Neoplaziile endocrine multiple, partea I

Rezumat:

Unui grup de sindroame moştenite caracterizate prin creşterea aberantă a tumorilor benigne sau maligne într-un subset de ţesuturi endocrine i s-a dat termenul colectiv de neoplazie endocrină multiplă (MEN). Tumorile pot fi funcţionale (capabile de a elibera produşi hormonali care duc la rezultatele clinice specifice, caracteristice statusului de exces hormonal) sau nefuncţionale. Există trei sindroame majore: MEN1 se caracterizează prin tumori la nivelul glandelor paratiroide, pancreasului şi glandei hipofize, MEN 2A include carcinomul medular tiroidian (MCT), feocromocitomul şi hiperparatiroidismul, şi MEN 2B care include MCT şi feocromocitomul, dar este de obicei absent hiperparatiroidismul.

Cuvinte-cheie: neoplazie endocrină multiplă, carcinom medular tiroidian, feocromocitom

Abstract:

A group of inherited syndromes characterized by the aberrant growth of benign or malign tumors in a subset of endocrine tissues has been given the term multiple endocrine neoplasia (MEN). Tumors may be functional (capable of producing hormonal products leading to specific clinical outcomes that are characteristic for excess hormone status) or non-functional. There are three major syndromes: MEN1 – characterized by tumors in the parathyroid glands, pancreas and pituitary gland, MEN 2A includes medullary carcinoma of the thyroid (MCT), pheochromocytoma and hyperparathyroidism, and MEN 2B which includes MCT and pheochromocytoma, but hyperparathyroidism is usually absent.

Keywords: multiple endocrine neoplasia, thyroid gland carcinoma, pheochromocytoma

Cuprins articol

Legendă

Neoplazia endocrină multiplă de tip 1

Patogeneza

Tratament

Screening

Bibliografie

Legendă

ACTH = hormon adrenocorticotrop

CT = tomografie computerizată

GDNF = factor neurotrofic derivat din linia celulelor gliale

GDNFR = receptor al factorului neurotrofic derivat din linia celulelor gliale

GNAS = gena care codifică subunitatea alfa a proteinei stimulatoare G

MCT = carcinom medular tiroidian

MEN = neoplazie endocrină multiplă

RMN = imagistică prin rezonanţă magnetică

PCR = reacţia în lanţ a polimerazei

PTH = hormon paratiroidian

RET = proto-oncogena rearanjată în timpul transfecţiei

VIP = peptidul vasoactiv intestinal

ZES = sindromul Zollinger-Ellison

Neoplazia endocrină multiplă de tip 1

MEN1 (sindromul Wermer) este moştenită ca o trăsătură autozomal dominantă, cu o prevalenţă estimată de 2 până la 20 la 100.000 în populaţia generală. Aproximativ 10% din mutaţiile MEN1 apar de novo. Termenul sporadic MEN1 a fost aplicat în acest grup. MEN1 are o serie de manifestări clinice neobişnuite (vezi tabelul), care apar cu o frecvenţă variabilă în rândul persoanelor din familiile afectate [8]. Cea mai mică vârstă la care s-au raportat manifestări de MEN1 este de 5 ani; penetranţa este maximă în cel de-al cincilea deceniu de viaţă.

Hiperparatiroidismul este caracteristica cea mai comună pentru MEN1, cu o penetranţă estimată de 95% până la 100% pe durata vieţii unui individ cu gena MEN1. Diagnosticul hiperparatiroidismului se face de obicei printr-o combinaţie de criterii clinice şi de laborator, similare cu cele utilizate în identificarea bolii sporadice. Hiperparatiroidismul în MEN1 este cauza hiperplaziei glandelor paratiroide, toate cele patru (sau mai multe, în cazul în care sunt prezente glande supranumerare). Cu toate acestea, rezecţia selectivă a glandelor implicate cu hiperplazie metacronă duce la remisii clinice susţinute. MEN1 este o cauză rară de hiperparatiroidism, reprezentând doar 2 până la 4% din cazuri în populaţia generală.

Tumorile enteropancreatice în MEN1 (50% din toţi pacienţii MEN1) pot fi fie funcţionale (capabile să producă un produs secretat cu activitate biologică), fie nefuncţionale. Gastrinoamele, frecvent asociate cu sindromul Zollinger-Ellison (ZES), reprezintă aproximativ 40 până la 60% din tumorile enteropancreatice asociate cu acest sindrom [2]. De importanţă egală, aproximativ 25% dintre pacienţii cu ZES sunt găsiţi în familiile MEN1 [4]. Insulinoamele constituie aproximativ 20% din tumorile celulelor insulare, iar restul reprezintă o colecţie de tumori funcţionale (de exemplu, tumori producătoare de glucagon sau peptidul intestinal vasoactiv-[VIP]) şi tumori nefuncţionale. Este important de remarcat faptul că gastrinoamele din MEN1 sunt de multe ori mici, multicentrice şi situate ectopic în afara patului pancreatic, cel mai adesea în submucoasa duodenală. Această ultimă caracteristică poate avea un impact major asupra abordării terapeutice a acestor pacienţi. Gastrinoamele în MEN1 sunt frecvent maligne, cum sunt omologii lor sporadici, cu toate acestea, din motive care sunt doar slab înţelese, comportamentul biologic al acestor tumori este mai puţin agresiv decât cel întâlnit în bolile sporadice.

Diagnosticul gastrinoamelor se bazează pe demonstrarea hipergastrinemiei în prezenţa hipersecreţiei de acid gastric. Acest ultim criteriu exclude alte cauze mai frecvente de hipergastrinemie (de exemplu, aclorhidria). Când diagnosticul este în cauză, poate fi utilizat testul de stimulare cu secretină care stimulează secreţia de gastrină din gastrinoame, dar nu din ţesutul normal. Notă: disponibilitatea secretinei pentru administrarea parenterală este acum destul de limitată. Blocantele receptorilor de histamină şi inhibitori ai pompei de protoni cresc reflex concentraţiile plasmatice ale gastrinei şi ar trebui să fie întrerupte cu 30 de ore şi, respectiv 7 zile, înainte de teste pentru a exclude gastrinomul. Alţii au pledat pentru măsurători ale mai multor hormoni gastrointestinali, după o masă amestecată standardizat ca fiind cele mai eficiente mijloace de a detecta prezenţa tumorilor neuroendocrine în MEN1.

Din cauza dimensiunii lor mici, gastrinoamele pot fi dificil de localizat în MEN1. Tomografia computerizată (CT) şi imagistica prin rezonanţă magnetică (IRM) pot fi utile în identificarea leziunilor mai mari, dar nu sunt de obicei de ajutor în identificarea celor mai mici. Aceste proceduri imagistice sunt utile, totuşi, în demonstrarea metastazelor hepatice, dacă acestea există. Cele mai promiţătoare tehnici de localizare studiate până în prezent includ ecografia endoscopică şi intraoperatorie, injecţia arterială selectivă de secretină (urmată de prelevarea de probe din vena hepatică pentru gastrină) şi scanarea cu octreotid radiomarcat. Fiecare dintre acestea a fost folosită cu succes pentru a identifica tumori în studiile care implică grupuri mici de pacienţi. Este important să se recunoască, totuşi, că aproape jumătate din gastrinoame nu sunt identificate cu studii de localizare preoperatorii.

Insulinoamele în MEN1 sunt detectate cu ajutorul testelor biochimice convenţionale. Ele pot fi, de asemenea, dificil de localizat având în vedere potenţialul lor pentru multicentricitate. Ecografia endoscopică şi perfuziile arteriale selective de calciu cu prelevare de probe din vena hepatică (pentru insulină) au fost folosite cu succes pentru a identifica leziuni în grupuri mici de pacienţi.

Glucagonoamele, VIP-oamele şi somatostatinoamele sunt diagnosticate pe baza creşterilor de două ori sau mai mari ale nivelurilor de glucagon, VIP sau somatostatină în plasmă, respectiv, în prezenţa unuia sau mai multor noduli pancreatici. Tumorile nefuncţionale sunt, de obicei, diagnosticate în urma studiilor imagistice, după excluderea nivelurilor ridicate de produşi de secreţie plasmatici descrişi mai sus, sau, mai rar, în urma măsurării concentraţiilor de polipeptide pancreatice [17].

Adenoamele hipofizare apar la aproximativ 25% dintre pacienţii care adăpostesc gena MEN1. Majoritatea secretă prolactină, cu sau fără secreţie de hormon de creştere în exces, urmate de cele care secretă doar hormon de creştere, tumori nefuncţionale, şi cele care secretă cantităţi excesive de hormon adrenocorticotrop (ACTH) (boala Cushing) [18]. A fost descrisă o variantă de prolactinom MEN1 (varianta Burin). Această variantă se caracterizează printr-o frecvenţă crescută a prolactinomelor, carcinoidelor şi hiperparatiroidismului şi apariţia rară de gastrinoame în familiile afectate. Nu pare să fie asociată cu o mutaţie specifică a genei MEN1. Într-un caz a fost legată de o mutaţie de linie germinativă în gena care codifică kinaza inhibitorie ciclin-dependentă p27Kip1, dar acest lucru nu a fost confirmat şi la alţi pacienţi [9]. Tumorile hipofizare din MEN1 sunt rar maligne, dar studiile recente sugerează ca acestea pot fi mai mari şi mai agresive decât omologii lor sporadici. Există o incidenţă mare de macroadenoame, acestea afişând o înclinaţie pentru a produce mai mult de un singur hormon hipofizar, şi există o sugestie că aceste tumori nu răspund la fel de bine la tratamentul medical la fel ca omologii lor sporadici. Diagnosticul şi managementul sunt similare cu cele ale omologilor lor sporadici.

Adenoamele suprarenale, inclusiv adenoamele producătoare de cortizol, sunt văzute în MEN1, ceea ce duce teoretic la diagnosticul diferenţial al sindromului Cushing în acest cadru complex (de exemplu, adenoamele adrenale vs. adenoamele bazofile ale glandei hipofize vs. secreţia de ACTH ectopic de la o tumoare carcinoidă, care este, de asemenea, frecvent asociată cu acest sindrom). Empiric, cea mai mare parte a hipercortizolemiei în această situaţie este cauzată de boala hipofizară. Adenoamele suprarenale sunt adesea găsite împreună cu tumori ale insulelor la pacienţii afectaţi, şi cel puţin în unele serii acestea par a avea lipsă defectul genetic MEN1. Acest lucru a condus la bănuiala că ele reprezintă o manifestare secundară, mai degrabă decât una primară a defectului genetic care stă la bază. Aceasta, totuşi, rămâne o controversă. Feocromocitoamele care posedă o mutaţie MEN1 mai degrabă decât o mutaţie MEN2 au fost descrise la şapte pacienţi. Boala tiroidiană a fost declarată a fi mai frecventă în MEN1 [3,10]; cu toate acestea, cu posibila excepţie a adenoamelor tiroidiene, această legătură rămâne obscură. Lipoamele subcutanate, colagenoamele pielii, şi mai multe angiofibroame faciale (în special pe buza superioară şi marginea în fluture a buzei) sunt observate între 30% până la 90% din membrii familiei în neamurile afectate. Deşi de mică importanţă din punct de vedere clinic, atunci când sunt prezente, ele se pot dovedi utile în identificarea persoanelor afectate într-o famile şi conduc la screening mai eficient. Tumorile carcinoide sunt observate cu frecvenţă crescută în MEN1. Ele sunt tumori carcinoide aproape exclusiv intestinale anterioare şi pot fi găsite în timus, în plămâni (tumori carcinoide bronşice), sau în mucoasa gastrică. Este probabil ca hipergastrinemia cronică (de exemplu care rezultă din ZES coexistent şi terapie cu inhibitor de pompă de protoni) să contribuie la creşterea incidenţei tumorilor carcinoide gastrice în MEN1. Din motive neclare, carcinoidele timusului apar mai frecvent la bărbaţi, tumorile carcinoide bronşice la femei. Ele secretă ocazional produşi hormonali (de exemplu ACTH ectopic), sunt de multe ori maligne, şi se pot comporta agresiv. Leiomioamele au fost rareori descrise în MEN1. Mortalitatea specifică bolii este cauza carcinomului de insule pancreatice şi a carcinoidului timic malign.

Patogeneza

MEN1 este moştenită ca o trăsătură autozomal dominantă. Studii tradiţionale de linkage au localizat gena defectivă pe braţul lung al cromozomului 11q13. Analize în paralel ale ADN-ului de la tumori endocrine prelevate de la pacienţi MEN1 au demonstrat pierderea alelică în acest domeniu, în mod frecvent rezultând din deleţii mari de ADN. Aceasta a ridicat posibilitatea că gena defectivă a fost o genă supresoare tumorală implicată în controlul creşterii celulare. În această paradigmă, alela defectivă moştenită este silenţioasă în prezenţa unei alele normale, funcţionale pe al doilea cromozom. O mutaţie somatică ulterioară (de multe ori o deleţie care îndepărtează alela normală) conduce la un genotip nul în care locusul genei supresoare este fie absent sau defectiv pe ambele alele. Frecvenţa mare cu care apar astfel de deleţii este considerată a sta la baza caracterului dominant al acestui defect genetic particular. Eliberarea de activitatea de reglare a genei supresoare de creştere tumorală a dus la un răspuns de creştere hiperplazică în celulele ce adăpostesc mutaţia somatică. Această stare promitogenică probabil oferă substrat pentru mutaţii somatice ulterioare, care au ca rezultat achiziţionarea unui fenotip mai agresiv, şi uneori malign, aşa cum apare în gastrinoame asociate cu ZES. Studii recente au reuşit să identifice gena, numită gena Menin, care pare a fi responsabilă pentru MEN1 [6]. Mutaţiile au fost identificate de-a lungul întregii secvenţe cu lungimea de 610 aminoacizi, secvenţă de codificare Menin şi a inclus mutaţii nonsens, mutaţii punctiforme şi deleţii [11]. Peste 400 de mutaţii independente au fost descrise în rudeniile MEN1 până în prezent.

Cu toate acestea, 5 până la 10% din mutaţiile MEN1 presupuse nu sunt detectabile folosind metodologia disponibilă. Menin este un produs al unei gene supresoare tumorale exprimat ubicuitar, care s-a arătat a interacţiona cu mai multe componente ale complexului histone metiltransferază, familie trithorax, incluzând proteinele leucemiei pe linii mixte (MLL)​​. Menin, prin acest complex, controlează expresia inhibitorilor kinazei ciclin-dependente p27Kip1 şi p18Ink4c [6]. Acest complex metilează, de asemenea, reziduul de histonă 3 de pe lizină 4 (H3K4), o modificare care a fost linkată activării transcripţionale. Pierderea funcţiei Menin (de exemplu prin aceste mutaţii asociate cu MEN1) duc la reglarea prin feedback negativ a p27Kip1 şi p18Ink4c şi dereglează creşterea celulară [14]. Menin suprimă, de asemenea, expresia factorului transcripţional de  dezvoltare programat, HLXB9, ceea ce poate conduce, de asemenea, la o stimulare a creşterii în celulele-Menin deficitare. Şoarecii heterozigoţi pentru deleţia locusului genei Menin (MEN1+/-) dezvoltă displazie paratiroidiană, adenoame şi carcinoame; tumori ale  insulelor pancreatice, tumori hipofizare anterioare şi tumori corticosuprarenaliene, toate dintre acestea afişează pierderea heterozigozităţii locusului Men.

Gena MEN1 este, de asemenea, cea mai frecventă genă mutant într-o varietate de tumori endocrine sporadice. Adenoamele paratiroidiene (20%), gastrinoamele (40%), insulinoamele (15%), tumorile secretante VIP (60%), tumorile pancreatice nefuncţionale (15%), glucagonoamele (60%), tumorile corticosuprarenale (< 5%), angiofibroamele (10%), lipoamele (30%), tumorile carcinoide bronşice (35%) şi tumorile hipofizare (< 5%) adesea posedă mutaţii somatice în locusul MEN1 [13]. Este important de reţinut că screeningul pentru mutaţii germline la locusul MEN1 nu reuşeşte detectarea mutaţiilor 5 până la 10% din timp, în ciuda dovezilor pentru pierderea heterozigozităţii la 11q13. Se crede că mutaţiile relevante pot fi în regiunile de reglare ce înconjoară gena MEN1. Testarea haplotipului sau analiza genetică de linkage poate fi utilă în aceste cazuri, pentru a identifica carrierii MEN1 relevanţi [16]. Spre deosebire de MEN2, nu există nicio asociere clară între mutaţii genetice specifice MEN1 şi natura sau gradul de implicare al glandei endocrine, deşi mutaţii nonsens la Tyr312 şi Arg460 s-au dovedit a fi mai frecvente cu varianta Burin [12].