgG sugerează infecție cronică și apar imediat după dezvoltarea IgM. În caz de cronicizare, titrul de Ac anti-HBc IgM începe să scadă, iar cel de Ac anti-HBc IgG crește. Prezența Ac anti-HBc IgG, în absența Ag HBs și a Ac anti-HBs, sugerează infecție vindecată imunologic.

 Ag HBe este un antigen produs la nivelul celulelor în care VHB se replică activ. Ulterior, acesta este secretat în plasmă, iar prezența lui sugerează replicarea virală. Este asociat cu un risc crescut de contagiozitate.

 Ac anti-HBe reprezintă răspunsul imun al organismului la prezența Ag HBe. Pe măsură ce Ac anti-HBe apar, replicarea virală scade.

 Viremia VHB reprezintă cel mai fidel marker al replicării virale. Nivelul viremiei sugerează riscul de progresie a bolii și totodată reliefează necesitatea sau nu a tratamentului cu medicamente antivirale. De asemenea, monitorizarea periodică a viremiei este necesară pentru evidențierea eficacității tratamentului.

Infecția acută cu virusul hepatic B [4]

Infecția acută cu VHB este, în marea majoritate a cazurilor, autolimitată (4 – 8 săptămâni) și poate să fie asimptomatică sau asociată cu simptome nespecifice, precum astenie fizică, fatigabilitate, mialgii, greață sau icter, în cazuri mai rare. De obicei, pacienții se recuperează în totalitate, fără sechele sau recidive.

Sugarii și copiii sub 6 ani, infectați cu VHB, sunt mai predispuși la cronicizare, spre deosebire de indivizii infectați la vârsta adultă.

 Forme clinice

Forma clinică icterică

Apare, de obicei, după perioada de incubație a virusului, ce poate varia între 30 și 180 de zile. Tabloul clinic se caracterizează printr-un debut insidios, cu alterarea stării generale, astenie fizică, fatigabilitate, dureri abdominale, greață și/sau vărsături, mioartralgii sau fotofobie. De asemenea, se poate asocia febră (rareori peste 38 ºC). Toate aceste simptome alcătuiesc sindromul prodromal, care precede apariția icterului cu 1 – 2 săptămâni. Între 5 și 10% dintre pacienți pot dezvolta, în timpul prodromului, manifestări extrahepatice, precum erupții cutanate, artralgii sau artrită, afecțiuni renale cu hematurie și/sau proteinurie, angioedem sau chiar vasculite. Odată cu apariția icterului, simptomele generale se diminuează. Examenul fizic poate reliefa pe lângă icter, hepato-splenomegalie și adenopatii laterocervicale. Indivizii infectați la vârstă adultă se recuperează spontan, în proporție de 95%, într-un interval de timp relativ scurt, de 1 până la 3 luni.

Forma clinică anicterică

Reprezintă cea mai frecventă formă de prezentare (aproximativ 70% dintre indivizii infectați), tabloul clinic fiind similar cu cel din forma clinică icterică, dar icterul este absent. De cele mai multe ori, se confundă cu o stare pseudogripală, fiind subdiagnosticată.

 Forma clinică gravă

Se caracterizează prin semne și simptome de insuficiență hepatică, precum creșterea timpului de protrombină sau apariția ascitei, în absența criteriilor de insuficiență hepatică fulminantă.

Forma clinică ce evoluează cu insuficiență hepatică acută fulminantă

Este o formă rară de manifestare a infecției acute cu VHB (aproximativ 0,1 – 1% dintre cazuri),  dar una foarte severă, având un prognostic predominant nefavorabil. Poate fi favorizată de anumiți factori predispozanți, precum coinfecția/suprainfecția VHD, existența mutațiilor precoce, leziunile hepatice preexistente sau un răspuns imun marcat al gazdei.

Din punct de vedere clinic, bolnavii prezintă tabloul clinic clasic, caracteristic hepatitei acute, la care se asociază alterarea bruscă a stării de conștiență, ascită și edeme, coagulopatii și insuficiență renală. Asocierea encefalopatiei hepatice definește insuficiența hepatică fulminantă. În aproximativ 80% dintre cazurile care evoluează cu insuficiență hepatică fulminantă, encefalopatia hepatică asociază edem cerebral.

Întrucât evoluția bolii este atât de rapidă, icterul nu mai precede encefalopatia hepatică. Din punct de vedere biologic, se observă creșteri marcate ale bilirubinei, tendința către hipoglicemie și creșterea timpului de protrombină.

Nivelul transaminazelor nu este un indicator bun al severității hepatitei fulminante. Nivelul scăzut/scăderea acestora, într-un context clinic sugestiv, nu trebuie interpretat(ă) ca o ameliorare, ci ca o pierdere masivă a hepatocitelor. Cei mai fideli factori de prognostic în insuficiența hepatică acută fulminantă sunt timpul de protrombină și factorii de coagulare II, VII și X.

Principalele cauze ce duc la decesul pacienților care evoluează cu insuficiență hepatică fulminantă sunt: comprimarea trunchiului cerebral prin edem cerebral, insuficiență respiratorie, sângerări digestive, colaps cardiovascular, sepsis sau insuficiență renală.

Datele de laborator, modificate în ce privește infecția acută virusul hepatic B

• Creșterea variabilă a valorilor transaminazelor.
• Hiperbilirubinemia.
• Neutropenia și limfopenia tranzitorie.
• Creșterea timpului de protrombină și a aPTT-ului.
• Hipoglicemia.

Profilul serologic în cazul infecției acute cu virusul hepatic B

• Ag HBs pozitiv.
• Ac anti-HBc IgM pozitiv.
• Ac anti-HBs negativ.

Infecția acută cu VHB se poate vindeca imunologic spontan (imunizare după trecerea prin boală) sau se poate croniciza.

Profilul serologic în cazul clearence-ului spontan

• Ag HBs negativ.
• Ac anti-HBs pozitiv.
• Ac anti-HBc pozitiv.

Infecția cronică cu virusul hepatic B [2,5]

Infecția cronică cu VHB se definește ca fiind un proces dinamic ce reliefează interacțiunea dintre replicarea virală și răspunsul imun al gazdei. Nu toți pacienții cu infecție cronică VHB au și hepatită cronică. Infecția cronică VHB se definește ca persistența Ag HBs timp de mai mult de 6 luni și prezența Ac anti-HBc totali, în absența injuriei/bolii hepatice sau cu minimă afectare.

Hepatita cronică reprezintă o condiție clinico-patologică, ce are la bază inflamația hepatică persistentă, timp de minimum 6 luni de la expunerea la virus sau de la diagnosticul infecției cronice virale. Istoricul natural al infecției cronice VHB prezintă 5 faze (nomenclatură veche). Aceste faze au fost descrise ținând seama de următorii parametri: Ag HBe, viremie (nivelul ADN – VHB), ALT, prezența/absența inflamației hepatice.

Nomenclatura nouă are la bază cele două caracteristici ale „cronicității”: infecție versus hepatită. În ciuda acestei nomenclaturi, o proporție importantă a pacienților se situează într-o zonă gri, întrucât o singură determinare a markerilor de replicare virală, precum și a celor de activitate, nu poate încadra cu exactitate bolnavul într-una dintre faze. De asemenea, există situații în care chiar și determinările seriate nu sunt suficient de elocvente. Un aspect important de menționat este faptul că fazele infecției cronice cu virus hepatic B nu sunt în mod obligatoriu seriate.

 Faza 1 – Infecția cronică cu VHB HBe pozitiv/Faza de „toleranță imună”

Prezintă următoarele caracteristici: Ag HBs pozitiv, replicare virală crescută, ALT în limite normale, injurie hepatică absentă sau minimă, risc prezent (dar redus) de ciroză hepatică sau hepatocarcinom. Din punct de vedere epidemiologic, această fază este întâlnită frecvent la tineri și corelată cu infecția perinatală. Riscul de transmitere este foarte mare. În această fază, tratamentul nu este recomandat.

 Faza 2 – Hepatita cronică cu VHB Ag HBe pozitiv

Este caracterizată prin inflamație hepatică moderată sau severă, cu fibroză accelerată. Ag HBs este prezent în titru înalt/moderat, replicarea virală este crescută (dar mai mică decât în faza 1) și ALT are valori peste normal. Riscul de progresie spre ciroză hepatică sau hepatocarcinom este moderat sau accelerat. Această fază poate surveni la ani distanță față de faza 1, fiind mai frecventă sau mai rapidă la indivizii infectați la vârstă adultă. Faza 2 poate evolua diferit: spre infecție cronică cu VHB Ag HBe negativ/faza de purtător inactiv (se realizează seroconversia și supresia ADN – VHB) sau spre hepatită cu Ag HBe negativ, dacă se obține seroconversia, dar nu se realizează controlul replicării virale. Tratamentul este indicat.

Faza 3 – Infecția cronică cu VHB Ag HBe negativ

Evidențiază Ag HBs în titru redus, apar anticorpii anti-HBe, replicarea este redusă (nivel de referință sub 2.000 IU/ml), injuria hepatică este minimă sau absentă, fără fibroză sau cu fibroză minimă. În această fază, riscul dezvoltării cirozei hepatice și/sau hepatocarcinomului este redus. Nu se recomandă tratament.

Faza 4 – Hepatita cronică cu VHB Ag HBe negativ

Se caracterizează prin titru moderat de Ag HBs, dezvoltarea Ac anti-HBe, replicare moderată sau mare (continuu sau discontinuu), valorile ALT sunt crescute, injuria hepatică este prezentă, cu inflamație și fibroză severe. Această fază prezintă cel mai mare risc de progresie spre ciroză hepatică sau hepatocarcinom. În această etapă, se indică tratament.

Faza 5 – Infecția cronică cu Ag HBs negativ/Infecția ocultă

Este o situație particulară, ce se caracterizează prin absența Ag HBs și prezența Ac anti-HBc plus/minus Ac anti-HBs. În această situație, ADN – VHB seric poate fi absent (nu întotdeauna), însă ADN – VHB poate fi reliefat în ficat. Valoarea ALT este în limite normale. Dacă pierderea Ag HBc se realizează înaintea dezvoltării cirozei hepatice, atunci riscul de progresie spre ciroză sau hepatocarcinom se diminuează considerabil. Un aspect extrem de important de menționat este acela că, în această fază, orice cauză de imunosupresie poate duce la reactivarea VHB. Manifestările clinice în hepatita cronică VHB sunt heterogene, ele variind de la forme asimptomatice la forme simptomatice (nespecifice sau complicații ale cirozei hepatice).

Concluzii

1. Virusul hepatic B este un virus ADN.
2. Ag HBs reprezintă proteina de suprafață a VHB, fiind caracteristica sa cea mai importantă.
3. Există vaccin împotriva VHB.
4. Vaccinul anti-VHB are la bază Ag HBs.
5. Ag HBc nu este marker serologic al infecției cu VHB, iar vaccinul împotriva hepatitei cu virus B nu conține acest antigen.
6. Transmiterea infecției cu VHB se poate realiza atât pe cale verticală, cât și pe orizontală.
7. Infecția cu VHB poate evolua de la infecție acută, ce se poate solda cu clearence spontan, sau se poate croniciza.
8. Riscul de cronicizare este mai mare la nou-născuți și copii sub 6 ani, decât la persoanele infectate la vârstă adultă.
9. Standardul de aur în ceea ce privește diagnosticul este profilul serologic.
10. Viremia VHB reprezintă cel mai fidel marker al replicării virale.
11. Infecția cronică cu VHB este diferită de hepatita cronică VHB. Diferențierea celor două este importantă, acestea având indicații diferite de tratament.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Jake Liang, Hepatitis B: The Virus and Disease, Hepatology. 2009 May; 49(5 Suppl): S13–S21;
2. Anca Trifan, Cristian Gheorghe, Dan Dumitrașcu, Mircea Diculescu, Liana Gheorghe, Ioana Sporea, Marcel Tanțău, Tudorel Ciurea, Gastroenterologie și hepatologie clinică, SRGH 1958; București: Editura Medicală, 2018;
3. Myriam Jean cadet, phD, aprN, MSN, fNp-c, Screening for Hepatitis Bserolog;
4. Alegre, D. Moreno, J. Quiroga, Infección aguda por el VHB/Acute infection by Hepatitis B Virus;
5. EASL 2017, Clinical Practice Guidelines on the managementof hepatitis B virus infection, European Association for the Study of the Liver.

Dr. Teodora Lupu

Medic rezident gastroenterologie, Spitalul Clinic de Urgență „Sf. Ioan”, București