Insuficiența ovariană primară

Rezumat:

Menopauza reprezintă perioada fiziologică din viaţa unei femei când apar încetarea permanentă a menstruaţiei şi o regresie a funcţiei ovariene. Cauza insuficienţei ovariene este depleţia de foliculi ovarieni. Menopauza prematură este definită ca insuficienţa ovariană înainte de 40 de ani. Insuficienţa ovariană prematură poate avea cauze genetice (mutaţii ce determină defecte ale receptorilor de hormoni şi/sau ale sintezei steroidiene), distrugerea autoimună a ovarului, leziuni ovariene iatrogene, insuficienţa ovariană idiopatică şi agenezia sau disgenezia gonadică.

Cuvinte-cheie: insuficienţă ovariană primară, menopauză, terapie cu estrogeni şi progesteron

Abstract:

Menopause is the physiological period in a woman’s life when there is a permanent cessation of menstruation and regression of ovarian functions. Ovarian failure is due to depletion of ovarian follicles. Menopause is defined as premature ovarian failure before the age of 40. Premature ovarian failure may be genetic (mutation that causes defects in hormone receptor and/or steroid synthesis), autoimmune destruction of the ovary, ovarian iatrogenic injury, idiopathic ovarian failure and gonadal agenesis or dysgenesis.

Keywords: primary ovarian failure, menopause, estrogen and progesterone therapy

Ovarul este unic în sistemul endocrin din prisma faptului că, în interiorul acestuia, în fiecare lună, se dezvoltă o structură secretorie complet nouă – foliculul de Graaf, care provine dintr-un folicul primordial microscopic. Menopauza reprezintă perioada fiziologică când există o permanentă încetare a menstruaţiei şi o regresie a funcţiei ovariene [1]. Cauza insuficienţei ovariene este depleţia de foliculi ovarieni. Vârsta medie a instalării menopauzei fiziologice este de 50, plus sau minus 4 ani. Menopauza prematură este definită ca insuficienţa ovariană înainte de 40 ani (1% din populaţia feminină).

Etiologia insuficienţei ovariene premature

Poate avea cauze genetice (au fost identificate cateva mutaţii care afectează funcţionarea ovarelor, ce se traduc în defecte ale receptorilor de hormoni şi ale sintezei steroidiene). Alte potenţiale cauze pot include distrugerea autoimună a ovarului, leziuni ovariene iatrogene, insuficienţa ovariană idiopatică şi agenezia sau disgenezia gonadică [1]. Insuficienţa ovariană primară este termenul preferat pentru condiţia prezentată anterior ca menopauză prematură sau insuficienţă ovariană prematură; alţi termeni folosiţi sunt  hipogonadismul hipogonadotrop sau disgenezia gonadală [2].

Condiţia este considerată a fi prezentă atunci când o femeie cu vârsta sub 40 de ani are amenoree timp de 4 luni sau mai mult, cu două dozări ale FSH-ului seric (realizate la cel puţin o lună distanţă) în intervalul de referinţă pentru menopauză [3]. Situaţia este diferită de menopauză și constă în faptul că funcţia ovariană este variabilă şi imprevizibilă în aproximativ 50% dintre cazuri, iar circa 5 până la 10% dintre femei concep şi nasc un copil după ce au primit diagnosticul [4]. Astfel, termenul „insuficienţă ovariană primară”, aşa cum a sugerat iniţial Albright, satisface nevoia de a descrie un proces continuu al funcţiei ovariene depreciate mai degrabă, decât o stare dihotomică [2]. În 90% din cazurile de insuficienţă ovariană primară, cauza rămâne un mister.

Insuficienţa ovariană primară spontană 46,XX poate să apară ocazional, ca parte a unui sindrom. În plus, mai multe gene unice (de exemplu proteina morfogenetică osoasă 15 [BMP15], diafan omologă 2 [DIAPH2] şi subunitatea alfa inhibină [INHA]) au fost asociate cu insuficienţa ovariană primară non-sindromică, dar relevanţa clinică a acestora nu este clară. Anomaliile structurale ale cromozomului X, în afară de mutaţiile genetice specifice pot fi, de asemenea, o cauză. Etiopatogenia insuficienţei ovariene primare cuprinde două mecanisme principale: disfuncţie foliculară şi depleţie foliculară [3].

Disfuncţia foliculară indică faptul că foliculii rămân în ovar, dar un proces patologic previne funcţia lor normală (de exemplu, ca rezultat al unei mutaţii receptorului FSH). Depleţia foliculară indică faptul că nu rămân în ovar foliculi primordiali. Apare din cauza insuficienţei unei rezerve iniţial adecvate de foliculi primordiali, care urmează să fie stabilită în uter, o pierdere accelerată a foliculilor sau distrucţia autoimună sau toxică a foliculilor.

Insuficiența ovariană – evaluare

Nu există niciun istoric menstrual caracteristic dezvoltării spontane a insuficienţei ovariene primare 46,XX [3]. În cele mai multe cazuri, afecţiunea se dezvoltă după pubertate normală şi instalarea ciclicităţii menstruale, cu toate că, amenoreea primară poate fi caracteristica de debut în aproximativ 10% din cazuri. Ocazional, menstrele încetează brusc. La unele femei, menstrele nu sunt reluate după o sarcină sau după ce au întrerupt o perioadă administrarea contraceptivelor hormonale. Cel mai frecvent, există un prodrom caracterizat prin oligomenoree, polimenoree sau hemoragii uterine disfuncţionale.

Odată ce sarcina a fost exclusă, medicii care evaluează femeile cu amenoree secundară ar trebui să abordeze mai multe întrebări: această condiţie este cea mai precoce manifestare a unui declin general al stării de sănătate, cum ar fi diabetul zaharat necontrolat sau a unei afecţiuni patologice preexistente? [5] Are vreo legătură cu exerciţiile fizice în exces, cu aportul caloric inadecvat sau stresul emoţional? Pacienta are istoric de radioterapie sau chimioterapie în antecedente? Se constată clinic galactoree (sugestivă de hiperprolactinemie) sau semne clinice ale excesului de androgeni? Cu toate că lista potenţialelor cauze de amenoree secundară este cuprinzătoare, majoritatea cazurilor se încadrează în una din următoarele patru condiţii: sindromul ovarelor polichistice, amenoreea hipotalamică, hiperprolactinemia şi insuficienţă ovariană primară [5].

Criteriile de diagnostic nu au fost stabilite de către nicio organizaţie profesională. O definiţie utilizată în mod obişnuit impune existenţa a cel puţin 4 luni de amenoree [6]. Cu toate acestea, pentru că aproximativ 50% dintre femeile cu insuficienţă ovariană primară au funcţie ovariană intermitentă care duce la menstruaţie intermitentă şi imprevizibilă, mai degrabă decât amenoree completă, o definiţie mai practică include 4 luni sau mai mult de menstruații „dezordonate” (amenoree, oligomenoree, polimenoree sau metroragie) în asociere cu niveluri ale FSH în intervalul de menopauză.

Simptomele deficitului de estrogeni apar la un număr semnificativ de paciente, dar nu la toate. Dintre acestea sunt raportate: simptome vasomotorii (bufeuri şi transpiraţii nocturne), tulburări de somn şi dispareunie legate de uscăciunea vaginală. Cu toate acestea, nu toate pacientele au un deficit marcat de estrogeni, iar examenul vaginal prezintă adesea trăsături care sugerează niveluri normale de estrogeni.

Deşi cele mai multe cazuri de insuficienţă ovariană primară apar sporadic, există un istoric familial pozitiv, cu un membru al familiei de gradul întâi afectat, în aproximativ 10-15% din cazuri [7]. Astfel, anamneza acestor paciente trebuie să includă istoricul familial, precum şi detalii referitoare la alte afecţiuni autoimune (inclusiv hipotiroidism, insuficienţă suprarenală şi hipoparatiroidism) care ar putea orienta către un sindrom poliglandular autoimun. Această condiţie patologică poate fi, de asemenea, asociată cu sindromul de ochi uscat, miastenia gravis, artrita reumatoidă sau lupus eritematos sistemic [8]. Un istoric familial de sindrom X fragil, demenţă, tremor sau ataxie sau simptome similare cu cele asociate cu boala Parkinson ar putea indica o mutaţie la nivelul genei FMR1 (fragile X mintal retardation 1) [9]. Examenul fizic poate dezvălui indicii cu privire la o afecţiune asociată, cum ar fi hiperpigmentare sau vitiligo (care se asociază cu insuficienţa suprarenală autoimună), prezenţa guşii (mărirea în volum a glandei tiroide) sau stigmatele sindromului Turner, cum ar fi statura joasă, pterygium colli, bolta palatină ogivală.

După ce sarcina este exclusă, evaluarea iniţială în caz de amenoree ar trebui să includă, cel puţin, dozarea prolactinei serice, nivelurile de FSH şi TSH [5]. În cazurile de amenoree cauzată de stres (de ex. amenoreea hipotalamică), nivelul seric de FSH este scăzut sau normal faţă de intervalul de referinţă. Dacă nivelul de FSH este în intervalul de menopauză, interval definit de către laboratorul unde s-a realizat dozarea, testul trebuie repetat la o lună împreună cu măsurarea estradiolului seric. În trecut a fost utilizat un test la administrarea de progestativ (în care un progestativ era administrat şi apoi întreruptă administrarea pentru a se determina dacă sângerarea vaginală rezultă după retragerea acestuia) ca şi test de diagnosticare a funcţiei ovariene; în prezent acest test nu este recomandat. Aproape 50% dintre femeile cu insuficienţă ovariană primară au sângerare ca răspuns la administrarea progestativului, în ciuda prezenţei gonadotropinelor la nivelul corespunzător menopauzei, iar în cazul acestor paciente, bazându-ne pe acest test s-ar întârzia diagnosticul.

În cazurile de insuficienţă ovariană primară, care nu sunt asociate cu un sindrom, testele de laborator care sunt recomandate pentru a determina cauza includ analiza cariotipului, testarea pentru mutaţiile genei FMR1 şi dozarea anticorpilor suprarenali împreună cu efectuarea unui examen ultrasonografic pelvin. Aproximativ 2% dintre femeile cu insuficienţă ovariană primară 46,XX izolată, debutată spontan, cât şi 14% dintre cazurile cu insuficienţă ovariană primară 46,XX familială, cu debut spontan prezintă mutaţii ale genei FMR1, ceea ce conferă un risc de a avea un copil cu sindromul X fragil [9]. Rezultatele testării anticorpilor suprarenalieni sunt pozitive la aproximativ 4% din femeile cu insuficienţă ovariană primară. Aceste femei au autoimunitate celulară steroidogenică şi ooforită autoimună limfocitară – reprezintă mecanismul insuficienţei ovariene. Anticorpii ovarieni sunt lipsiţi de specificitate şi nu este justificată testarea prezenţei acestora. Ecografia pelviană identifică cazurile care implică ovare mărite, multifoliculare, care pot suferi torsiune, cum ar fi în deficitul izolat de 17,20-liază sau ooforită autoimună. O biopsie ovariană nu furnizează informaţii care sunt utile în managementul insuficienţei ovariene primare şi, prin urmare, nu este indicată; sarcina poate să se întâmple chiar şi după examinarea unui specimen de biopsie care a arătat că foliculii sunt absenţi.