Keratozele actinice: cauze, factori de risc, masuri terapeutice si profilactice

Keratozele actinice sunt leziuni extrem de frecvent intalnite ale pielii, considerate in prezent o forma de neoplazie in situ (carcinom spinocelular in situ) [2], factorul de risc cel mai important care contribuie la aparitia lor fiind expunerea cronica la radiatii UV.  De cele mai multe ori, atunci cand se vorbeste despre soare si cancerul de piele, ne gandim la melanomul malign, care prin prognostic si evolutie este o neoplazie cu un pronuntat impact psihologic si social, insa carcinomul spinocelular, desi nu la fel de agresiv, este cel putin la fel de important, prin incidenta relativ mare, potentialul de desfigurare (in stadii avansate) si chiar de metastazare (rar), dar si prin costurile tratamentului.

Keratozele actinice, introducere

S-a aratat ca UV-B (290–320 nm) induc in mod direct mutatii la nivelul ADN prin intermediul formarii dimerilor de timidina. In absenta mecanismelor eficiente de reparare, aceste modificari ale ADN-ului pot duce la aparitia keratozelor actinice. UV-A (320–400 nm) joaca si ele un rol in aparitia keratozelor actinice, prin inductia stresului oxidativ care determina leziuni tisulare. In plus, este cunoscut efectul imunosupresor al radiatiilor ultraviolete la nivelul pielii [7].

Conform unui studiu britanic, prevalenta keratozelor actinice este de 15% la barbati si de 6% la femei [3], valorile crescand semnificativ pentru populatia cu varste de peste 70 de ani. Valori mai mari ale prevalentei provin din studiile australiene: 55% la barbati si 37% la femei, pentru grupa de varsta 30-70 [4]. Keratozele actinice apar mai frecvent la barbati si la cei cu fototipuri deschise (I, II Fitzpatrick).

Keratozele actinice, alti factori de risc

Alti factori de risc sunt: varsta inaintata, imunodepresia de diferite cauze (s-au inregistrat multiplicari de pana la 250 de ori a riscului de aparitie a keratozelor actinice comparativ cu populatia normala, iar progresia de la keratoze actinice inspre carcinom spinocelular invaziv este mai comuna la pacientii transplantati) [5], expunerea la arsenic si anumite afectiuni cu caracter ereditar (xeroderma pigmentosum).

Uneori, formele multifocale de carcinom spinocelular se pot asocia cu detectarea prin PCR a papiloma virusului uman (HPV) in tesutul lezional, aceste forme fiind mai frecvente la indivizii imunodeprimati [6]. Una dintre proteinele virale ale HPV- proteina E6 – prezinta un efect antiapoptotic, acesta fiind propus ca substrat al efectului carcinogen al virusului [8]. Totusi, rolul de cocarcinogen al tulpinilor HPV este inca in discutie, deoarece materialul viral poate de asemenea fi depistat in tegumentele normale expuse la soare ale indivizilor sanatosi, corelatia dintre prezenta HPV si cancerul de piele fiind mai putin stransa decat cea stabilita cu cancerul de col uterin.

Keratozele actinice, aspect

Clinic, keratozele actinice pot avea un aspect relativ discret, aparand ca pete, papule sau placi minim eritematoase sau galbui-cenusii, cu suprafata aspra la palpare (corespondentul clinic al aspectului hipercheratozic observat pe sectiunile examinate la microscopul optic), de diferite dimensiuni (de la cativa mm pana la 2 cm sau chiar mai mult). Sunt localizate in regiunile care au fost cronic expuse la soare (deci cel mai frecvent la nivelul fetei, scalpului, urechilor, gatului, decolteului, bratelor si mainilor) si de obicei nu exista o singura leziune, ci multiple astfel de keratoze pe suprafete mai mult sau mai putin intinse (conceptul modern este cel al “cancerizarii in camp”, motiv pentru care au fost concepute medicamente topice care permit tratarea unor suprafete mai mari de piele, cu includerea intregului tegument afectat).

Alte investigatii: diagnosticul keratozelor actinice este de obicei clinic, fiind util examenul histopatologic pentru excluderea carcinomului spinocelular invaziv. Examenul dermatoscopic poate fi util pentru diferentierea keratozelor actinice hiperpigmentate de leziunile melanocitice sau de carcinomul bazocelular pigmentar.

Avand in vedere caracterul aparte al acestui tip de neoplazii, in special afectarea multifocala, uneori a unor suprafete destul de intinse, metodele terapeutice sunt individualizate, existand medicamente topice cu diferite mecanisme de actiune (5-fluorouracil, imiquimod, diclofenac) care sunt asociate variabil cu alte metode de distructie a tesutului tumoral: crioterapia, electroterapia, excizia chirurgicala si terapia fotodinamica.
Astfel, pot fi diferentiate doua categorii terapeutice majore: tratamentul unei singure leziuni si tratamentul intregului camp de cancerizare, fiecare avand anumite particularitati.

Principalele modalitati terapeutice disponibile pentru tratamentul keratozelor actinice

Aplicarea de preparate topice

5 fluorouracilul (C4H3FN2O2; 5-fluoro-1H-pyrimidine-2,4-dione; 5-FU)

Este un analog pirimidinic, apartinand familiei antimetabolitilor, care actioneaza prin inhibarea ireversibila a timidilat sintetazei (o enzima importanta in procesul de replicare si reparare a ADN-ului). Astfel, el determina o distrugere selectiva relativ specifica a celulelor al caror ADN prezinta leziuni (aceste celule prezentand un turn-over crescut).
In dermatologie, aplicatiile 5-fluorouracilului includ tratamentul keratozelor actinice si al anumitor forme de carcinoame bazocelulare, administrarea facandu-se topic, sub forma de crema.

Caracteristic pentru fluorouracil este afectarea concomitenta a leziunilor subclinice, observandu-se adesea necroza tisulara si inflamatie in regiunile adiacente keratozelor actinice. Reactiile adverse locale pot fi semnificative: dermatita severa cu prurit, durere si chiar ulceratie si vindecare cu cicatrici, motiv pentru care fluorouracilul nu este de prima linie in tratamentul keratozelor cu afectare faciala extinsa, fiind folosit mai ales pentru variantele clinice mai localizate.

Imiquimod (C14H16N4; 1-isobutyl-1H-imidazos4,5-ctquinolin-4-amine)

Un agent mai recent descoperit decat fluorouracilul, acesta face parte din categoria preparatelor care modifica raspunsul imun, actionand ca agonist de receptor Toll-like 7, exprimarea acestui receptor de catre celulele canceroase fiind o conditie pentru instituirea efectului terapeutic. El induce inflamatie locala importanta care duce la distrugerea celulelor si la productia locala de interferon.

Imiquimodul se administreaza sub forma de crema cu concentratia de 5%, indicatiile principale fiind tratamentul carcinomului spinocelular in situ (keratozele actinice, boala Bowen), al carcinomului bazocelular superficial, al unor forme superficiale de melanom malign si al condiloamelor acuminate. De asemenea, sunt in desfasurare studii care incearca extinderea indicatiilor astfel incat sa includa si alte tipuri de afectiuni dermatologice (de exemplu neoplazia vulvara intraepiteliala). In mod similar fluorouracilului, imiquimodul poate evidentia leziunile subclinice (prin inducerea unui efect inflamator care nu se observa pentru tegumentul normal), acest efect de demascare fiind considerat un atu, deoarece astfel sunt tratate si leziuni care altfel ar fi trecut neobservate.

Rezultatele cosmetice sunt bune, insa disconfortul incercat de pacienti in timpul tratamentului poate fi marcat din cauza inflamatiei locale temporare cu eritem, prurit si senzatie de arsura locala de intensitate variabila. Un studiu randomizat dublu-orb placebo-controlat, efectuat pe 436 de pacienti cu keratoze actinice a indicat rezolvarea completa a leziunilor in urma tratamentului cu imiquimod in 45.1% din cazuri (fata de 3.2% pentru placebo); schema terapeutica din studiu a presupus aplicarea cremei de doua ori pe saptamana, timp de 4 luni.[9]

Diclofenac sodic 3% in gel de acid hialuronic

Proprietatile antitumorale ale antiinflamatoarelor nesteroidiene au inceput sa fie studiate de curand. Efectul terapeutic observat se bazeaza pe efectul supresor asupra limfocitelor cu rol imunoreglator si pe activitatea citotoxica a celulelor nk (natural killer), prin intermediul inhibarii sintezei de PGE2 (prostaglandina E2). Se adauga efectul antiangiogenetic exercitat prin influentarea VEGF (factorul de crestere vascular endotelial). Preparatul topic folosit include diclofenacul in concentratie de 3%, ca substanta activa, intr-un gel de acid hialuronic (destinat cresterii biodisponibilitatii diclofenacului). Un studiu multicentric dublu-orb randomizat si placebo controlat a aratat rate de raspuns de 79% (fata de 45% in grupul cu placebo) cu atingerea vindecarii complete in 50% din cazuri, schema folosita presupunand aplicarea diclofenacului topic timp de 60-90 de zile.[10] Reactiile adverse observate au fost pruritul, eritemul, uscarea tegumentelor, cu severitate usoara sau moderata.

Retinoizii

Retinaldehida este un derivat de vitamina A (cu efecte similare cu ale acidului retinoic). Folosirea sa in profilaxia si tratamentul keratozelor actinice este controversata, existand atat studii care sustin existenta unui efect terapeutic, cat si studii care arata ca aceasta nu are un rol profilactic.
In anumite cazuri, retinoizii pot fi administrati sistemic: este vorba de pacientii care sufera de multiple carcinoame cutanate sau de cei cu risc crescut pentru aparitia acestora (conditii genetice – xeroderma pigmentosum, pacientii transplantati sub tratament imunosupresor cronic etc.)

Tratamentul chirurgical si electrocauterizarea

Indepartarea chirurgicala a keratozelor actinice nu este considerata o optiune de linia I, fiind aleasa mai ales in cazurile in care exista suspiciunea de carcinom spinocelular invaziv. Ea se poate face fie prin chiuretarea leziunii, fie prin excizia acesteia. De asemenea, se poate asocia electrocauterizarea. Pentru toate metodele enumerate este necesara anestezia locala, iar vindecarea survine cu cicatrici, rezultatele estetice fiind variabile.

Crioterapia

Este una dintre cele mai folosite metode de distrugere a keratozelor actinice, fiind aleasa mai ales atunci cand leziunile sunt multiple si au un caracter nespecific (distruge atat celulele atipice, cat si tesutul normal, inducand aparitia unei bule subepidermice).
Pot fi utilizate produse de tip spray cu nitrogen lichid sau se poate recurge la crioterapia de contact. Dezavantajul metodei este tratarea exclusiv a leziunilor evidente clinic, fara includerea campului de cancerizare. Tratamentul poate fi insotit de durere, eritem, edem local si de aparitia bulelor. Vindecarea se face cu cicatrici, iar uneori acestea pot asocia hipo sau hiperpigmentare.

Peeling-ul chimic

Este, de asemenea, o metoda nespecifica de distructie tisulara, iar printre agentii folositi se numara acidul tricloracetic, alfahidroxiacizii, acidul fenolic etc. Este util mai ales in cazurile cu afectare faciala extinsa. Tratamentul poate asocia durere, inflamatie locala si hiperpigmentare. De asemenea, nu este exclusa aparitia cicatricilor.

Laserterapia in keratozele actinice

Sistemele laser folosite in tratamentul keratozelor actinice sunt de tip ablativ, incluzand laserul cu dioxid de carbon si laserul erbium-YAG. Acestea pot fi folosite pentru leziuni unice sau multiple, existand si optiunea resurfatarii faciale complete cu laser. Resurfatarea faciala este o metoda eficienta, dar prezinta efecte adverse care trebuie luate in considerare: durere (fiind necesara anestezia), modificari inflamatorii, eritem postinflamator, tulburari de pigmentatie si riscul de aparitie a cicatricilor. De asemenea, este o metoda ale carei rezultate depind in mare masura de experienta chirurgului plastician/dermatologului.

Terapia fotodinamica

Aceasta metoda terapeutica imbina doua principii: aplicarea unei substante fotosensibilizante urmata de expunerea la o sursa de lumina rosie.
Substanta respectiva poate fi acidul 5-aminolevulinic sau metil aminolevulinatul, aplicarea fiind realizata cu trei ore inainte de expunerea la lumina. Substanta se acumuleaza selectiv in celulele tumorale, iar ulterior iradierea in infrarosu duce la generarea de specii reactive de oxigen cu distrugerea keratinocitelor atipice. Efectele secundare ale terapiei fotodinamice includ durerea si inflamatia locala, fotosensibilizarea. Insa rezultatele cosmetice sunt superioare celor obtinute prin crioterapie si, in plus, PDT are avantajul tratamentului leziunilor subclinice. Costurile implicate de terapia fotodinamica sunt insa superioare celor ale crioterapiei.

Desi posibilitatile terapeutice sunt multiple, tratamentul keratozelor actinice ramane o problema delicata, motiv pentru care profilaxia nu trebuie sa fie neglijata: aceasta include consilierea si educarea pacientilor in vederea evitarii expunerii exagerate la soare, a practicarii autoexaminarii regulate a tegumentelor si a folosirii produselor fotoprotectoare.

Referințe bibliografice:

1. „Non-Surgical Treatment of Keratinocyte Skin Cancer” by Gregor B.E. Jemec, Donald Miech, Lajos Kemeny eds., © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2010;
2.  Ackerman AB – “Solar keratosis is squamous cell carcinoma”, Arch Dermatol 139:1216–1217, 2003;
3. Memon AA, Tomenson JA, Bothwell J, Friedmann PS – “Prevalence of solar damage and actinic keratosis in a Merseyside population”, Br J Dermatol 142:1154–1159, 2000;
4. Frost C, Williams G, Green A – “High incidence and regression rates of solar keratoses in a queensland community”, J Invest Dermatol 115:273–277, 2000;
5. Ulrich C, Christophers E, Sterry W, Meyer T – “Skin diseases in organ transplant patients”, Hautarzt 53:524–533, 2002;
6. Jackson S, Storey A – “E6 proteins from diverse cutaneous HPV types inhibit apoptosis in response to UV damage”, Oncogene 19:592–598, 2000;
7. Ullrich SE – “Mechanisms underlying UV-induced immune suppression”, Mutat Res, 571(1-2):185-205, 2005;
8. Jackson S, Harwood C, Thomas M, Banks L, Storey A – “Role of Bak in UV-induced apoptosis in skin cancer and abrogation by HPV E6 proteins”, Genes Dev 14: 3065–3073, 2000;
9. Lebwohl M, Dinehart S, Whiting D, Lee PK, Tawfik N, Jorizzo J, Lee JH, Fox TL – “Imiquimod 5% cream for the treatment of actinic keratosis: results from two phase III, randomized, double-blind, parallel group, vehicle-controlled trials”, J Am Acad Dermatol 50(5):714–721, 2004;
10. Rivers JK, Arlette J, Shear N, Guenther L, Carey W, Poulin Y – “Topical treatment of actinic keratoses with 3.0% diclofenac in 2,5% hyaluronan gel”, Br J Dermatol 146:94–100, 2002.

Dr. Madalina Geanta

medic specialist dermatovenerologie