Neoplaziile endocrine multiple, partea a II-a

Screening

Screeningul genetic pentru MEN 2A, MEN 2B sau MCT familial se realizează în mod obişnuit folosind teste bazate pe reacţia de polimerizare în lanţ (PCR) concepute pentru a identifica mutaţii specifice în secvenţa de codificare RET. Mutaţiile RET cunoscute reprezintă mai mult de 95% din toate cazurile de MEN2, şi mutaţiile selectate (de exemplu, Cys634 la Arg634 în MEN 2A) sunt implicate pentru un număr disproporţionat de persoane afectate. Persoanele lipsite de oricare dintre mutaţiile RET cunoscute pot fi testate folosind analiza haplotip convenţională dacă markerii genetici informativi şi membrii familiei afectate sunt disponibili. Testele biochimice folosind niveluri de  calcitonină plasmatică bazale sau stimulate au fost înlocuite în mare măsură de screening genetic. Testele biochimice rămân utile cu toate acestea în identificarea bolii reziduale după tiroidectomie.

Având în vedere faptul că un procent mare de cazuri de MCT sunt familiale, testarea genetică pentru mutaţii germinale RET este indicată. Cu toate acestea există controverse din punct de vedere a ceea ce ar trebui făcut pentru pacienţi odată ce mutaţia a fost identificată. Unii anchetatori citând penetranţa clinic incompletă (conform datelor publicate – 40% dintre purtătorii de gene nu se prezintă simptomatic înainte de vârsta de 70 de ani) au susţinut că apelând exclusiv la criterii genetice în luarea deciziei de intervenţie operativă supune o mică minoritate de pacienţi pentru tiroidectomia prematură. Ei susţin că testarea genetică ar trebui să fie folosită pentru a identifica acei pacienţi care au nevoie de o supraveghere îndeaproape clinică şi biochimică pentru a asista calendarul chirurgiei. În mod ideal, astfel de teste biochimice (de exemplu stimularea la pentagastrină) ar trebui să fie efectuate anual. Excepţiile de la această abordare generală ar putea include pacienţi cu MEN 2B sau cu o formă deosebit de agresivă a MCT familial în care potenţialul de morbiditate şi mortalitate semnificativă ar justifica operaţia la orice pacient care posedă defectul genetic indiferent de manifestările fizice sau biochimice ale bolii.

Punctul de vedere mai larg împărtăşit este că adevărata penetranţă a MCT – boală combinată clinic şi preclinic – la MEN 2A este mai aproape de 100%. Acest lucru, atunci când este cuplat cu un grad ridicat de sensibilitate şi specificitate a PCR bazat pe screening genetic, dificultăţile întâmpinate în obţinerea monitorizării adecvate pe termen lung a pacientului şi screeningul biochimic, precum şi potenţialul de fals-pozitiv al testului de stimulare la pentagastrină – chiar în familiile cu MEN2 – a dus la recomandarea că tiroidectomia totală ar trebui să fie efectuată la toate persoanele care posedă o mutaţie RET asociată MEN2. Acest argument a fost acum susţinut de mai multe studii clinice în care hiperplazia celulelor parafoliculare precum şi MCT precoce au fost identificate în probele operative luate de la persoanele afectate genetic, în ciuda testelor de stimulare la pentagastrină normale. Testele biochimice fals-pozitive sunt de asemenea un motiv de îngrijorare. Există mai multe rapoarte în literatura de specialitate a pacienţilor din familiile afectate care au urmat tiroidectomie totală ca urmare a testelor de stimulare la pentagastrină pozitive, dar nu au, de fapt, mutaţia genetică MEN2. Examenul histologic al ţesuturilor excizate a relevat hiperplazia celulelor parafoliculare, probabil fără legătură cu MEN2, dar nu şi cu MCT. Împreună, aceste constatări subliniază deficienţele relative ale testelor biochimice comparativ cu testarea genetică şi oferă un argument convingător pentru operaţie mai devreme, ca o modalitate de eradicare a bolii în mod convingător.

Alte boli caracterizate prin implicare multiplă endocrină

Complexul Carney

Complexul Carney este o tulburare autozomal dominantă, caracterizată prin tumori cardiace, endocrine, cutanate şi tumori neuronale [12]. Mixoame ale inimii, sânilor şi pielii sunt observate frecvent în această tulburare, aşa cum este lentiginoza şi tricofoliculo-epitelioamele la nivelul canalului urechii. Manifestările suplimentare rare includ schwanomul melanotic psamomatos, adenomul ductal de sân şi osteocondromixoamele [12]. Tumorile endocrine includ hiperplazia corticosuprarenaliană micronodulară primară pigmentată (o formă ACTH-independentă de sindrom Cushing), carcinoame tiroidiene foliculare, carcinom adrenocortical, adenoame ale glandei hipofize somatotrofe (secretante de hormon de creştere), tumori cu celule mari calcificate ale   celulelor Sertoli ale testiculelor şi chisturi ovariene [12].

 Sindromul McCune-Albright

Constatările centrale din sindromul McCune-Albright includ displazia osoasă fibroasă (fie monostotică sau poliostotică, petele şi pubertatea precoce gonadotropin-independentă). Totuşi, persoanele afectate dezvoltă tumori sau hiperplazie nodulară a unui număr de glande endocrine asociate cu sindroame hipersecretorii. Se poate vedea implicarea somatotrofă hipofizară (acromegalie), a glandei tiroide (hipertiroidism) sau a cortexului adrenal (hipercortizolemie). Pacienţii cu sindrom McCune-Albright demonstrează frecvent rahitism hipofosfatemic. Se presupune că aceasta duce la secreţia factorului de creştere fibroblastic-23 (FGF-23), care este produs în celulele mezenchimale asociate cu leziunile osoase displazice. Ei au, de asemenea, implicarea organelor non-endocrine care duce la cardiomiopatie cu moarte subită şi funcţie hepatică cu anomalii. Leziunea moleculară în sindromul McCune-Albright implică o mutaţie somatică activatoare a GNAS în poziţia Arg201, realizând convesia Arg fie la Cys sau la His, care duce la activarea ligand-independentă a adenilil ciclazei şi creşterea concentraţiilor intracelulare de AMP ciclic. Această mutaţie somatică este considerată a apărea mai devreme în dezvoltare, ceea ce duce la mozaicism genetic pentru alela mutantă. Fenotipul unui anumit pacient este determinat de distribuţia tisulară a celulelor purtătoare de mutaţie şi procentul de celule într-un anumit ţesut care posedă mutaţia. Interesant, mutaţiile GNAS au fost descrise într-un subgrup de pacienţi ce au mixoame intramusculare (sindromul Mazabraud) cu sau fără displazie fibroasă asociată, o caracteristică care este o reminiscenţă a complexului Carney, o altă boală genetică care pare să vizeze calea de semnalizare AMP ciclic [9].

Neurofibromatoza de tip 1

Neurofibromatoza tip 1 (boala von Recklinghausen) este o tulburare genetică autozomal dominantă caracterizată printr-o varietate de manifestări ale pielii, incluzând petele café au lait, neurofibroamele subcutanate, pistrui axilari şi inghinali, precum şi glioame neuronale (de exemplu nervul optic) şi hamatoame ale irisului (noduli Lisch). În plus, pacienţii pot avea un număr de neoplazii endocrine, inclusiv feocromocitom, hiperparatiroidism, MCT şi tumori carcinoide producătoare de somatostatină ale peretelui duodenal. Leziunea genetică în neurofibromatoza tip 1 este situată la 17q11.2, un locus care adăposteşte gena neurofibromin. Neurofibrominul este un omolog al proteinelor de activare GTPază p21 Ras-dependentă şi este considerat a funcţiona într-un mod supresor tumoral prin reglarea activităţii de semnalizare Ras-dependente.

Boala von Hippel-Lindau

Boala von Hippel-Lindau este o tulburare autozomal dominantă ereditară caracterizată prin hemangioblastoame ale retinei şi cerebeloase, carcinom celular renal, tumori ale insulelor pancreatice, feocromocitom şi chisturi renale, pancreatice şi ale epididimului. Prezenţa feocromocitomului şi cele mai multe dintre tumorile insulelor pancreatice se limitează la varianta tip 2 a bolii, care reprezintă 25% până la 35% din  familiile afectate. Leziunea genetică a fost localizată la 3p25. Proteina von Hippel-Lindau, care este în mod normal codificată de acest locus, participă la formarea unui complex multiproteic implicat în reglarea activităţii genei de transcripţie indusă de hipoxie, asamblare matrice fibronectinei şi ligazelor ubiquitin.

MEN X

Acesta este un sindrom rar, moştenit în mod autozomal recesiv, în care pacienţii afectaţi prezintă un spectru tumoral care se suprapune peste cele ale MEN1 şi MEN2. Acest sindrom a fost legat de o mutaţie nonsens de linie germinală în gena umană CDN1B care codifică inhibitorul kinazei ciclin-dependent p27kip1.

Referințe bibliografice:

1. Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Consensus guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5658.
2. Elisei R, Romei C, Cosci B, et al. RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4725.
3. Glascock MJ, Carty SE. Multiple endocrine neoplasia type1: fresh perspective on clinical features and penetrance. Surg Oncol 2002;11:143.
4. Kivlen MH, Bartlett DL, Libutti SK, et al. Reoperation for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery. 2001;130:991.
5. Lakhani VT, You YN, Wells SA. The multiple endocrine neoplasia syndromes. Ann Rev Med. 2007;58:253.
6. Machens A, Holzhausen HJ, Thanh PN, et al. Malignant progression from C-cell hyperplasia to medullary thyroid carcinoma in 167 carriers of the Ret germline mutations. Surgery. 2003;134:425.
7. Milne TA, Hughes CM, Lloyd R, et al. Menin and MLL cooperatively regulate expression of cyclin-dependent kinase inhibitors. Proc Natl Acad Sci (USA). 2005;102:749.
8. Punales MKC, daRocha AP, Meotti C, Gross JL, Maia AL. Clinical and oncological features of children and young adults with multiple endocrine neoplasia type 2A. Thyroid. 2008;18:1.
9. Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest. 2003;112:642.
10. Runeberg-Roos P, Saarma M. Neurotrophic factor receptor RET: structure, cell biology and inherited disease. Ann Med. 2007;39:572.
11. Spiegel AM, Weinstein LS. Inherited diseases involving G proteins and G protein-coupled receptors. Annu Rev Med. 2004;55:27.
12. Stratakis CA, Kirschner LS, Carney JA. Clinical and molecular features of the Carney complex: diagnostic criteria and recommendations for patient evaluation. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:4041.
13. Verga U, Fugazzola L, Cambiaghi S, et al. Frequent association between MEN 2A and cutaneous lichen amyloidosis. Clin Endocrinol 2003;59:156.

Dr. Elena-Iuliana Pascu

medic specialist endocrinologie
Sanamed Hospital Bucureşti