Lipozomii si sistemele de transport si cedare la tinta

Lipozomii sunt vezicule sferice cu dimensiunui colodiale (de la 20 nm la 10 µm), format dintr-un strat dublu de molecule de surfactant (de exemplu, fosfolipida). In ultimii ani nano-tehnologiile, bio-tehnologiile si sistemele de transport si cedare tinta sunt extrem de frecvent utilizate in aproape toate domeniile de activitate.  Utilizarea nanotehnologiei in medicina, si mai exact in transportul si cedarea la tinta a compusilor activi este in plina evolutie. Transportul si cedarea la tinta a medicamentelor si dezvoltarea in domeniul farmaceutic in contextul nanomedicinei ar trebui privite ca stiinta si tehnologie a sistemelor complexe la scala nanometrica (10-1000 nm), constand in cel putin doua componente, dintre care unul este un compus farmacologic activ – intregul sistem ducand la o functie speciala legata de tratarea, prevenirea sau diagnosticarea afectiunilor, uneori numit medicament-inteligent.

Bio-tehnologiile si lipozomii

In acest sens, inca din 1970 se fac investigatii asupra imbunatatirii transportului agentilor terapeutici in zone specifice din corpul uman prin intermediul lipozomilor. S-au realizat numeroase imbunatatiri pentru a face aceasta tehnologie inovatoare sa fie folositoare tratarii anumitor boli. Succesul lipozomilor ca transportori de medicamente se reflecta in cateva preparate care se comercializeaza deja si in altele care se gasesc in etapa de testare clinica. Noile sisteme de transport nanoparticulate lipidice a medicamentelor sunt concepute in momentul in care o formulare existenta nu este indeajuns de satisfacatoare, iar reformularea in lipozomi ofera anumite beneficii in sensul respectarii transportului, cedarii, eficacitatii si sigurantei terapeutice comparativ cu formularile existente.

Momentan lipozomii se folosesc in terapia cancerului, in terapia antimicrobiana, in terapia genetica, pentru tratarea anumitor boli de piele sau oculare, in chelatarea metalica, in terapia de substitutie hormonala si enzimatica, in formularea vaccinurilor

Progresele aduse in domeniul medical de catre sistemele de transport si cedare la tinta

Datorita implicatiilor nano si bio-tehnologiilor in toate domeniile de activitate, asa cum era de asteptat si in domeniul medical si cel al industriei farmaceutice, acestea au adus reale progrese fiind chiar dezvoltate concepte ca Nanomedicina, Nanofarmaceutica, Nanobiofarmaceutica, etc.

Nanofarmaceutica

Urmareste dezvoltarea unui nou sistem de furnizare de medicament (NDDS – new drug delivery system), care, ideal, ar trebui sa indeplineasca doua conditii esentiale: in primul rand ar trebui sa furnizeze medicament cu o rata direct corelata (doza corelata/optima) cu nevoile organismului, pe durata tratamentului; in al doilea rand, ar trebui sa transporte si canalizeze entitatea activa catre locul de actiune. Obiectivul pe termen lung al sistemelor de transport al medicamentelor consta in dezvoltarea capacitatii lor de a tinti receptorii celulari vizati. In prezent, dezvoltarea unor noi astfel de transportori deriva din nevoia pentru terapii “tintite” catre organele afectate de boala, terapii care sa aiba o eficienta crescuta, din nevoia cresterii acceptabilitatii pacientului, precum si necesitatea reducerii costurilor ingrijirilor de sanatate.

Pe de alta parte, este nevoie de identificarea de noi metode de transport pentru noi clase de produse farmaceutice, lucru ce nu se poate realiza prin metode clasice, nanotehnologia fiind esentiala in atingerea acestui obiectiv. De asemenea, astfel de transportori pot fi folositi in cazul produselor farmaceutice putin solubile. Acest sistem de transport tintit este caracterizat de o inalta eficacitate terapeutica, prin imbunatatirea proprietatilor farmacologice si terapeutice ale medicamentelor utilizate in terapia cancerelor, dar si a unor afectiuni care necesita medicatie de inalta potenta. Asadar, prin introducerea nanoparticulelor transportoare ale substantelor farmaceutice, se tinde spre o maximizare a biodisponibilitatii, atat din punct de vedere al tesutului/organului tintit, cat si din punct de vedere al momentului/perioadei de timp in care se elibereaza medicamentul. Progresul inregistrat este important avand in vedere faptul ca in fiecare an, din cauza biodisponibilitatii reduse, se pierd mai mult de 65 de miliarde [1].

Sistemele nanoparticulate

Formele conventionale de dozare, inclusiv formele de dozare cu eliberare prelungita, nu sunt in masura sa indeplineasca nici una dintre conditiile unui NDDS. In prezent, nici un sistem de furnizare de medicament disponibil nu se comporta in mod ideal, dar au fost facute incercari in acest sens, prin noi abordari. Recent, au fost studiate diferite sisteme de transport si tehnologii cu scopul de a controla eliberarea medicamentului si de a imbunatati eficacitatea si selectivitatea formularii. In ultimul deceniu, micro si nanosferele, micelele polimerice, nanocapsulele si, in general sistemele nanoparticulate s-au aratat a avea efect in imbunatatirea tintirii specifice a medicamentelor, scaderea toxicitatii sistemice a acestora, imbunatatirea ratei tratamentului si protectia substantelor active impotriva degradarii biochimice [2].

Avand o suprafata foarte mare raportata la volumul lor, nanoparticulele prezinta o biodisponibilitate crescuta, asigura eliberarea controlata a substantei active si permit vectorizarea la nivel intracelular si molecular. Datorita dimensiunilor extrem de mici, vectorii de tip nanoparticule traverseaza cu usurinta barierele biologice (bariera hematoencefalica, caile pulmonare, jonctiunile epiteliale dense de la nivel cutanat), care in mod normal impiedica transportul substantei active la locul de actiune.

Dintre sistemele nanoparticulate, in ultimii ani, veziculele au devenit vectorii medicamentosi preferati pentru cedarea controlata a substantelor medicamentaoase intr-o serie de formulari datorita avantajelor pe care le prezinta: sunt netoxice si biodegradabile, pot incorpora atat medicamente hidrofile cat si lipofile, pot mari timpul de circulatie al medicamentului, putand fi atinse organele sau tesuturile tinta, micsoreaza toxicitatea substantei active si deseori imbunatatesc biodisponibilitatea ei [3].

Veziculele sunt particule coloidale umplute cu apa. Peretii acestora sunt formati din molecule amfifilice cu conformatie de bistrat. Pe baza cercetarilor efectuate s-a dezvoltat un numar de sisteme veziculare de transport care pot fi clasificate in doua categorii: vezicule rigide (lipozomi, niozomi) si vezicule elastice sau ultradeformabile (transferozomi, farmacozomi, etozomi, etc.) [3, 4].

Lipozomii, nanosisteme lipidice versatile in transportul si cedarea substantei active

Lipozomii fac parte din clasa veziculelor sferice cu un diametru cuprins intre 20 nm pana la peste 100 nm. Aceste vezicule sunt formate din mai multe straturi care au rolul de a separa doua medii: un mediu intravezicular (ce permite incapsularea substantelor hidrofile) si un mediu extern (ce permite incapsularea substantelor lipofile) (Fig.1, Fig. 2).

Lipozomii au fost obtinuti involuntar inca din 1911 de catre O. Lehman, dar au fost descrisi prima data de Danielli si Dowson in 1935. Termenul de „lipozom” a fost propus de A.D. Bangham prin anii ’70 si de atunci au devenit unelte versatile pentru biologie, biochimie, farmacie si medicina. Initial, acestia au fost folositi ca modele ale membranelor biologice in studii de biofizica. Chiar de la inceput, asemenea structuri de dimensiuni coloidale au fost considerate de farmacologi ca fiind sisteme mai mult sau mai putin biomimetice, capabile sa serveasca la administrarea unor substante medicamentoase. Ulterior, lipozomii au fost extensiv cercetati ca sisteme de eliberare sau ca sisteme de transport si eliberare la tinta (vectori medicamentosi) a unei game largi de agenti terapeutici de mare interes medical, utili in tratamentul unor boli, prin modularea farmacocineticii/biodistributiei substantei active, in beneficiul caii de administrare.

Lipozomii si compozitia acestora

Veziculele sunt formate din fosfolipide si uneori contin si agenti tensioactivi, alcooli, polioli, colesterol. Compozitia le influenteaza caracteristicile fizico-chimice cum ar fi marimea, sarcina electrica, starea termodinamica, lamelaritatea si elasticitatea bistratului. Aceste caracteristici au un efect semnificativ in comportarea veziculelor ca un sistem de transport al substantelor medicamentoase.

Cum se administreaza lipozomii

Efectul lipozomilor ca sisteme farmaceutice de eliberare a agentilor terapeutici este intrinsec legat de capacitatea de a controla cu exactitate concentratia de substanta activa care atinge locul de actiune intr-o perioada de timp data. Atingerea locului tinta din organism presupune ca lipozomii sa-si mentina integritatea structurala si sa contina cantitatea initiala de substanta activa incorporata ce urmeaza a fi eliberata la tinta vizata [4]. Succesul unui tratament cu lipozomi nu depinde doar de caracteristicile de formulare, ci si de calea de administrare.

Initial, lipozomii au fost dezvoltati pentru administrare pe cale parenterala (iv, im, sc, ip), ca vectori medicamentosi in terapia cancerului. Ulterior, s-au conceput si dezvoltat nanosisteme lipidice de tip vezicular destinate administrarii orale, oftalmice, vaginale, intrarectale, dermice si chiar transdermice.

Cum se utilizeaza lipozomii

Momentan lipozomii se folosesc in terapia cancerului, in terapia antimicrobiana, in terapia genetica, pentru tratarea anumitor boli de piele sau oculare, in chelatarea metalica, in terapia de substitutie hormonala si enzimatica, in formularea vaccinurilor, etc.

Lista selectiva a unor produse terapeutice pe baza de lipozomi

Interactiunile sinergice dintre stiintele coloizilor (fizica, chimie, biologie, farmacologie, medicina) au determinat in ultimii 30 de ani o dezvoltare rapida a sistemelor de transport lipozomale, o acumulare masiva de date teoretice si practice. Numai timpul ne va lamuri care dintre aplicatii, care dintre speculatiile facute pe aceasta tema se va dovedi de succes. Cu toate acestea, pe baza datelor deja disponibile, se poate afirma ca prepararea lipozomilor reprezinta o nanotehnologie moderna, care si-a stabilit o pozitie bine reprezentata pe piata medicamentelor.

Utilizarea formularilor lipidice de tip vezicule elastice creeaza premisele dezvoltarii unor medicamente inovative cu eficienta sporita, cu siguranta terapeutica si complianta mult imbunatatite .

Bibliografie de referinta

1. Ioan Stamatin – Nanomateriale aplicatii in biosenzori, surse de energie, medicina, biologie. Elemente de nanotehnologie, Universitatea din Bucuresti, 2008;
2. Marius Ciutan, Carmen Sasu, Monika Skiba, Nanomedicina -Medicina Viitorului,  Management in Sanatate, Xiv/1/2010; Pp. 19-24;
3. Elka Touitou, Brian W. Barry, Enhancement in Drug Delivery, Taylor & Francis Group, LLC, 2007;
4. Wim H. de Jong, Paul J.A. Borm – Drug delivery and nanoparticles: Aplications and hazards, 2008, International Journal of Nanomedicine 3(2):133-149.

Dr. Cristina Dinu Pirvu

Dr. Dumitru Lupuleasa