Infecția cu virusul variolei maimuței

Variola maimuței este o zoonoză virală rară, endemică în Africa centrală și de vest. Recent, a apărut și în alte părți ale lumii – de la încetarea vaccinării împotriva variolei, incidența acestei infecții este în continuă creștere, ceea ce ridică serioase semne de întrebare privind răspândirea viitoare a bolii. În prezent, nu există un tratament dovedit pentru variola maimuței.

Variola maimuței – introducere

Variola maimuței este o boală zoonotică virală, cauzată de un tip de ortopoxvirus – virusul variolei maimuței (VVM), și este recunoscută drept cea mai importantă infecție cu ortopoxvirus după variolă [1].

Această patologie este mai frecventă în Africa centrală și de vest, infecțiile apărând adesea în apropierea pădurilor tropicale. Recent, au fost raportate infectări și în zonele urbane. De la încetarea vaccinării împotriva variolei, incidența acestei infecții este în continuă creștere, ceea ce ridică serioase semne de întrebare privind răspândirea viitoare a bolii [1].  Spre deosebire de virusul variolei, VVM poate avea multiple gazde și sporadic, oamenii, ceea ce a împiedicat eradicarea globală prin vaccinarea umană. Gazdele animale includ o serie de rozătoare și primate non-umane.

 Agentul microbiologic 

VVM este un virus ADN dublu catenar, ce aparține genului Orthopoxvirus din familia Poxviridae. Există două subtipuri distincte de VVM din punct de vedere genetic: unul localizat în Africa centrală (bazinul Congo) și unul în Africa de vest. Subtipul din bazinul Congo este cel responsabil de formele cele mai severe ale bolii, identificate până în prezent, și este subtipul cu cea mai crescută virulență. În Camerun, coexistă ambele subtipuri virale [2].

VVM este similar virusului variolic, agentul etiologic al variolei. Deși infecțiile cu aceste două virusuri au caracteristici clinice similare, variola maimuței este în general mai puțin severă decât variola. În rândul persoanelor nevaccinate, rata de mortalitate a pacienților cu VVM poate ajunge până la 10%. Ratele de letalitate sunt mai mici pentru infecția cu subtipul localizat în Africa de vest decât cu cel din Africa centrală [2].

Variola maimuței – epidemiologie

În ultimii ani, numărul de cazuri și răspândirea geografică a variolei maimuțelor au crescut, posibil din cauza scăderii imunității la variolă. Înainte de 2018, singurele cazuri umane de infecții cu VVM din afara Africii au fost identificate în Statele Unite în 2003; acel focar a fost pus pe seama infectării de la rozătoarele importate din Ghana. Nu a fost raportată transmiterea de la om la om [3].

În septembrie 2018, Serviciul de Sănătate Publică din Regatul Unit a fost înștiințat cu privire la existența pe teritoriul țării a două cazuri neînrudite de variola maimuțelor – cei doi pacienți afectați erau persoane întoarse recent din Nigeria. Cazuri de variolă a maimuței, asociate cu călătoriile în Nigeria, au fost detectate ulterior în Israel și Singapore [3].

Pe 18 mai 2022, au fost raportate 14, 7 și 13 cazuri de infecție cu VVM în Portugalia, Spania și, respectiv, Canada. Pe 19 mai 2022, Belgia, Suedia și Italia au confirmat primele cazuri de VVM. Pe 20 mai, Australia a raportat două cazuri. Unul era în Melbourne și al doilea în Sydney. Ambii pacienți erau recent întorși din Europa. Franța, Germania și Olanda au confirmat primele cazuri pe 20 mai. Secretarul pentru Sănătate al Marii Britanii a raportat alte unsprezece cazuri de VVM pe 20 mai, numărul total urcând spre 71. Belgia a devenit prima țară care a introdus o carantină obligatorie de 21 de zile pentru VVM. Elveția și Israelul și-au confirmat primele cazuri pe 21 mai. Spania a raportat primul caz pe 18 mai 2022 [4]. Pe 23 mai, Danemarca a raportat primul caz. Acesta a fost de la un individ care s-a întors din Insulele Canare. În Canada, Quebec a anunțat 15 cazuri confirmate pe 24 mai 2022, unde la acel moment, Republica Cehă și-a confirmat primul caz. Persoana raportată a participat la un festival internațional de muzică în Belgia. Emiratele Arabe Unite au confirmat primul caz la sfârșitul lunii mai, o femeie în vârstă de 29 de ani, vizitatoare din Africa de Vest. Slovenia a confirmat și ea primul său caz. Până pe 24 mai, 19 țări au raportat cazuri de VVM. Pe 3 iunie, Spania a raportat recent o creștere a numărului cu 20 de cazuri, ducând numărul total de cazuri ale țării la 186.  Cu toate acestea, sursa focarului epidemiei de VVM în curs nu a fost confirmată. Până la 10 iunie 2022, au fost raportate peste 1.500 de cazuri în 43 de țări. În plus, s-a constatat că boala se poate transmite de la om la om [5].

Transmitere [4,6]

Gazda rezervor a VVM rămâne necunoscută. Cu toate acestea, rozătoarele din Africa joacă un rol important în transmiterea infecției. Transmiterea VVM are loc prin contactul cu leziunile cutanate, fluidele corporale sau picăturile respiratorii ale animalelor infectate. În plus, transmiterea de la animal la om poate avea loc prin zgârieturi, mușcături și prepararea cărnii de la animale infectate. Virusul pătrunde în organism prin tractul respirator, răni sau mucoase (ochi, nas sau gură).  Transmiterea de la om la om are loc prin picături respiratorii mari, strănut, tuse etc. Picăturile respiratorii nu circulă mai mult de câțiva metri; prin urmare, este necesar contactul prelungit față în față pentru ca transmiterea să aibă loc. Contactul cu fluidele corporale, mediul sau obiectele contaminate ale pacientului sau cu leziunile cutanate ale unei persoane infectate sunt și ele asociate cu transmiterea interumană. Transmiterea nosocomială a fost raportată la ambele subtipuri de MMV.

Transmiterea de la mamă la copil se poate face și prin intermediul placentei (variola maimuței congenitală), sau după naștere, prin contact fizic prelungit. Deși contactul fizic prelungit este necesar pentru transmiterea VVM, nu este clar dacă virusul poate fi transmis pe căi sexuale. Se presupune că transmiterea sexuală este posibilă pentru persoanele infectate cu leziuni inghinale și genitale.

Carantina persoanelor expuse și infectate poate preveni răspândirea virală. Prin urmare, identificarea persoanelor infectate și punerea lor în carantină pentru o perioadă prelungită, de până la 3 săptămâni, este esențială pentru controlul răspândirii virale.

Variola maimuței – diagnostic [7]

Metode genetice și imunologice

Diagnosticul de laborator pentru confirmare se face prin teste RT-PCR ce detectează ADN-ul VVM în leziuni sau fluide biologice. Diagnosticul serologic utilizând metoda ELISA permite detecția anticorpilor de tip IgM și IgG. Utilizarea sa are însă valoare limitată, deoarece orthopoxvirusurile umane pot determina reacții încrucișate.

Diagnostic pe baza tabloului clinic

Perioada de incubație a VVM este de 4 – 21 de zile și este de obicei urmată de o boală prodromală cu mai multe semne, inclusiv mărirea ganglionilor limfatici, febră, dureri de spate, mialgie, astenie intensă, cefalee severă, faringită, transpirații umede și stare generală de rău. Faza de exantem, care urmează fazei prodromale, se caracterizează prin erupții veziculoase care apar în decurs de 1 – 10 zile, răspândindu-se pe tot corpul, începând cu fața. Leziunile la pacienții cu VVM sunt monomorfe, de mărimea unui bob de mazăre și dure, similare cu cele observate în cazul variolei. Prezența limfadenopatiei este caracteristica clinică notabilă care diferențiază infecția cu VVM de variolă. Limfadenopatia dureroasă maxilară, cervicală și/sau inghinală (1 – 4 cm), este observată la 84% dintre pacienții nevaccinați și 54% dintre pacienții vaccinați. Prognosticul este mai rău la pacienții cu imunosupresie, expunere mai lungă la particule virale și care prezintă complicații precum bronhopneumonia, encefalita și pierderea vederii din cauza infecției corneene. Alte complicații includ hipo/hiperpigmentarea, deshidratarea (din cauza vărsăturilor) și infecția bacteriană secundară care duce la septicemie. Identificarea prezumtivă a infecției cu VVM pe baza simptomelor clinice este importantă, dar se recomandă confirmarea prin analiza PCR.

Tratamentul pentru variola maimuței

În prezent, nu există un tratament aprobat special pentru infecțiile cu virusul variolei maimuțelor.

Din fericire, evoluția clinică a infecției cu VVM este de obicei ușoară și autolimitată. Prin urmare, rareori justifică o terapie specifică, iar tratamentul este adesea de susținere. Terapia de susținere include antipiretice pentru febră, analgezice pentru durere sau antibiotice pentru infecțiile bacteriene secundare. Cu toate acestea, anumiți pacienți pot necesita tratament antiviral specific.

 Vaccinarea [7-9]

Studiile au arătat că vaccinarea împotriva variolei oferă protecție încrucișată împotriva altor specii virale aparținând genului Orthopoxvirus, inclusiv VVM. Conform datelor disponibile, aproximativ 90% dintre cazurile identificate sunt la pacienți naivi la infecția cu Orthopoxvirus, dintre care mulți s-au născut după încetarea programului de eradicare a variolei. Indivizii care au fost vaccinați anterior împotriva variolei au fost identificați ca având o protecție de 85% împotriva VVM. Vaccinul împotriva variolei (ACAM2000TM) recomandat de Centrul pentru Controlul și Prevenirea Bolilor (CDC), în timpul endemiei cu VVM din S.U.A. din 2003, reduce simptomele infecției dar nu previne infecția.

Acest vaccin nu este disponibil publicului și nici nu este utilizat în zonele endemice ale VVM, din cauza unor dezavantaje, cum ar fi efectele sale necunoscute la persoanele imunodeprimate. IMVAMUNE, un vaccin atenuat de generația a treia a fost, de asemenea, autorizat de FDA și de Agenția Europeană a Medicamentelor (EMA) pentru prevenirea variolei și a variolei maimuței la adulți (persoane de peste 18 ani sau mai în vârstă) cu risc ridicat de infecție cu virusul variolei și VVM. Spre deosebire de ACAM2000, IMVAMUNE nu este contraindicat pentru utilizare la persoanele cu imunodeficiențe, precum SIDA și dermatită atopică. În prezent, nici ACAM2000, nici IMVAMUNE nu sunt însă aprobate pentru utilizare în rândul populației generale.

Antivirale

Cidofovir și brincidofovir [7,9]

Cidofovirul este un analog citidinic ce suprimă replicarea virală prin inhibarea selectivă a ADN-polimerazelor și a sintezei ADN-ului viral. Brincidofovir este un promedicament derivat de la cidofovir. Acționează prin intermediul unui metabolit activ intracelular – difosfatul de cidofovir. Difosfatul de cidofovir inhibă polimerazele virale la concentrații de 8 – 600 de ori mai mici decât cele necesare pentru a inhiba ADN-polimerazele alfa, beta și gama din celulele umane. Cidofovirul intră în celule prin endocitoză de fază fluidă și este fosforilat la monofosfat de cidofovir și, ulterior, la difosfat de cidofovir. Efectele antivirale prelungite ale cidofovirului sunt datorate timpilor de înjumătățire ai propriilor metaboliți; difosfatul de cidofovir persistă în interiorul celulelor, având un timp de înjumătățire de 17 – 65 de ore, iar derivatul de tip cidofovir fosfat-colinic are un timp de înjumătățire de 87 de ore.

Brincidofovirul are eficacitate superioară deoarece are absorbție intracelulară mai bună și o rată de transformare la metaboliți activi superioară enzimelor intracelulare. Brincidofovir are acțiune de lungă durată și un spectru antiviral larg. A fost evaluat pentru prevenția și tratamentul infecției cu cytomegalovirus și adenovirus la pacienți sănătoși (la pacienți sănătoși), în studii de fază 1, și la pacienți supuși transplantului de celule stem hematopietice, în studii de fază 2 și 3. Cele mai frecvente reacții adverse raportate pentru brincidofovir au inclus reacții adverse gastrointesinale și creșterea nivelului de transaminaze. Studii in vitro au demonstrat că brincidofovir are toxicitate celulară și activitate antivirală superioară cidofovirului împotriva virusurilor din genul Orthopoxvirus, inclusiv VVM.

CDC a recomandat utilizarea sa în infecția cu VVM în următoarele cazuri:

• în cazul pacienților cu boală severă (de exemplu, boală hemoragică, leziuni confluente, sepsis, encefalită sau alte afecțiuni care necesită spitalizare);
• în cazul pacienților care pot prezenta un risc crescut de boală severă: de exemplu, persoanele cu imunodeficiență (infecție cu virusul imunodeficienței umane/sindromul imunodeficienței dobândite, leucemie, limfom, malignitate generalizată, transplant de organe solide, terapie cu agenți alchilanți, antimetaboliți, radiații, inhibitori ai factorului de necroză tumorală, corticosteroizi în doze mari, primitor de transplant de celule stem hematopoietice < 24 luni după transplant sau ≥ 24 luni, dar cu recidivă a bolii sau care resping transplantul, și pacienți cu boală autoimună caracterizată prin prezența clinică a imunodeficienței;
• populațiilor pediatrice, în special pacienților cu vârsta sub 8 ani;
• persoanelor cu antecedente sau cu dermatită atopică, persoane cu alte afecțiuni exfoliative active ale pielii (de exemplu, eczeme, arsuri, impetigo, infecție cu virusul varicela zoster, infecție cu virusul herpes simplex, acnee severă, dermatită severă a scutecului, psoriazis sau keratoză foliculară);
• femeilor însărcinate sau care alăptează;
• persoanelor cu una sau mai multe complicații (de exemplu, infecție bacteriană secundară a pielii; gastroenterită cu greață/vărsături severe, diaree sau deshidratare; bronhopneumonie; boală concomitentă sau alte comorbidități).

Tecovirimat [7,10]

Un derivat de 4-trifluorometilfenol, se utilizează pentru tratarea variolei, a variolei maimuțelor și a variolei vacilor, trei infecții cauzate de virusuri din aceeași familie. Se utilizează și la tratarea complicațiilor ce pot apărea în urma vaccinării împotriva variolei.

CDC a recomandat utilizarea sa la aceleași categorii de pacienți precum cei menționați anterior.

Eficacitatea sa împotriva VVM a fost demonstrată in vitro. Studiile clinice au demonstrat că are tolerabilitate și siguranță bune. Inhibă asamblarea virală prevenind eliberarea virionilor din celule.

Baker și colab. au reușit să testeze alte potențiale substanțe medicamentoase împotriva VVM: derivați de S-adenozilmetionă, inhibitori de inozin monofosfat (IMP) dehidrogenază, inhibitori de ADN polimerază, inhibitori de revers transcriptază (RT) și inhibitori de protează. Ribavirina și tiazofurina sunt inhibitori de IMP dehidrogenază și inhibă replicarea tuturor virusurilor din genul Orthopoxvirus testate, virusul variolei și VVM, fiind mai sensibile decât celelalte virusuri. Inhibitorii de protează (saquinavir, ritonavir și nelfinavir) și inhibitorii de revers transcriptază (efavirenz, stavudină și zidovudină) au fost inactivi împotriva virusurilor din genul Orthopoxvirus, în timp ce cei doi analogi de adenozină (C-ca3-Ado și C3-Npc A) s-au dovedit a avea efect protector împotriva lor, inhibând replicarea virală. Sunt necesare însă studii suplimentare.

Concluzii

VVM nu se mai limitează la regiunile endemice, deoarece prin intermediul animalelor contaminate sau a călătorilor a fost transportată din Nigeria și Ghana în toată lumea – în ultimii ani au fost raportate cazuri în S.U.A., Regatul Unit, Israel, Singapore. Variola maimuței este în general mai puțin severă decât variola, dar poate suferi cu ușurință mutații care să îi modifice virulența. Prin urmare, VVM este un agent patogen reemergent cu potențial de infecții grave și de extindere globală.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Di Giulio D. B., & Eckburg P. B. (2004). Human monkeypox: an emerging zoonosis. The Lancet infectious diseases, 4(1), 15-25;
2. Likos A. M., Sammons S. A., Olson V. A., Frace A. M., Li Y., Olsen-Rasmussen M., & Damon I. K. (2005). A tale of two clades: monkeypox viruses. Journal of General Virology, 86(10), 2661–2672;
3. Weaver J. R., & Isaacs S. N. (2008). Monkeypox virus and insights into its immunomodulatory proteins. Immunological reviews, 225(1), 96–113;
4. Bunge E. M., Hoet B., Chen L., Lienert F., Weidenthaler H., Baer L. R., & Steffen R. (2022). The changing epidemiology of human monkeypox – A potential threat? A systematic review. PLoS neglected tropical diseases, 16(2), e0010141;
5. Kumar N., Acharya A., Gendelman H. E., & Byrareddy S. N. (2022). The 2022 outbreak and the pathobiology of the monkeypox virus. Journal of Autoimmunity, 102855;
6. Bragazzi N. L., Kong J. D., Mahroum N., Tsigalou C., Khamisy‐Farah R., Converti M., & Wu J. (2022). Epidemiological trends and clinical features of the ongoing monkeypox epidemic: a preliminary pooled data analysis and literature review. Journal of Medical Virology;
7. Cheema A. Y., Ogedegbe O. J., Munir M., Alugba G., & Ojo T. K. (2022). Monkeypox: A Review of Clinical Features, Diagnosis, and Treatment. Cureus, 14(7);
8. Rao A. K., Petersen B. W., Whitehill F., Razeq J. H., Isaacs S. N., Merchlinsky M. J., & Bell B. P. (2022). Use of JYNNEOS (Smallpox and Monkeypox Vaccine, Live, Nonreplicating) for Preexposure Vaccination of Persons at Risk for Occupational Exposure to Orthopoxviruses: Recommendations of the Advisory Committee on Immunization Practices – United States, 2022. Morbidity and Mortality Weekly Report, 71(22), 734;
9. Quarleri J., Delpino M., & Galvan V. (2022). Monkeypox: considerations for the understanding and containment of the current outbreak in non-endemic countries. GeroScience, 1–9;
10. Okyay R. A., Bayrak E., Kaya E., Șahin A. R., Koçyiğit B. F., Tașdoğan A. M., & Sümbül H. E. (2022). Another Epidemic in the Shadow of Covid 19 Pandemic: A Review of Monkeypox proteins, 7, 10;
11. Rezumatul Caracteristicilor Produsului „Vistide 75 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă”, august 2007.

Dr. farm. Anca Zanfirescu

șef lucrări, Catedra de Farmacologie și Farmacie Clinică
Facultatea de Farmacie,Universitatea de Medicină și Farmacie „Carol Davila”, București