Metabolismul celulelor canceroase

Studiul metabolismului cancerului a schimbat pentru totdeauna viziunea asupra biologiei tumorii. Cancerul și celulele stromale își modifică parcursul metabolic pentru a face față cerințelor energetice și anabolice, pentru a face față factorilor externi, pentru a supraviețui în medii ostile și pentru a-și modifica proprietățile moleculare. Studiile inițiale ale metabolismului cancerului la începutul anilor 1920 au arătat că fenotipul cancerului pentru metabolismul glucozei este unic, cu abilități crescute de a prelua glucoză și de a produce acid lactic, chiar și în condiții aerobe. O temă generală în metabolismul cancerului este că activitățile reprogramate îmbunătățesc fitnessul celular pentru a oferi un avantaj selectiv în timpul tumorigenezei. Cele mai multe dintre exemplele clasice de activități reprogramate fie susțin supraviețuirea celulelor în condiții de stres, fie permit celulelor să crească și să prolifereze la niveluri patologic ridicate. Trei dintre acestea – bioenergetica modificată, biosinteza îmbunătățită și echilibrul redox – sunt discutate pe larg în acest articol. Deși înțelegerea noastră despre metabolismul cancerului a progresat considerabil, rămân multe de cercetat pentru a înțelege mai bine biologia tumorii și pentru a îmbunătăți abordările terapeutice. Înțelegerea căilor care stau la baza reprogramării metabolice va avea un impact extraordinar, favorizând dezvoltarea unor noi abordări clinice.

Biologia cancerului

Metabolismul cancerului este unul din cele mai vechi domenii de cercetare în biologia cancerului, precedând descoperirea oncogenelor și supresoarelor tumorale cu aproximativ 50 de ani. Domeniul se bazează pe principiul că activitățile metabolice sunt modificate în celulele canceroase, în raport cu celulele normale, și că aceste modificări sprijină dobândirea și menținerea proprietăților maligne.

Deoarece unele caracteristici metabolice modificate sunt observate destul de general în multe tipuri de celule canceroase, metabolismul reprogramat este considerat un semn distinctiv al cancerului.

Studiile inițiale ale metabolismului cancerului, efectuate la începutul anilor 1920, au arătat că fenotipul cancerului pentru metabolismul glucozei este unic, cu abilități crescute de a prelua glucoză și de a produce acid lactic, chiar și în condiții aerobe. Această cale mai poartă numele de glicoliză aerobă sau efectul Warburg și are ca rezultat un lichid extracelular în jurul țesutului tumoral.

Dovezile acumulate despre fenotipurile cancerului au indicat că toate tipurile de cancer au în comun șase capacități biologice dobândite în timpul dezvoltării în mai multe etape: semnalizare proliferativă susținută, evaziunea supresoarelor de creștere, rezistență la moartea celulelor, imortalitate replicativă, inducerea angiogenezei și activarea invaziei și a metastazelor.

Mai multe dovezi sugerează, de asemenea, că micromediul tumoral joacă un rol-cheie în recablarea metabolică, indicând faptul că înțelegerea interacțiunii dintre mecanismele specifice tumorii intrinseci și stimulii celulari extrinseci ar putea elucida căile care conduc la evaziunea imună.

Cercetările ulterioare au scos la iveală două semne distinctive suplimentare ale cancerului: metabolismul energetic reprogramat și evitarea distrugerii mediate. Studii recente au arătat că reprogramarea metabolică reglează tulpina cancerului.

În rezumat, deși înțelegerea noastră despre metabolismul cancerului a progresat considerabil, rămân multe de învățat pentru a înțelege mai bine biologia tumorii și pentru a îmbunătăți abordările terapeutice. Într-adevăr, elucidarea căilor care stau la baza reprogramării metabolice va avea un impact extraordinar, aruncând lumină asupra țintelor terapeutice utile pentru dezvoltarea unor noi abordări clinice.

Metabolismul celulelor canceroase

O temă generală în metabolismul cancerului este că activitățile reprogramate îmbunătățesc fitnessul celular pentru a oferi un avantaj selectiv în timpul tumorigenezei. Cele mai multe dintre exemplele clasice de activități reprogramate fie susțin supraviețuirea celulelor în condiții de stres, fie permit celulelor să crească și să prolifereze la niveluri patologic ridicate. Trei dintre acestea – bioenergetica modificată, biosinteza îmbunătățită și echilibrul redox – sunt discutate pe larg mai jos [1].

În mod logic, dacă aceste activități oferă beneficii celulei maligne, atunci unele dintre ele ar putea fi ținte terapeutice adecvate. Această redare a metabolismului cancerului este susținută de multe exemple în care inhibarea unei activități metabolice îmbunătățite are ca rezultat afectarea creșterii tumorilor experimentale. În unele cazuri, efectele metabolice specifice ale celulelor canceroase au fost traduse în terapii eficiente în cancerul uman. Asparaginaza, o enzimă care transformă aminoacidul asparagină în acid aspartic și amoniac, este o componentă esențială a tratamentului pentru leucemia limfoblastică acută.

Din cauza ratelor ridicate de sinteză a proteinelor și a capacității slabe de a sintetiza asparagină de novo, toate celulele necesită o aprovizionare constantă cu asparagină din plasmă. Acest aport este eliminat în esență prin administrarea sistemică a asparaginazei. În cele din urmă, terapia metabolică eficientă va necesita definirea stadiului de progresie a tumorii, în care fiecare cale oferă beneficiul celulei canceroase [2].

Deoarece noi ținte terapeutice sunt nominalizate din modele experimentale simple, cum ar fi celulele de cultură, va fi esențial să se definească rolurile lor specifice contextului în modele precise din punct de vedere biologic, de inițiere și progresie a tumorii.

Bioenergetica modificată

Ipoteza lui Otto Warburg cum că celulele canceroase preiau glucoză și generează o cantitate substanțială de acid lactic în prezența oxigenului ambiental, din cauza funcției mitocondriale afectate, a condus la concepția greșită, larg răspândită, că celulele canceroase se bazează în întregime pe glicoliză [3].

Astăzi, este clar că celulele canceroase prezintă glicoliză aerobă datorită activării oncogenelor și pierderii supresoarelor tumorale și că un avantaj al ratelor glicolitice ridicate este disponibilitatea precursorilor pentru căile anabolice. Observația lui Warburg, conform căreia tumorile prezintă o rată ridicată a consumului de glucoză, a fost validată în multe cancere umane cu tomografie cu emisie de pozitroni, care folosește un analog de glucoză radioactiv pentru absorbția glucozei în tumori și țesutul normal adiacent.

Cu toate acestea, multe studii au demonstrat că marea majoritate a celulelor tumorale au capacitatea de a produce energie prin oxidarea glucozei. În plus, limitarea producției de adenozin trifosfat (ATP) glicolitic, prin inhibarea activității kinazei, nu reușește să prevină tumorigeneza, sugerând că rolul major al glicolizei nu este de a furniza ATP.

Biosinteza îmbunătățită

Căile biosintetice sau anabolice sunt un aspect esențial al metabolismului cancerului, deoarece permit celulelor să producă macromoleculele necesare pentru diviziunea celulară replicativă și creșterea tumorii. Ca temă generală, aceste căi implică alocarea de nutrienți simpli (zaharuri, aminoacizi esențiali etc.) din spațiul extracelular, urmată de conversia lor în intermediari biosintetici, prin căi metabolice de bază precum glicoliza, ciclul acidului citric (TCA) și sinteza aminoacizilor neesențiali și, în final, asamblarea unor molecule mai mari și mai complexe, prin procese dependente de ATP.

Cele trei clase macromoleculare cel mai frecvent studiate în metabolismul cancerului sunt proteinele, lipidele și acizii nucleici, care cuprind aproximativ 60, 15 și, respectiv, 5% din masa uscată a celulelor de mamifere [4].

Dovezile indică faptul că biosinteza tuturor celor trei clase este sub controlul acelorași căi de semnalizare care guvernează creșterea celulelor și sunt activate în cancer prin mutații tumorigene. Biosinteza proteinelor necesită acces la o gamă complexă de aminoacizi esențiali și neesențiali.

Atunci când nutrienții sunt limitați, celulele au acces la o serie de căi catabolice pentru a degrada macromoleculele și a realimenta bazine-cheie de intermediari metabolici intracelulari. Căile de degradare a proteinelor au fost caracterizate pe scară largă ca mecanisme de furnizare a aminoacizilor în celulele canceroase.

Proteinele intracelulare și alte macromolecule pot fi reciclate prin autofagie, un proces extrem de complex prin care proteinele sunt livrate la lizozom și degradate. Autofagia este o cale esențială de supraviețuire în timpul privării de nutrienți sau factorilor de creștere, iar studiile genetice demonstrează că aceasta contribuie la unele forme de cancer la șoareci.

În mod clar, biosinteza nucleotidelor este o vulnerabilitate care poate fi vizată de celulele canceroase, deoarece analogii nucleozidici și antifolații au fost un pilon al regimurilor chimioterapeutice de decenii întregi. Cu toate acestea, se cunoaște relativ puțin despre modul în care semnalizarea oncogenă interacționează cu biosinteza nucleotidelor. Este probabil ca efectele numeroaselor căi de semnalizare asupra metabolismului glucozei și aminoacizilor să influențeze disponibilitatea precursorilor pentru purine și pirimidine [1].

Este nevoie de cercetare suplimentară pentru a determina modul în care alte aspecte ale sintezei nucleotidelor, căile de salvare a purinei și pirimidinelor și activitățile accesorii, cum ar fi metabolismul folat, sunt reglementate în celulele canceroase în sprijinul proliferării celulare.

Echilibrul redox

Speciile reactive de oxigen (SRO) sunt specii chimice intracelulare care conțin oxigen și includ anionul superoxid, peroxidul de hidrogen și radicalul hidroxil.

Din punct de vedere istoric, SRO au fost considerate ca produse secundare metabolice letale ale respirației celulare și plierii proteinelor. Cu toate acestea, studiile din ultimele două decenii au dezvăluit un rol subapreciat anterior al SRO în semnalizarea celulară.

Nivelurile scăzute de SRO pot oxida în mod reversibil reziduurile de cisteină ale proteinelor, pentru a regla pozitiv proliferarea celulară și adaptarea celulară la stresul metabolic. Cu toate acestea, pe măsură ce nivelurile de peroxid de hidrogen cresc, sunt inițiate căile de semnalizare a morții celulare, iar peroxidul de hidrogen este transformat în hidroxid, care poate deteriora direct ADN-ul, proteinele și lipidele. Celulele canceroase au o rată crescută de producție de SRO dependentă de mitocondrii, localizată spațial, în comparație cu celulele normale [5].

Creșterea SRO localizată în celulele canceroase, care activează căile de semnalizare și factorii de transcripție pentru a promova tumorigeneza, trebuie să fie protejată de atingerea nivelurilor de SRO care provoacă daune celulare prin exprimarea crescută a proteinelor ​​antioxidante.

Semnalizarea dependentă de SRO și creșterea respirației mitocondriale sunt, de asemenea, necesare pentru metastazarea tumorilor. Cu toate acestea, atunci când celulele tumorale se desprind dintr-o matrice, ele întâlnesc niveluri ridicate de SRO care provoacă daune celulare și necesită activarea căilor adaptive de atenuare a SRO pentru a supraviețui și a crește.

Aceste descoperiri sugerează că poate dezactivarea capacității antioxidante a celulelor canceroase de a crește nivelul SRO ar putea fi benefică în prevenirea metastazelor.

Administrarea dereglată a glucozei și aminoacizilor

Pentru a îndeplini cerințele biosintetice asociate cu proliferarea, o celulă trebuie să crească importul de nutrienți din mediu. Doi nutrienți principali care susțin supraviețuirea și biosinteza în celulele mamiferelor sunt glucoza și glutamina.

O creștere semnificativă a consumului de glucoză de către tumori, în comparație cu țesuturile normale neproliferante, a fost descrisă pentru prima dată în urmă cu mai bine de 90 de ani de către fiziologul german Otto Warburg [3].

Această observație a fost confirmată într-o varietate de contexte tumorale și s-a demonstrat că se corelează cu prognosticul tumoral nefavorabil.

Glutamina, un al doilea substrat principal de susținere a creșterii, contribuie nu numai cu carbon, ci și cu azot redus pentru biosinteza de novo a unui număr de compuși diverși. Astfel, glutamina furnizează azotul necesar pentru biosinteza nucleotidelor de purină și pirimidină, precum și aminoacizii neesențiali. De asemenea, s-a raportat că glutamina joacă un rol important în absorbția aminoacizilor esențiali.

Cererea ridicată pentru glutamină a celulelor tumorale în proliferare a fost descrisă pentru prima dată de fiziologul american Harry Eagle în anii 1950, care a demonstrat că o creștere optimă a celulelor HeLa cultivate necesită un exces molar de 10 până la 100 de ori în mediul de cultură în raport cu ceilalți aminoacizi [3].

Ce determină celulele tumorale să internalizeze cantități mari de glucoză și glutamina? În mod normal, în ciuda faptului că sunt înconjurate de plasmă bogată în nutrienți și de lichid extracelular, celulele tumorale nu importă nutrienți într-o manieră constitutivă. Dimpotrivă, absorbția nutrienților este strict reglementată de semnalizarea factorului de creștere. De exemplu, atunci când sunt lipsite de factori de creștere, celulele hematopoietice și neuronale nu reușesc să consume glucoză în cantități suficiente pentru a menține chiar și bioenergetica celulară.

Eliminarea metabolică în timpul lipsei de nutrienți

Zonele tumorale pot experimenta episoade de aport limitat de nutrienți din cauza perfuziei slabe, în măsura în care disponibilitatea nutrienților este insuficientă pentru menținerea proliferării sau chiar supraviețuirii. În plus, unele tumori sunt cronic slab perfuzate din cauza vascularizației scăzute și a presiunii interstițiale ridicate; un bun exemplu în acest sens este adenocarcinomul ductal pancreatic.

O funcție importantă a autofagiei în celulele normale este îndepărtarea organelor deteriorate și disfuncționale. Este o cale catabolică folosită de celule pentru a degrada conținutul citoplasmatic și pentru a recicla componentele acestora. Procesul utilizează autofagozomi care în cele din urmă fuzionează cu lizozomi pentru degradarea conținutului și eliberarea ulterioară a produselor de descompunere.

În timpul lipsei de nutrienți, produsele de descompunere generate de autofagie (aminoacizi, acizi grași, zaharuri și nucleozide) ajută la susținerea producției de energie și sinteza blocurilor celulare esențiale. În celulele tumorale, autofagia s-a dovedit a fi deosebit de importantă pentru menținerea supraviețuirii în timpul stresului nutrițional. Deși poate susține supraviețuirea celulelor în timpul episoadelor de foame, autofagia este în mod inerent incapabilă să faciliteze creșterea tumorii, deoarece reciclează sau consumă doar biomasa intracelulară [6].

În rezumat, unele celule canceroase supraviețuiesc și chiar cresc în timpul înfometării de nutrienți primari, prin menținerea activității metabolice prin catabolizarea atât a macromoleculelor intracelulare, cât și extracelulare. Această „eliminare” metabolică pare importantă pentru creșterea unui subset de tumori. De asemenea, poate forma un mecanism general de rezistență la terapiile antiangiogene sau alte strategii bazate pe privarea de nutrienți. Deoarece toate căile de catabolism macromoleculelar converg la lizozom, inhibarea funcționării lui ar putea oferi o oportunitate terapeutică, fie ca monoterapie, fie ca terapie combinată.

Recent, au fost obținute rezultate încurajatoare într-un studiu de fază I și II, în care hidroxiclorochina (care previne acidificarea lizozomilor), în combinație cu gemcitabină, a condus la o creștere semnificativă a supraviețuirii medii globale în tratamentul adenocarcinomului ductal pancreatic [4].

Oxigenul și speciile reactive de oxigen

Din primele observații ale lui Otto Warburg se știe că, deși celulele canceroase prezintă rate ridicate de glicoliză, ele păstrează încă o anumită activitate de fosforilare oxidativă mitocondrială. Astăzi este bine stabilit că celulele canceroase își satisfac o parte din necesarul de energie din oxidarea glucozei, glutaminei și a altor substanțe nutritive cuplate cu lanțul de transport de electroni, folosind oxigenul ca acceptor final de electroni [1].

De asemenea, celulele tumorale se confruntă periodic cu condiții hipoxice (adică disponibilitate scăzută de oxigen). Hipoxia are ca rezultat creșterea glicolizei și, în mod corespunzător, scăderea fosforilării oxidative care este cauzată fie direct, din cauza limitării oxigenului, fie indirect. Mai mult, diferite reacții anabolice dependente de oxigen ar putea fi afectate de lipsa oxigenului.

Această reacție de desaturare necesită oxigen molecular și, prin urmare, este semnificativ scăzută în hipoxie. În consecință, pentru a menține un indice de desaturare adecvat, celulele devin mai dependente de eliminarea acidului oleic din surse exogene.

Oncometaboliții

Dincolo de elucidarea unora dintre cerințele catabolice, energetice și anabolice pentru creșterea și supraviețuirea cancerului, studiile din ultimul deceniu au introdus o nouă legătură între anomaliile metabolice și progresia cancerului. Denumită în general „semnalizare metabolică”, a fost inițiată prin identificarea unei cascade de transducție a semnalului intracelular, care este mediată de metaboliți [2].

Mai recent, s-a demonstrat că fumaratul este, de asemenea, modificator potențial al epigenomului prin rolul său în inhibarea altor membri ai familiei dioxigenazelor, și anume histona sau demetilazele [7].

În rezumat, descoperirea mutațiilor IDH1 sau IDH2 în cancerele umane a deschis o fereastră de oportunitate pentru terapii țintite împotriva cancerelor care adăpostesc aceste enzime mutante. Ipoteza este că, dacă 2HG este un oncometabolit, inhibarea producției sale ar trebui să inhibe creșterea tumorii. Studiile clinice în curs de desfășurare testează activitatea anticanceroasă a inhibitorilor specifici ai enzimelor mutante IDH1 și IDH2 și un rezultat pozitiv ar susține conceptul de oncometaboliți, oferind astfel un nou exemplu productiv de terapie țintită împotriva metabolismului cancerului [8].

Întrebări rămase

Reprogramarea metabolică condusă de oncogene permite celulelor canceroase să mențină proliferarea dereglată, să reziste provocărilor metabolice care sunt asociate cu limitările de oxigen și nutrienți, să mențină o stare diferențiată prin modificări ale modelelor globale de exprimare a genelor și să corupă micromediul înconjurător pentru a asista în mod activ creșterea și diseminarea tumorii.

În timp ce majoritatea studiilor efectuate până în acest punct s-au concentrat pe modificări ale metabolismului glucozei și glutaminei, celulele canceroase utilizează o mare varietate de alți nutrienți, printre care se numără aminoacizii care conțin sulf, cisteină și metionină, acizi grași esențiali, metale și vitamine.

Modificările metabolismului tumorilor au primit o atenție considerabilă în ultimii ani. În special, în plus față de serina produsă de novo, aporturile de la donatorii exogeni cu un carbon pot afecta metabolismul cu un carbon. Într-adevăr, s-a demonstrat că deficitul de serină și glicină alimentară afectează creșterea xenogrefei a celulelor canceroase de colon la șoareci.

Efectul diverșilor micronutrienți – și anume, vitaminele și urmele de metale – asupra creșterii tumorii este un domeniu promițător de cercetare. Micronutrienții sunt utilizați drept co-factori pentru diferite enzime și joacă roluri complexe și încă nedefinite complet în reglarea circuitelor metabolice celulare, precum și în transducția semnalului. În special, s-a demonstrat că tratamentul cu acid ascorbic afectează metilarea ADN-ului în celulele stem embrionare și fibroblastele embrionare de șoarece [9].

Deoarece multe tipuri de cancer sunt caracterizate prin metilarea crescută a insulelor CpG (regiuni bogate în dinucleotide CpG), modificările importului de acid ascorbic pot afecta astfel și starea lor epigenetică. În plus, nivelurile urmelor de metale selectate, cum ar fi zincul și cuprul, sunt modificate în celulele canceroase în comparație cu țesutul normal. Nivelurile de cupru, în special, pot fi crescute de până la 2 – 3 ori în tumorile mamare și ovariene, precum și în cazul leucemiei [10].

În cele din urmă, contribuția unui spectru larg de metaboliți produși de „organul uitat” al corpului, adică microbiota, la inițierea și progresia tumorii abia începe să fie elucidată. Conceptul de alterări metabolice ale celulelor canceroase, atras pentru prima dată în atenție cu aproape un secol în urmă, continuă să descopere noi conexiuni între utilizarea nutrienților și starea tumorigenă.

Mai mult, studiul metabolismului cancerului nu numai că aruncă lumină asupra carcinogenezei, ci dezvăluie și noi principii ale modului în care biochimia metabolismului anabolic este orchestrată pentru a sprijini creșterea, proliferarea și diferențierea normală a celulelor.

Concluzii

Metabolismul cancerului a fost ținta terapiei cancerului încă de la începuturile chimioterapiei, cu antifolații, de exemplu, printre primele tratamente țintite. Înțelegerea noastră asupra metabolismului cancerului a avansat semnificativ în ultimii ani și este folosită pentru dezvoltarea unor noi terapii țintite.

Modificările metabolismului tumorilor au primit o atenție considerabilă în ultimii ani.

Conceptul de alterări metabolice ale celulelor canceroase continuă să descopere noi conexiuni între utilizarea nutrienților și starea tumorigenă.

Mai mult, studiul metabolismului cancerului nu numai că explică carcinogeneza, ci dezvăluie și noi principii ale modului în care biochimia metabolismului anabolic este orchestrată pentru a sprijini creșterea, proliferarea și diferențierea normală a celulelor.

Există, totuși, câteva întrebări restante în domeniul metabolismului cancerului care sunt și vor face obiectul unor cercetări ulterioare, cum ar fi: „Care este relevanța funcțională și avantajul selectiv al metabolismului mitocondrial cu un singur carbon?”, „Care este rolul acetatului în interacțiunea dintre metabolism și epigenetică în cancer?”, „Cum este reglată macropinocitoza și cât de importantă este aceasta în susținerea creșterii in vivo?”.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. DeBerardinis R. J., Chandel N. S. Fundamentals of cancer metabolism. Sci. Adv. 2016 May 27; 2(5):e1600200;
2. Vazquez A., Kamphorst J. J., Markert E. K., Schug Z. T., Tardito S., Gottlieb E. Cancer metabolism at a glance. J. Cell Sci. 2016 Sep. 15; 129(18):3367–73;
3. Pavlova N. N., Thompson C. B. The Emerging Hallmarks of Cancer Metabolism. Cell Metab. 2016 Jan. 12; 23(1):27–47;
4. Kato Y., Maeda T., Suzuki A., Baba Y. Cancer metabolism: New insights into classic characteristics. Jpn. Dent. Sci. Rev. 2018 Feb.; 54(1):8–2;
5. Chiaradonna F., Scumaci D. Cancer Metabolism as a New Real Target in Tumor Therapy. Cells. 2021 Jun. 5; 10(6):1393;
6. Gonçalves A. C., Richiardone E., Jorge J., Polónia B., Xavier C. P. R., Salaroglio I. C., et al. Impact of cancer metabolism on therapy resistance – Clinical implications. Drug Resist. Updat. 2021 Dec. 1; 59:100797;
7. Kalyanaraman B. Teaching the basics of cancer metabolism: Developing antitumor strategies by exploiting the differences between normal and cancer cell metabolism. Redox Biol. 2017 Aug.; 12:833–42;
8. Frezza C. Metabolism and cancer: the future is now. Br. J. Cancer. 2020 Jan.; 122(2):133–5;
9. Cairns R. A., Harris I., McCracken S., Mak T. W. Cancer cell metabolism. Cold Spring Harb. Symp. Quant. Biol. 2011; 76:299–311;
10. Soga T. Cancer metabolism: key players in metabolic reprogramming. Cancer Sci. 2013 Mar.; 104(3):275–81.

Ramona Petrița

Farmacist