Miastenia gravis, forma generalizată: date clinice și abordare terapeutică – partea I

Miastenia gravis este o boală autoimună rară, cronică, în care autoanticorpi circulanți sunt îndreptați împotriva componentelor joncțiunii neuromusculare a mușchilor scheletici. Se caracterizeză prin slăbiciune musculară care fluctuează, se agravează cu mișcarea și se ameliorează cu repausul. Deși la majoritatea pacienților simptomul inițial constă în afectarea musculaturii extrinseci oculare, afecțiunea progresează de obicei și implică musculatura bulbară și pe cea a membrelor, ceea ce conduce în final la forma generalizată de miastenie gravis. Rolul anticorpilor circulanți îndreptați împotriva receptorului nicotinic de acetilcolină și proteinelor asociate din membrana postsinaptică este bine cunoscut. Noile modalități de tratament medicamentos, dar și întregul management actual au permis o reducere semnificativă a morbidității și mortalității.

Introducere

Termenul de miastenie denumește un grup de afecțiuni, în care autoanticorpi circulanți îndreptați împotriva componentelor joncțiunii neuromusculare a mușchilor scheletici, cel mai frecvent a receptorului nicotinic de acetilcolină și proteinelor asociate din membrana postsinaptică vor bloca transmisia neuromusculară având ca rezultat slăbiciunea musculară [1].

Epidemiologie

Miastenia gravis afectează în medie 10 oameni din 100.000, fiind o boală rară [2].  Înainte de 40 ani sunt afectate mai frecvent femeile, iar după vârsta de 50 de ani bărbații, pentru ca la categoria de vârstă de 40-50 ani să nu mai existe diferențe între cele două sexe [3].

Prezentare clinică

Miastenia gravis afectează cel mai frecvent musculatura oculară, pacientul prezentând ptoză și/sau diplopie fluctuantă, musculatura bulbară cu dizartrie, hipofonie, disfagie nedureroasă, disfonie și slăbiciune la masticație, musculatura facială având ca rezultat slăbiciune facială, inabilitatea de a închide ochii complet, scurgerea salivei, musculatura axială cu afectarea flexiei sau extensiei cervicale, dar și musculatura membrelor în care slăbiciunea afectează mai mult brațele decât membrele inferioare sau musculatura respiratorie ce are ca rezultat respirație de efort, ortpnee, dispnee și insuficiență respiratorie.

Tulburări psihopatologice după traumatismele cerebrale

Deficitul motor este fluctuant în miastenie, fiind agravat de efortul fizic și ameliorat de repaus. De obicei pacienții prezintă deficit motor în a doua parte a zilei. În timpul examinarii clinice a pacientului se efectuează bilanțul de forță musculară folosind scale precum Myasthenic Muscle Score, care se repetă după ce pacientul face un efort fizic moderat. Efortul fizic pune în evidență sau accentuează deficitul motor, care se va ameliora după o perioadă de repaus.

Diagnostic

Simptomele clinice ale pacientului și un test pozitiv la inhibitori de colinesterază precum metilsulfat de neostigmină (Miostin, Prozerin) sau clorură de edrofoniu (Tensilon) ridică suspiciunea de miastenie, dar pentru confirmarea diagnosticului sunt necesare examenul electromiografic și detectarea anticorpilor în sângele pacienților.

La adult se administrează intramuscular 1-1,5 mg de metilsulfat de neostigmină (fiole 1 ml, 0,5 ml/ml), iar dacă apar efecte muscarinice (bradicardie, hipotensiune arterială, hiperlăcrimare, hipersalivație etc.) se administrează intramuscular sulfat de atropină 0,5 mg (fiole 1 ml, 1 mg/ml).

Pentru testul la edrofoniu se administrează inițial 2 mg edrofoniu intravenos (ampule de 1 ml, 10 mg/ml) după care se așteaptă 30 de secunde pentru a urmări dacă nu apar efecte muscarinice. Dacă nu apar efecte muscarinice se injectează restul de 8 mg. Dacă apar efecte secundare se administrează intravenos 0,4 mg sulfat de atropină.

Ameliorarea bilanțului forței musculare constituie un argument pentru diagnosticul pozitiv. Creșterea forței musculare în musculatura afectată durează de obicei 2-20 de minute și apoi dispare. În cazul miasteniei oculare, indicatorul unui test pozitiv este o lărgire semnificativă a fantei palpebrale sau deschiderea unui ochi cu ptoză completă. Dacă nu este prezentă ptoza oculară, testul este dificil de interpretat. Dacă pacientul are o restricţie severă a motilităţii muşchilor extraoculari, iar testul ameliorează dramatic motilitatea, testul este considerat pozitiv. Totuşi, diplopia subiectivă poate să nu fie corectată. O îmbunătăţire semnificativă a dizartriei sau a deglutiţiei este încă un indicator al testului pozitiv.

O uşoară ameliorare a forţei musculare sau o stare subiectivă de „bine” nu este suficient pentru a considerea testul pozitiv. Testul la inhibitori de colinesterază nu este specific, deoarece edrofoniul poate ameliora parţial starea pacienților cu alte patologii neurologice, cum ar fi sindroamele miastenice congenitale, sindromul Eaton-Lambert, anevrisme intracraniene, leziuni de trunchi cerebral, tumori de sinus cavernos, boala renală în stadiul final și afecțiuni musculare care implică mușchii oculari [4].

Examenul electromiografic evidențiază scăderea progresivă a amplitudinii potenţialului de acţiune muscular compus (CMAP) la stimulare nervoasă repetitivă, denumită conducere cu decrement. Decrementul este mai mare de 10% la al 5-lea potențial de acțiune înregistrat cu electrozi de suprafață, urmat de un ușor increment.

Dacă stimularea nervoasă repetitivă este normală și există o suspiciune ridicată pentru o tulburare de joncțiune neuromusculară, trebuie efectuat examenul EMG pe fibră unică [5] a cel puțin unui mușchi simptomatic. Dacă examenul EMG pe fibră unică al unui mușchi este normal, iar suspiciunea clinică pentru o afecțiune a joncțiunii neuromusculare este ridicată trebuie studiat al doilea mușchi. Dacă pacientul are simptome foarte ușoare sau exclusiv oculare și credem că stimularea nervoasă repetitivă va fi normală, sau dacă disconfortul asociat cu stimularea nervoasă repetitivă împiedică finalizarea stimularii nervoase repetitive, poate fi efectuată testarea EMG pe fibră unică în locul stimulării nervoase repetitive ca test inițial. În laboratoarele cu capacitate de testare EMG pe fibră unică, aceasta poate fi efectuată ca test inițial pentru tulburări ale transmiterii neuromusculare, deoarece este mult mai sensibilă decât stimularea nervoasă repetitivă. EMG cu ac și studiile de conducere nervoasă de rutină pot fi necesare pentru a exclude tulburări, altele decât miastenia gravis sau sindromul Lambert-Eaton. Examenul electromiografic pe fibră unică arată  jitter crescut.

Depistarea nivelului crescut de anticorpi anti-receptori de acetilcolină (anti-AchR) folosind celule musculare marcate cu ¹²⁵I-alfa bungarotoxină este cel mai specific test pentru diagnostic, dar nivelul crescut de anticorpi anti-AchR nu este depistat la toţi pacienţii cu miastenie gravis.

Alte teste serologice includ anticorpi anti-receptori pentru tirozinkinaza specific musculară (anti-MuSK), care sunt pozitivi la 50% din pacienții miastenici cu Ac anti-AchR negativi, anticorpi anti-agrină, anti-lipoproteine cu greutate moleculara mică, proteine legate de receptorul 4 (LRP4), anticorpi antistriaționali (prezenţi la toți pacienții miastenici cu timom) și Ac anti-cortactină [6].

Aproximativ 20-25% dintre pacienții cu miastenie gravis suferă de tumori ale timusului, în timp ce 80% au alte anomalii timice. Un  număr mare de tumori timice pot fi diagnosticate prin computer tomograf de mediastin. Totuși, unele cazuri sunt diagnosticate doar prin scanare performantă computer tomografică sau prin rezonanță magnetică [3].

Clasificare

Cea mai frecvent utilizată clasificare pentru miastenia gravis este cea a Myasthenia Gravis Foundation of America [7].

Diagnostic diferențial

Pentru forma oculară de miastenie gravis, diagnosticul diferențial se face cu sindromul Miller-Fisher, cu oftalmoplegia externă cronică progresivă, cu distrofia musculară oculo-faringiană, cu leziuni orbitare (tumori, abcese orbitare, pseudotumori inflamatorii), cu boala Graves sau sindromul Meige.

Diagnosticul diferențial al miasteniei gravis forma generalizată se face cu sindromul Guillain-Barré, cu polineuropatia demielinizantă inflamatorie cronică, sindromul Eaton-Lambert, atrofia musculară spinală progresivă, polimiozita, botulismul, miopatiile metabolice, sindroamele miastenice medicamentoase, intoxicația cu substanțe organofosforice, paraliziile periodice diskaliemice, infecția HIV, limfoamele, Kubisagari, tulburări psihiatrice de tip neurastenic etc.

Tratament

Inhibitorii acetilcolinesterazei cresc cantitatea de acetilcolină disponibilă la nivelul joncțiunii neuromusculare și constituie medicația de primă alegere în formele ușoare de miastenie gravis.

Bromura de piridostigmină (Mestinon) acționează pe mușchii netezi, sistemul nervos central și glandele secretorii, unde blochează acțiunea acetilcolinei la nivel parasimpatic. Ea începe să acționeze în 15-30 de min., cu un vârf de acțiune la aproximativ 2 ore, iar efectul durează 3-4 ore, uneori mai mult. Sunt disponibile trei variante de piridostigmină respectiv de 60 mg, de 180 mg cu eliberare prelungită și sirop. În România există doar varianta de Mestinon dj 60 mg.

Pentru adulți și adolescenți mai mari, doza inițială de piridostigmină este de 30 mg de trei ori pe zi, în timpul mesei, timp de două-trei zile, pentru a evalua efectele secundare colinergice. Efectele colinergine pot fi cele care limitează doza la mulți pacienți. Cele mai supărătoare efecte adverse muscarinice includ crampele abdominale, flatulența și diareea. Altele sunt salivația excesivă și creșterea secrețiilor bronșice, greața, transpirația excesivă și bradicardia. Efectele adverse nicotinice sunt de asemenea frecvente și includ fasciculațiile și crampele musculare. Totuși, acestea sunt de obicei mai puțin supărătoare dacât efectele gastrointestinale.

Glioblastomul, o tumoră cu prognostic rezervat

Administrarea Mestinon în timpul mesei poate ajuta la reducerea efectelor adverse gastrointestinale supărătoare. Pentru cei cu efecte secundare colinergice muscarinice excesive se poate administra Glicopirolat (bromura de glicopironiu) 1 mg sau hiosciamina sulfat (Levsin) 0,125 mg de trei ori pe zi sau cu fiecare doză de piridostigmină. Diareea poate fi redusă prin adăugarea de loperamid (Imodium) sau hidroclorura de difenoxid cu sulfat de atropină (Lomotil) cu sau fără alte medicamente anticolinergice.

Pentru acei pacienți care tolerează piridostigmina bine, cu sau fără anticolinergice, se crește doza cu câte 30 mg până ce se obține un efect terapeutic bun sau creșterea este limitată de efectele secundare. Doza maximă este de obicei de 120 mg la fiecare 4 ore în timpul zilei. Ocazional pacientul poate avea nevoie să administreze la fiecare 3 ore în timpul zilei, dar niciodată la intervale mai scurte. Aproape toți pacienții adulți necesită o doză zilnică totală de ≤ 960 mg, divizată în 4-8 doze.

Bromura de neostigmină (cp 15 mg, fiole 15 mg/ml) se folosește în general când piridostigmina nu este disponibilă. În particular, majoritatea pacienților cu miastenie gravis MuSk pozitivă au un răspuns slab la agenții anticolinesterazici comparativ cu pacienții cu Ac anti-AchR [8].

Referințe bibliografice:

1. Kernich CA. “Patient and family fact sheet. Myasthenia gravis: Maximizing function”, The Neurologist, 2008;14(1):75-76 doi: 10.1097/NRL.0b013e31815e4ac7;
2. Deenen JCW et al. “The epidemiology of neuromuscular disorders: A comprehensive overview of the literature”, Journal of Neuromuscular Diseases, 2015; 2:73-85;
3. Zhu-Yi Li. “China guidelines for the diagnosis and treatment of myasthenia gravis”, Neuroimmunol Neuroinflammation,2016;3:1-9. 20517/2347-8659.2015.60;
4. Howard JF: “Physician Issues” in Myasthenia Gravis. In Myasthenia Gravis. A Manual for the Health Care Provider, edit. JF Howard, Myasthenia Gravis Foundation of America, Inc. pp. 6-31, 2008; https://myasthenia.org/Portals/0/Provider%20Manual_ibook%20version.pdf;
5. AAEM Quality Assurance Committee et al Practice parameter for repetitive nerve stimulation and single fiber EMG evaluation of adults with suspected myasthenia gravis or Lambert-Eaton myasthenic syndrome: summary statement, Muscle Nerve 2001; 24: 1236-8;
6. Isam Jaber AL-Zwaini, Ali AL-Mayahi. “Introductory Chapter: Myasthenia Gravis – An Overview” In: Selected Topics in Myasthenia Gravis, IntechOpen, 2019: 1-10;
7. Jeretzki A 3^rd, Barohn RJ, Ernstoff RM et al “Myasthenia gravis: recommendations for clinical research standards”. Task Force of the Medical Scientific Advisory Board of the Myasthenia Gravis Foundation of America, Neurology, 2000; 55(1):16-23;
8. Pasnoor M, Wolfe GI, Nations S, et al. “Clinical findings in MuSK-antibody positive myasthenia gravis: a U.S. experience”,Muscle Nerve 2010;41(3):370–4. 

Gabriela-Simona Man

medic specialist neurolog, Centrul Medical Sanador