Insuficiența ovariană primară

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, medic specialist endocrinologie , Sanamed Hospital Bucureşti

Management

Diagnosticul insuficienţei ovariene primare afectează starea fizică şi emoţională a unei femei şi conduita terapeutică a acestei condiţii ar trebui să abordeze ambele aspecte. Se pot dezvolta alte deficite endocrine asociate, dar şi anxietatea, depresia, sau ambele. Prezenţa unui cariotip anormal, a unei cauze iatrogene sau a unei mutaţii în gena FMR1 are implicaţii suplimentare asupra sănătăţii.

Sănătatea emoţională

Infertilitate neaşteptată este un diagnostic care afectează calitatea vieţii multor femei. Timiditatea şi anxietatea socială, stima de sine scăzută, precum şi un nivel scăzut perceput în ceea ce priveşte sprijinul social sunt consecinţe mai frecvente în rândul femeilor cu insuficienţă ovariană primară 46,XX spontană, decât în rândul femeilor care nu au această condiţie patologică [10]. Multe femei raportează că se confruntă cu o suferinţă emoţională severă şi doresc consiliere cu privire la modul de a face faţă sechelelor emoţionale. Cel mai bine este de a programa o vizită la medic pentru a fi informate pacientele cu privire la implicaţiile acestui diagnostic şi, de asemenea, pacientele trebuie încurajate să identifice sursele de suport emoţional [10].

Terapia de substituţie hormonală

Menopauza precoce a fost asociată cu o incidenţă crescută a fracturilor [11], cu o creștere a mortalităţii totale şi a mortalităţii din cauza bolii cardiace ischemice. Într-un studiu care a evaluat mai multe femei care au făcut parte din Women’s Health Initiative, terapia de substituţie hormonală combinată (estrogen cu progesteron) a crescut riscul de evenimente cardiovasculare; cu toate acestea, nu este valid a se aplica rezultatele acestui studiu, care a implicat femeile aflate la menopauză, ce aveau, în medie, 63 de ani [12], la femeile tinere cu insuficienţă ovariană primară (menopauza este o afecţiune fiziologică, în timp ce insuficienţa ovariană primară este o afecţiune patologică în care femeile au un nivel seric de estradiol scăzut, în comparaţie cu alte femei de aceeaşi vârstă). Cu toate că datele din studii randomizate, studii clinice controlate lipsesc, cei mai mulţi experţi sunt de acord că substituţia fiziologică cu estrogen şi progesteron este rezonabilă în cazul femeilor tinere cu insuficienţă ovariană primară şi trebuie continuată până când ajung la vârsta la care menopauza apare în mod obișnuit [2].

Nivelul mediu plasmatic al estradiolului în timpul ciclului menstrual la femeile cu istoric menstrual normal este de aproximativ 100 pg/ml. Deşi nu există studii care să compare în mod direct diferite terapii hormonale pentru femeile cu insuficienţă ovariană primară, o doză de 100 µg/zi estradiol, administrat prin plasture transdermic, atinge niveluri serice medii de estradiol în acest interval şi tratează simptomele în mod eficient. Estradiolul transdermic are un efect redus asupra factorilor hemostatici, şi în studiile caz-control, acesta a fost asociat cu un risc mai mic de tromboembolism venos comparativ cu estrogenul administrat oral [13]. Dovezile susţin utilizarea medroxiprogesteron acetat în doză de 10 mg/zi timp de 12 zile în fiecare lună, ca şi progestativ preferat.

Acest regim terapeutic induce complet endometrul secretor şi oferă protecţie împotriva cancerului de endometru. Date cu privire la efectele asupra endometrului ale progesteronului pe cale orală, atunci când este administrat în asociere cu o doză completă de substituţie de estrogeni nu sunt disponibile [14]. Pacientele trebuie să păstreze un calendar menstrual şi să facă un test de sarcină în cazul în care ciclul menstrual întârzie. Sarcina poate să apară în timp ce o femeie este pe terapia cu estrogen şi progesteron, iar tratamentul trebuie întrerupt dacă testul de sarcină se dovedeşte a fi pozitiv. Contraceptivele orale oferă mai mulţi hormoni decât este necesar substituţiei fiziologice şi, prin urmare, nu sunt recomandate ca primă linie de tratament.

Menţinerea sănătăţii oaselor

Femeile cu insuficienţă ovariană primară au densitatea minerală osoasă redusă în comparaţie cu femeile din grupurile de control. Astfel, densitatea minerală osoasă trebuie măsurată, iar pacientele ar trebui să fie educate în ceea ce priveşte strategiile pentru a menţine sănătatea oaselor. Nu există date disponibile în mod specific pentru acest grup de paciente în ceea ce priveşte doza zilnică recomandată de calciu şi de vitamina D, cât şi recomandări despre frecvenţa şi intensitatea exerciţiilor purtătoare de greutate în care oasele şi muşchii lucrează împotriva gravitaţiei, dar pare rezonabil să urmeze recomandările ghidurilor internaţionale elaborate pentru femeile aflate în perimenopauză şi postmenopauză: un aport de 1200 mg de calciu/zi şi menţinerea unui status adecvat al vitaminei D, care este definit de un nivel 25-hidroxivitamina D serică de 30 ng per mililitru (75 nmol/litru) sau mai mare [15].

Deficitul de vitamina D este comun şi este recomandat ca adulţii cu expunere inadecvată la soare să ia cel puţin 800-1000 UI de vitamina D3/zi. Femeile ar trebui încurajate să efectueze o varietate de exerciţii fizice, cum ar fi joggingul, mersul pe jos şi urcatul scărilor, împreună cu exerciţii de rezistenţă. Bifosfonaţii nu sunt recomandaţi dacă sarcina este posibilă, deoarece aceşti agenţi terapeutici au timp de înjumătăţire plasmatică crescut la nivelul scheletului şi efectele asupra fătului sunt incerte.

Afecţiunile asociate

Există un risc de 50% al dezvoltării insuficienţei suprarenale la femeile cu autoimunitate adrenală. Pacientele cu teste pozitive pentru anticorpi suprarenali ar trebuie evaluate anual cu ajutorul unui test de stimulare. Datelor longitudinale le lipsesc ghidarea optimă de follow-up pentru pacientele cu teste negative pentru anticorpi suprarenali la examinarea iniţială. În cazul în care ambele teste pentru autoimunitate suprarenală, măsurarea prin imunofluorescenţă indirectă şi imunoprecipitarea 21-hidroxilazei sunt negative la examinarea iniţială, o strategie rezonabilă este să nu se repete testarea, cu excepţia cazului în care este indicată clinic. Cu toate acestea, toate femeile cu insuficienţă ovariană primară ar trebui să fie instruite în ceea ce priveşte simptomele de insuficienţă suprarenală şi trebuie supuse unei evaluări a funcţiei suprarenale în cazul în care identifică astfel de simptome.

Există o incidenţă crescută a sindromului de ochi uscat la femeile cu insuficienţă ovariană primară, comparativ cu lotul martor, iar femeile care au această tulburare primesc recomandarea către un consult de specialitate la medicul oftalmolog [8]. Boala autoimună tiroidiană, cel mai frecvent tiroidita Hashimoto, este prezentă la 14-27% dintre paciente la momentul diagnosticului iniţial. Este recomandat a se doza nivelurile TSH şi a se determina prezenţa anticorpilor antitireoperoxidază. Alte boli autoimune, cum ar fi miastenia gravis, artrita reumatoidă şi lupusul eritematos sistemic au fost, de asemenea, raportate în asociere cu insuficienţa primară ovariană, dar astfel de cazuri sunt rare, şi testarea pentru aceste afecţiuni sau alte boli autoimune ar trebui sa fie orientată de simptome şi semne care sunt sugestive condiţiei.

Planning familial

Pacientele trebuie să înţeleagă că remisiile spontane care se concretizează într-o sarcină au loc în 5-10% dintre cazuri. În general, remisiile sunt temporare, dar ele pot (deşi rar) să dureze chiar ani [3]. În prezent, nu există markeri cunoscuţi, care să arate o asociere cu un nivel crescut al ratelor de remisie şi nu există tratamente care s-au dovedit a restabili funcţia ovariană şi fertilitatea. Unele cupluri nu acceptă ideea de adopţie sau tehnologiile de reproducere asistată şi sunt împăcate cu gândul de a nu deveni părinţi.

Pentru cuplurile care decid să urmeze în mod activ statutul de părinte, opţiunile sunt adopţia, asistenţa maternală, donarea de ovule şi donarea de embrioni; transplantul ovarian a fost efectuat în cazuri rare, în care pacienta are o soră geamănă identică cu funcţie ovariană normală [16]. Nu există nicio urgenţă medicală în a opta pentru donarea de ovule, deoarece ratele de sarcină cu donarea de ovule par să fie similare în rândul femeilor în vârstă şi celor mai tinere. Femeile cu insuficienţă ovariană primară care rămân gravide ca urmare a donării de ovocite pot avea un risc crescut de a naşte sugari care sunt mici pentru vârsta gestaţională, de a avea hipertensiune indusă de sarcină şi hemoragie postpartum, dar aceste descoperiri sunt controverse.

Ghiduri şi protocoale

Mai multe organizaţii profesionale recomandă ca femeile cu insuficienţă ovariană primară să fie supuse unor teste pentru mutaţii ale genei FMR1 [17]. Societatea Americană de Medicină Reproductivă şi Societatea Internaţională de Menopauză recomandă terapia de substituţie cu estrogen pentru femeile cu insuficienţă ovariană primară [5].

Concluzii şi recomandări

Pacienta supusă suspiciunii de insuficiență ovariană primară are amenoree şi un nivel de FSH caracteristic menopauzei. Nivelul crescut de FSH şi un nivel de estradiol scăzut ar confirma diagnosticul insuficienţei ovariene primare. Această informaţie are o încărcare deosebită emoţională şi ar trebui să fie discutată cu pacienta în cadrul unei consultaţii în cabinetul medical, mai degrabă decât prin telefon, cu recunoaşterea efectului emoţional al diagnosticului. Pacientele trebuie să înţeleagă că remisia poate să apară şi că sarcina, deşi puţin probabil, apare la 5-10% din cazuri. O analiză a cariotipului, teste pentru mutaţii FMR1 şi autoimunitate suprarenală, o examinare ecografică pelvină şi măsurarea densităţii minerale osoase sunt indicate la momentul diagnosticului.

Femeile cu insuficienţă ovariană primară ar trebui să fie încurajate să menţină un stil de viaţă care să optimizeze sănătatea osoasă şi cardiovasculară, inclusiv efectuarea de exerciţii fizice regulate, menţinând un aport adecvat de calciu (1200 mg/zi) şi vitamina D (cel puţin 800 UI/zi), o dietă sănătoasă pentru a evita obezitatea şi supunerea la screening pentru factorii de risc cardiovasculari, cu tratamentul oricăror factori de risc identificaţi. Cu toate că nu există date din studii randomizate pentru a ghida utilizarea terapiei hormonale la femeile cu această condiţie, un regim rezonabil ar fi 100 µg de estradiol transdermic şi 10 mg de medroxiprogesteron acetat pe cale orală zilnic pentru primele 12 zile ale fiecărei luni. Femeile ar trebui să ţină un calendar menstrual şi să realizeze un test de sarcină prompt în caz de întârziere a menstruaţiei.

Bibliografie:

1. David Gardner, Dolores Shoback, Greenspan’s Basic and Clinical Endocrinology, Ninth Edition (LANGE Clinical Medicine) 9th Edition, ISBN-13: 978-0071622431, ISBN-10: 0071622438.

2. Welt CK. Primary ovarian insufficiency: a more accurate term for premature ovarian failure. Clin Endocrinol (Oxf) 2008;68:499–509.

3. Nelson LM, Anasti JN, Flack MR. Premature ovarian failure. In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, editors. Reproductive endocrinology, surgery, and technology. Philadelphia: Lippincott–Raven; 1996. pp. 1393–410.

4. Bakalov VK, Anasti JN, Calis KA, et al. Autoimmune oophoritis as a mechanism of follicular dysfunction in women with 46,XX spontaneous premature ovarian failure. Fertil Steril. 2005;84:958–65.

5. Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Current evaluation of amenorrhea. Fertil Steril. 2004;82(Suppl 1):S33–S39.

6. Nelson LM, Kimzey LM, White BJ, Merriam GR. Gonadotropin suppression for the treatment of karyotypically normal spontaneous premature ovarian failure: a controlled trial. Fertil Steril. 1992;57:50–5.

7. van Kasteren YM, Hundscheid RD, Smits AP, Cremers FP, van Zonneveld P, Braat DD. Familial idiopathic premature ovarian failure: an overrated and underestimated genetic disease? Hum Reprod. 1999;14:2455–9.

8. Smith JA, Vitale S, Reed GF, et al. Dry eye signs and symptoms in women with premature ovarian failure. Arch Ophthalmol. 2004;122:151–6.

9. Wittenberger MD, Hagerman RJ, Sherman SL, et al. The FMR1 premutation and reproduction. Fertil Steril.2007;87:456–65.

10. Orshan SA, Ventura JL, Covington SN, Vanderhoof VH, Troendle JF, Nelson LM. Women with spontaneous 46,XX primary ovarian insufficiency (hypergonadotropic hypogonadism) have lower perceived social support than control women. Fertil Steril. 2008 September 29.

11. Gallagher JC. Effect of early menopause on bone mineral density and fractures. Menopause. 2007;14:567–71.

12. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, et al. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the Women’s Health Initiative randomized controlled trial. JAMA.2002;288:321–33.

13. Canonico M, Oger E, Plu-Bureau G, et al. Hormone therapy and venous thromboembolism among postmenopausal women: impact of the route of estrogen administration and progestogens: the ESTHER study. Circulation. 2007;115:840–5.

14. PEPI Group. Effects of hormone replacement therapy on endometrial histology in postmenopausal women: the Postmenopausal Estrogen/Progestin Interventions (PEPI) Trial. JAMA. 1996;275:370–5.

15. North American Menopause Society. The role of calcium in peri- and postmenopausal women: 2006 position statement of the North American Menopause Society. Menopause. 2006;13:862–77.

16. Silber SJ, Grudzinskas G, Gosden RG. Successful pregnancy after microsurgical transplantation of intact ovary. N Engl J Med. 2008;359:2617–8.

17. McConkie-Rosell A, Finucane B, Cronister A, Abrams L, Bennett RL, Pettersen BJ. Genetic counseling for fragile X syndrome: updated recommendations of the National Society of Genetic Counselors. J Genet Couns.2005;14:249–70.