Mecanismele de acțiune ale activității fizice asupra parametrilor specifici în sindromul metabolic

Sindromul metabolic reprezintă o entitate bine definită, care este studiată de mult timp de către lumea medicală. În articolul de față, vom urmări căile prin care activitatea fizică susținută acționează în diminuarea consecințelor metabolice ale prezenței acestui sindrom.

Sindromul metabolic asociat cu obezitatea

Unul dintre flagelurile lumii moderne îl reprezintă morbiditatea prin boli cronice, care evoluează pe perioade îndelungate și care sunt determinate print-un ansamblu de factori foarte heterogeni. O entitate clar descrisă în acest context este „sindromul metabolic”, asociat adesea cu obezitatea și diabetul, precum și cu o mulțime de afecțiuni cardiovasculare [1,2].

Managementul sindromului metabolic se face printr-un ansamblu de măsuri, de la elemente care țin de stilul de viață, la administrarea unor produse medicamentoase. Mai puțin luată în considerare, poate și pentru că este greu de cuantificat și pentru că aderența pacienților la un anumit program este redusă, a fost activitatea fizică. Cercetările efectuate în domeniu, ca și simpla observare a activităților profesionale și zilnice, au arătat că omul modern este cu mult mai sedentar decât „rudele” sale de acum câteva decenii [2,3].

Studiile arată că o entitate numită capacitate (fitness) cardio-respiratorie (CCR) – definită drept capacitatea maximă a sistemelor respirator și cardiovascular de a duce oxigen către mușchii scheletici în timpul efortului – se corelează invers cu dezvoltarea sindromului metabolic. Se sugerează o legătură directă între valoarea CCR scăzută, activitatea fizică redusă (unde activitatea fizică este ansamblul mișcărilor care necesită energie), exerciții (definite ca mișcări planificate, structurate, repetitive și intenționale menite să crească CCR) și sindromul metabolic.

Sindromul metabolic și viața sedentară

Indiferent de definiție, sindromul metabolic are câteva trăsături care se asociază, fie și numai parțial, cu viață sedentară (dislipidemie, rezistență la insulină, talie mare, hipertensiune arterială). Creșterea activității fizice, cu o valoare CCR ameliorată, are un impact pozitiv asupra acestor componente [4,5]. Este clar că simpla activitate fizică ocazională și izolată nu va avea un impact major asupra rezistenței la insulină sau asupra dislipidemiei, dar activitatea fizică structurată, cu ameliorarea CCR, poate avea un impact major.

În ciuda numeroaselor dovezi în acest sens, practica medicală ne arată că utilizarea acestui tip de intervenție este insuficientă. Cel mai des, se recurge la intervenții medicamentoase sau de altă natură. De remarcat este faptul că un impediment major în studierea efectelor activității fizice l-a reprezentat și îl reprezintă și astăzi dificultatea evaluării parametrilor acesteia, ori de câte ori este vorba de autoraportare sau de măsurare în afara condițiilor de laborator, ceea ce poate explica și inconsecvențele găsite în multe cercetări care s-au efectuat până în prezent.

Vom prezenta în continuare câteva mecanisme prin care exercițiile fizice structurate pot influența pozitiv caracteristicile sindromului metabolic.

Efectul asupra rezistenței la insulină

Un „nume” mai vechi al sindromului metabolic a fost sindromul X, în care era detaliat descris rolul rezistenței la insulină (hiperinsulinemie sau toleranța modificată la glucoză) în etiologia dislipidemiilor asociate aterosclerozei, diabetului de tip 2 și hipertensiunii.

În condiții fiziologice, insulina se leagă la receptorii specifici, ducând la fosforilarea tirozinică a substraturilor următoare, inclusiv la activarea căii fosfoinozitid-3 kinazei (PI3K-Akt), care duce la recrutarea GLUT4, ce mediază transportul glucozei în mușchi și în țesutul adipos.

Aici este fie fosforilată, fie depozitată ca glicogen sau metabolizată pentru producerea de ATP, dar când la subiecții cu rezistență insulinică apare o hiperinsulinemie compensatorie din cauza schimbărilor în secreția de insulină și/sau clearance-ului insulinei [6], răspunsul include forme medii de intoleranță la glucoză, dislipidemie (cu creștera trigliceridelor, scăderea colesterolului HDL și a moleculelor mici și dense de LDL) și hipertensiune, în ansamblu construindu-se tot contextul sindromului de insulinorezistență care duce la risc crescut de boală cardiovasculară, AVC, sindrom al ovarelor polichistice, ficat gras non-alcoolic, cancer și apnee în timpul somnului [7].

Cauza pentru care rezistența la insulină duce la aterogeneză ar fi activarea de către insulină a căii proteinkinazei activate de mitogeneză (MAP), care, în contrast cu calea PI3K-Akt, funcționează normal în cazul rezistenței la insulină. O activitate suboptimală a PI3K-Akt duce la o reducere a formării endoteliale de oxid nitric și, implicit, la o disfuncție endotelială, o reducere a translocării GLUT4 și o scădere a preluării glucozei de către mușchi și țesutul adipos.

Persistența activității MAP kinazei duce la creșterea expresiei endotelinei 1 și a moleculelor de adeziune endotelială, cu mitogeneza celulelor musculare netede vasculare, ceea ce implică manifestări vasculare anormale și creșterea riscului de ateroscleroză.

Aproximativ 40% din masa corpului nostru este alcătuită din mase musculare scheletice. Mușchii scheletici sunt principalul loc de unde este preluată glucoza cu ajutorul insulinei și unde se realizează oxidarea acizilor grași. Expunerea la exerciții fizice determină adaptarea mușchiului striat, cu activarea unui mare număr de căi de semnalizare, în funcție de volumul antrenamentului, modului de antrenament, intensității și frecvenței acestuia.

Dacă expunerea la exerciții este repetată, apar biogeneza mitocondrială, transformarea fibrelor rapide în fibre de tip lent, modificările substratului metabolic și angiogeneza. Se eliberează și un mare număr de myokine, asigurându-se mijloace de comunicare în tot corpul. O ameliorare a capacității de efort determină un nivel ridicat de sensibilitate la insulină și de acțiune a insulinei.

Dacă în repaus, homeostazia glucozei este provocată de insulină, exercițiile determină preluarea glucozei din circulație, fără amestecul insulinei. GLUT 4 este sensibilă și la insulină, dar și, independent, la contracția musculară.

Studiile au ajuns la concluzia că antrenamentele de rezistență cresc folosirea glucozei independent de nivelul țesuturilor slabe din corp sau a valorii VO2 max, ceea ce sugerează schimbarea intrinsecă a abilității mușchilor de a metaboliza glucoza în urma activității fizice [8].

Metabolizarea grăsimilor

Obezitatea abdominală este o manifestare comună a sindromului metabolic, văzută ca un biomarker celular al țesutului adipos disfuncțional. Insulina este un regulator major al metabolismului energetic în adipocit, fiind impactată negativ de excesul caloric și inactivitate.

Se știe că sensibilitatea scăzută la insulină poate determina un sindrom biochimic specific, cu creșterea acizilor grași liberi. La cei cu sindrom metabolic, hipoinsulinemia tisulară determină un exces de acizi grași liberi, mai ales din depozite viscerale, ceea ce duce la creșterea sintezei hepatice de VLDL, creșterea trigliceridelor, a clearance-ului HDL și a particulelor LDL mici și dense.

Eliberarea unui nivel crescut de acizi grași liberi determină rezistență insulinică la nivel hepatic, ceea ce are ca efect creșterea gluconeogenezei și hiperglicemie. Aceste elemente determină o proastă utilizare a lipidelor ca și combustibil, manifestată prin hipertrofie adipocitară și depozitare ectopică a grăsimii în țesuturi esențiale cum ar fi ficatul, pancreasul, mușchii sau chiar cordul.

În țesutul adipos există și celule stem derivate din grăsime, de tip mezenchimal, care au dovedit, experimental, că au capacitatea de a modifica expresia mRNA, contribuind la rezistența la insulină [9]. Mai mult, grăsimea abdominală și aceste celule stem răspund la activitatea fizică. Activitatea aeriobică intensă sau cea de rezistență scad în mod eficient adipozitatea abdominală [10], în timp ce expresia moleculară a celulelor semn este alterată în mod semnificativ.

Inflamația

Nu este o noutate faptul că inflamația a fost strâns legată de bolile cardiovasculare prin numeroși biomarkeri ai sistemului imun, biomarkeri specifici și sindromului metabolic. Acesta este asociat cu citokine proinflamatorii, cum sunt TNF sau IL-beta, și este însoțit de un discret sindrom cronic inflamator, manifestat prin creșterea nivelului CRP. Inflamația cronică leagă sindromul metabolic, de rezistență la insulină, și de boala cardiovasculară, prin promovarea disfuncției vasculare.

Hipertrofia adipocitară, fluxul sangvin local distorsionat, hipoxia, alterarea expresiei adipokinelor și infiltrarea locală cu celule imune, toate duc cu gândul la „adipozopatie” (boala țesutului adipos). Adipocitele asociate macrofagelor suferă un proces de necroză. Gradul de CCR se asociază invers cu CRP, IL6 și IL18, explicabil probabil prin gradul de adipozitate abdominală. Efectele cele mai bune au fost obținute prin exerciții aerobice [11].

Genetica și epigenetica

Studiile au arătat procente variabile, dar semnificative, prin care ereditatea joacă un rol important în sindromul metabolic. De exemplu, există nucleotide asociate cu dislipidemia din sindromul metabolic, iar gena caveolin 1 este legată de rezistența la insulină, la rândul ei conectată cu  sindromul metabolic, mai ales la subiecții care nu sunt obezi [12].

Desigur, intervin și factori epigenetici. Există numeroase locuri de metilare a ADN-ului, legate de componente ale sindromului metabolic [13]. Metilările epigenetice asociate cu activitatea fizică par să apară în regiunile care reglează receptorul de tip alfa activator al proliferării peroxizomilor, un reglator principal al activității mușchiului și impactează, de asemenea,  răspunsul țesutului adipos [14,15].

Alterările ritmului circadian și sindromul metabolic

Aceste tulburări de ritm pot avea multiple cauze, de la expunerea la un iluminat foarte intens, la lucrul în schimburi, și pot avea un impact metabolic major, influențând activitatea celor mai mulți hormoni. Desigur că în aceste condiții pot apărea sindromul metabolic, obezitatea etc. Genele „ceas” sunt exprimate și în țesutul adipos și se corelează cu parametrii sindromului metabolic.

O durată a somnului mai mică de 6 ore a fost asociată cu creșterea riscului de sindrom metabolic și boală cardiovasculară [16]. Un tipar normal de somn scade riscul sindromului metabolic. Exercițiile fizice regulate pot reseta genele responsabile pentru „ceasuri”. O strategie complementară ar putea fi folosirea agonistă a receptorilor pentru dopamină D2, pentru combaterea alterării ritmului și ameliorarea sindromului metabolic [17].

În concluzie, numeroase studii arată că antrenamentul, o valoare CCR ridicată sau ambele ameliorează factorii care stau la baza sidromului metabolic. Ca atare, trebuie implementate programe specifice pentru persoanele care au manifestările caracteristice acestui sindrom, astfel încât să poată beneficia de efectele pozitive ale exercițiilor, alături de alte componente specifice de management (dietă, medicație etc.).

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. DeBoer M.D., Filipp S.L., Gurka M.J. Use of a metabolic syndrome severity z score to track risk during treatment of prediabetes: An analysis of the diabetes prevention program. Diabetes Care. 2018;41:dc181079. doi: 10.2337/dc18-1079;
2. Pucci G. Sex- and gender-related prevalence, cardiovascular risk and therapeutic approach in metabolic syndrome: A review of the literature. Pharmacol. Res. 2017;120:34–42;
3. US Department of Health and Human Services Physical Activity: Facts and Statistics. [(accessed on 27 January 2019)]; disponibil online: https://www.hhs.gov/fitness/resource-center/facts-and-statistics/index.html;
4. Zhang D., Liu X., Liu Y., Sun X., Wang B., Ren Y., Zhao Y., Zhou J., Han C., Yin L., et al. Leisure-time physical activity and incident metabolic syndrome: A systematic review and dose-response meta-analysis of cohort studies. Metabolism. 2017;75:36–44. doi: 10.1016/j.metabol.2017.08.001;
5. 15. Strasser B. Physical activity in obesity and metabolic syndrome. Ann. N. Y. Acad. Sci. 2013;1281:141–159;
6.  Jones C.N., Pei D., Staris P., Polonsky K.S., Chen Y.D., Reaven G.M. Alterations in the glucose-stimulated insulin secretory dose-response curve and in insulin clearance in nondiabetic insulin-resistant individuals. J. Clin. Endocrinol. Metab. 1997;82:1834–1838;
7. Samson S.L., Garber A.J. Metabolic Syndrome. Endocrinol. Metab. Clin. N. Am. 2014;43:1–23;
8. Poehlman E.T., Dvorak R.V., DeNino W.F., Brochu M., Ades P.A. Different mechanisms leading to the stimulation of muscle glucose transport: Effects of resistance training and endurance training on insulin sensitivity in nonobese, young women: A controlled randomized trial. J. Clin. Endocrinol. Metab. 2000;85:2463–2468;
9. Conley S.M., Zhu X.Y., Eirin A., Tang H., Lerman A., van Wijnen A.J., Lerman L.O. Metabolic syndrome alters expression of insulin signaling-related genes in swine mesenchymal stem cells. Gene. 2018;20:101–106;
10. Dutheil F., Lac G., Lesourd B., Chapier R., Walther G., Vinet A., Sapin V., Verney J., Ouchchane L., Duclos M., et al. Different modalities of exercise to reduce visceral fat mass and cardiovascular risk in metabolic syndrome: The RESOLVE randomized trial. Int. J. Cardiol. 2013;168:3634–3642;
11. Stensvold D., Slørdahl S.A., Wisløff U. Effect of exercise training on inflammation status among people with metabolic syndrome. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2012;10:267–272;
12. Baudrand R., Goodarzi M.O., Vaidya A., Underwood P.C., Williams J.S., Jeunemaitre X., Hopkins P.N., Brown N., Raby B.A., Lasky-Su J., et al. A prevalent caveolin-1 gene variant is associated with the metabolic syndrome in Caucasians and Hispanics. Metabolism. 2015;64:1674–1681;
13. Turcot V., Tchernof A., Deshaies Y., Pérusse L., Bélisle A., Marceau S., Biron S., Lescelleur O., Biertho L., Vohl M.C. LINE-1 methylation in visceral adipose tissue of severely obese individuals is associated with metabolic syndrome status and related phenotypes. Clin. Epigenetics. 2012;4:10;
14. Wedell-Neergaard A.S., Krogh-Madsen R., Petersen G.L., Hansen Å.M., Pedersen B.K., Lund R., Bruunsgaard H. Cardiorespiratory fitness and the metabolic syndrome: Roles of inflammation and abdominal obesity. PLoS ONE. 2018;13:e0194991;
15. Stensvold D., Slørdahl S.A., Wisløff U. Effect of exercise training on inflammation status among people with metabolic syndrome. Metab. Syndr. Relat. Disord. 2012;10:267–272;
16. Chaput J.P., McNeil J., Després J.P., Bouchard C., Tremblay A. Short sleep duration is associated with an increased risk of developing features of the metabolic syndrome in adults. Prev. Med. 2013;57:872–877;
17. Chamarthi B., Gaziano J.M., Blonde L., Vinik A., Scranton R.E., Ezrokhi M., Rutty D., Cincotta A.H. Timed Bromocriptine-QR therapy reduces progression of cardiovascular disease and dysglycemia in subjects with well-controlled type 2 diabetes mellitus. J. Diabetes Res. 2015;2015:157698.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București