Neoplaziile endocrine multiple, partea I

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, medic specialist endocrinologie , Sanamed Hospital Bucureşti

Tratament

Terapia hiperparatiroidismului în MEN1 este îndreptată către extirparea chirurgicală a ţesutului paratiroidian hiperplazic, de obicei, cu rezecţia a trei glande şi jumătate [1]. Acest lucru lasă o jumătate de glandă in situ în încercarea de a păstra funcţia glandei paratiroide reziduale şi pentru a evita hipoparatiroidismul. Alternativ, pacienţii pot fi supuşi paratiroidectomiei totale cu transplantul de ţesut care apare cel mai normal la nivelul antebraţului non-dominant [7]. Nu au existat comparaţii cap-la-cap între aceste abordări. Paratiroidectomia totală (cu transplant) este asociată cu o frecvenţă mai mare a hipoparatiroidismului, în timp ce paratiroidectomia subtotală are o rată mai mare de recurenţă. Timectomia aproape totală profilactică este adesea realizată la momentul explorării gâtului pentru a îndepărta potenţialele glande paratiroide intratimice precum şi tumorile carcinoide timice.

Atât persistenţa, cât şi recurenţa hiperparatiroidismului apar mai frecvent în MEN1 decât în boala sporadică. Persistenţa hiperparatiroidismului, definită ca eşecul de a normaliza calciu seric şi nivelurile hormonului paratiroidian (PTH) în urma intervenţiei chirurgicale iniţiale, cu îndepărtarea de 3-3,5 glande paratiroide, apare la 12% din cazurile de MEN1. Frecvenţa mare a hiperparatiroidismului persistent în MEN1 reflectă, probabil, frecvenţa ridicată a glandelor supranumerare (prevalenţa la fel de mare ca 30%), şi ţesutul paratiroidian localizat ectopic la pacienţii purtători ai genei MEN1. Frecvenţa crescută a bolii recurente se consideră că rezultă din prezenţa continuă a unui stimul mitogenic de bază care conduce la hiperplazia glandelor paratiroide în acest sindrom. Reoperarea pentru boala recurentă la nivelul gâtului este de succes la aproximativ 90% din cazuri, în timp ce îndepărtarea autogrefei are succes la aproximativ 60% dintre pacienţi.

Terapia gastrinoamelor în MEN1 rămâne controversată. Supresia producţiei de acid gastric cu inhibitori ai pompei de protoni (de exemplu omeprazol) rămâne un sprijin în terapie [1]. Managementul medical conservator al acestor tumori a fost bazat pe gradul presupus scăzut al comportamentului lor malign, dominaţia complicaţiilor legate de hipersecreţia acidă gastrică, contribuind la morbiditate şi mortalitate, şi eşecul celor mai multe încercări la rezecţia chirurgicală pentru a modifica cursul natural al bolii [1]. O serie de studii mici au raportat rezultate încurajatoare când au fost utilizate atât pentru localizare, cât şi eliminare de ţesut al gastrinomului în pancreas, duoden şi ganglionii limfatici regionali. Deşi natura leziunii genetice care stă la bază şi multicentricitatea acestor tumori pot pune limite cu privire la perspectivele de vindecare a acestei boli la majoritatea pacientilor, caracteristicile de creştere lente ale acestor tumori permit perioade lungi de supravieţuire fără simptome ca urmare a reducerii volumului tumoral. Pentru pacienţii cu metastaze hepatice sau alte boli metastatice, simptomele legate de hipergastrinemie pot fi controlate cu antagonişti ai pompei de protoni, aşa cum a fost descris anterior. Terapia oncologică mai convenţională (chimioterapia sistemică, radioterapia sau chemoembolizarea selectivă a metastazelor hepatice) este paliativă şi rezervată pentru stadiile avansate ale bolii. Tumorile insulare de mai mult de 3 cm poartă un risc crescut de malignitate şi sunt, de regulă, rezecate, indiferent de statutul funcţional.

Este important de amintit că secreţia de acid gastric este stimulată de calciu. Acest lucru se poate produce prin căi gastrină-dependente şi gastrină-independente. La pacienţii MEN1 cu hiperparatiroidism şi ZES, corectarea hiperparatiroidismului şi hipercalcemia de însoţire duc frecvent la o reducere a producţiei bazale, dar şi maximale de acid şi o scădere a nivelului de gastrină serică [1]. Testele de stimulare cu secretină adesea se normalizează în urma paratiroidectomiei. Mai important, există o reducere a dozei de medicament (de exemplu inhibitorul de pompă de protoni) necesară pentru a controla simptomele ZES după intervenţia chirurgicală paratiroidiană la aproximativ 60% dintre pacienţi.

Spre deosebire de gastrinoame, insulinoamele sunt rareori localizate în afara patului pancreatic. Prin urmare, o abordare mai agresivă poate fi direcţionată către pancreas în planificarea rezecţiei chirurgicale. Enuclearea leziunilor identificabile la nivelul capului pancreatic şi rezecţia în orb a corpului şi cozii pancreatice au de multe ori mai mult succes în corectarea hiperinsulinemiei, decât în restabilirea nivelurilor normale de gastrină la pacienţii cu ZES. Candidaţii nechirurgicali (de exemplu cei cu boli coexistente grave sau cei la care nu pot fi identificate tumorile candidate) pot fi abordaţi cu terapia convențională medicală (exemplu diazoxid sau verapamil).

Tumorile nefuncţionale, cele mai comune tumori neuroendocrine pancreatoduodenale în MEN1, sunt gestionate oarecum diferit decât tumorile funcţionale. Eforturile chirurgicale pentru a reduce la minimum răspândirea metastazelor sunt puse în balanţă cu necesitatea de a evita suportarea complicaţiilor chirurgicale, inclusiv mortalitatea, cu puţine beneficii clinice. În general, chirurgia nu este recomandată pentru tumorile mai mici de 2 cm în diametru. Speranţa de viaţă a pacienţilor MEN1 cu tumori nefuncţionale (43 ani) este similară cu cea a celor cu gastrinoame şi considerabil mai scurtă decât la cei cu alte tipuri de tumori funcţionale (61 ani).

Screening

MEN1 înregistrează mai puţin de 1% din toate tumorile hipofizare, 2-4% din cazurile de hiperparatiroidism primar şi aproximativ 25% din totalul gastrinoamelor. Astfel, deşi screeningul de rutină pentru mutaţiile genetice MEN1 nu este indicat pentru cazuri sporadice de hiperparatiroidism sau pentru pacienţii cu tumori hipofizare, screeningul din toate cazurile de ZES este probabil să fie rentabil în identificarea carrierilor. Frecvenţa mutaţiilor germline în gena MEN1 la pacienţii cu tumori care ar putea fi sporadice pe baza analizei familiei este de aproximativ 5% pentru gastrinoame şi 1% până la 2% pentru alte manifestări (de exemplu hiperparatiroidism, prolactinoame). Cu excepţia acelor pacienţi cu ZES, screeningul pentru MEN1 în afara familiilor MEN1 afectate ar trebui să se limiteze la acele persoane pentru care indicele de suspiciune de sindrom este mare (de exemplu istoricul familial de tumori endocrine sau stările hipersecretorii; istoricul de tumori endocrine multiple sau implicarea multiglandulară cu hiperparatiroidism în investigare). Identificarea stării de carrier ar trebui să fie efectuată cu intenţia de obţinere a informaţiilor, care permit clinicianului să se concentreze pe screeningul populaţiei de pacienţi relevanţi (de exemplu membri ai unei familii afectate care nu împărtăşesc mutaţia genetică MEN1 nu trebuie să fie supuşi screeningului follow-up). Spre deosebire de situaţia din MEN2, analiza carrier nu trebuie să fie utilizată pentru a susţine o intervenţie terapeutică majoră. Astfel de intervenţii (de exemplu explorarea pancreatică) pot fi asociate cu morbiditate semnificativă, şi nu există nicio dovadă că ele prelungesc supravieţuirea pacientului. Pacienţii cu hiperparatiroidism ar trebui sa fie testaţi pentru MEN1, chiar şi în absenţa unui istoric familial pozitiv sau orice antecedente de tumori endocrine multiple dacă hiperplazia paratiroidiană este identificată la momentul paratiroidectomiei sau în cazul în care există o istorie de hiperparatiroidism recurent în urma paratiroidectomiei. Pacienţii cu ZES trebuie sa fie testaţi pentru MEN1 având în vedere frecvenţa mare (25%) la astfel de persoane. Pacienţii cu leziuni hipofizare izolate au o probabilitate scăzută de a avea MEN1 coexistent şi, probabil, nu au nevoie de screening dacă nu există alte caracteristici clinice care sugerează sindromul.

Deşi majoritatea medicilor sunt de acord că screeningul pentru MEN1 în grupurile cu risc ridicat este util, detaliile cu privire la protocoalele de screening individual variază considerabil, de la abordări mai concentrate, cost-eficiente la screening larg bazat conceput pentru a detecta boala ocultă. O examinare completă şi un istoric familial complet ar trebui să fie obţinut de la toţi pacienţii. La persoanele în familiile afectate, nivelurile de calciu ionizat (sau corectat cu albumină) şi nivelurile de PTH trebuie verificate la intervale de un an. Nivelurile gastrinei serice à jeun ar trebui să fie, de asemenea, determinate anual, sau mai frecvent dacă ZES este o componentă importantă a fenotipului la rudele afectate. În familiile în care boala este deosebit de agresivă, testul de stimulare la secretin (dacă este disponibil) poate conduce la o sensibilitate de diagnostic suplimentară. Determinarea glicemiei à jeun, insulinei şi nivelurilor de proinsulină se pot dovedi utile, în special dacă sunt prezente simptome de hipoglicemie. Măsurători ale polipeptidelor pancreatice pot identifica o tumoare neuroendocrină pancreatică nesuspectată. Nivelurile de cromogranină A, un produs secreţie a glandelor paratiroide şi alte ţesuturi neuroendocrine pot fi, de asemenea, de ajutor în evaluarea hipersecreţiei nespecifice a glandelor endocrine. Screeningul de rutină pentru alte tumori funcţionale sau nefuncţionale ale insulelor pancreatice nu este probabil justificată fără semne clinice (de exemplu diaree apoasă, hipokaliemie). După cum s-a menţionat anterior, aceste leziuni sunt de obicei multifocale şi pot fi foarte mici, ceea ce face dificilă detectarea chiar si cu studii sofisticate de imagistică. Acelaşi lucru este valabil pentru leziunile hipofizare. În absenţa semnelor clinice evidente (de exemplu dovezi ale unei stări de hiper sau hiposecreţie sau simptome care se referă la o leziune de masă în sella turcica), screeningul de rutină ar trebui să fie limitat doar la măsurări periodice ale prolactinei serice şi, probabil factorul de creştere insulin-like I. A fost dovedit a fi util în identificarea bolii hipofizare la femei ce posedă defectul genei MEN1. Studii de imagistică (de exemplu RMN-ul hipofizei şi al mediastinului anterior, CT-ul abdomenului) ar trebui să fie efectuate la prezentare şi repetat la intervale de 3 ani. Un istoric familial minuţios, care exclude boala hipofizară în familie poate atenua nevoia de studii de imagistică hipofizare pe termen lung.

Screeningul de follow-up la pacienţii cunoscuţi cu MEN1 ar trebui să includă anual gastrina à jeun, calciu, albumină, PTH, cromogranina A şi nivelurile polipeptidelor pancreatice de la vârsta de 10 ani. Unii medici au susţinut că aceşti pacienţi trebuie să aibă studii anuale de CT sau RMN pentru abdomen şi determinări ale prolactinei, plus RMN ale şeii în fiecare an; în plus, trebuie luată în considerare efectuarea unui CT anual de torace [5]. Alţii au susţinut studiile de imagistică la prezentare şi apoi la fiecare trei ani după [15].

Penetranţa MEN1 este mai mare de 95%, până la vârsta de 45 ani. Screeningul ar trebui să fie continuat la intervale periodice, cel puţin până la vârsta de 45 de ani. Dacă nu există nicio dovadă a implicării tipice de organ endocrin până la această vârstă, frecvenţa screeningului poate fi redusă. Este important de notat, totuşi, că riscul nu este redus la zero la vârsta de 45 ani. Puţini pacienţi se prezintă cu prima lor manifestare a sindromului după 45 de ani. Rezecţia chirurgicală a ţesuturilor afectate (de exemplu paratiroidectomia) ar trebui să fie urmată cu screening continuu în căutarea atât pentru boala recurentă, cât şi implicarea altor sisteme de organe.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

Brandi ML, Gagel RF, Angeli A, et al. Consensus guidelines for diagnosis and therapy of MEN type 1 and type 2. J Clin Endocrinol Metab. 2001;86:5658.
Doherty GM. Multiple endocrine neoplasia type 1: duodenopancreatic tumors. Surg Oncol. 2003;12:135.
Elisei R, Romei C, Cosci B, et al. RET genetic screening in patients with medullary thyroid cancer and their relatives: experience with 807 individuals at one center. J Clin Endocrinol Metab. 2007;92:4725.
Gibril F, Schumann M, Pace A, Jensen RT. Multiple endocrine neoplasia type 1 and Zollinger Ellison syndrome. Medicine. 2004;83:43.
Glascock MJ, Carty SE. Multiple endocrine neoplasia type1: fresh perspective on clinical features and penetrance. Surg Oncol 2002;11:143.
Hughes CM, Rozenblatt-Rosen O, Milne TA, et al. Menin associates with a trithorax family histone methyltransferase complex and with the Hoxc8 locus. Mol Cell. 2004;13:567.
Kivlen MH, Bartlett DL, Libutti SK, et al. Reoperation for hyperparathyroidism in multiple endocrine neoplasia type 1. Surgery. 2001;130:991.
Lakhani VT, You YN, Wells SA. The multiple endocrine neoplasia syndromes. Ann Rev Med. 2007;58:253.
Lemos MC, Thakker RV. Multiple endocrine neoplasia type 1 (MEN1): analysis of 1336 mutations reported in the first decade following identification of the gene. Hum Mut. 2008;29:22.
Machens A, Holzhausen HJ, Thanh PN, et al. Malignant progression from C-cell hyperplasia to medullary thyroid carcinoma in 167 carriers of the Ret germline mutations. Surgery. 2003;134:425.
Milne TA, Hughes CM, Lloyd R, et al. Menin and MLL cooperatively regulate expression of cyclin-dependent kinase inhibitors. Proc Natl Acad Sci (USA). 2005;102:749.
Punales MKC, daRocha AP, Meotti C, Gross JL, Maia AL. Clinical and oncological features of children and young adults with multiple endocrine neoplasia type 2A. Thyroid. 2008;18:1.
Riminucci M, Collins MT, Fedarko NS, et al. FGF-23 in fibrous dysplasia of bone and its relationship to renal phosphate wasting. J Clin Invest. 2003;112:642.
Runeberg-Roos P, Saarma M. Neurotrophic factor receptor RET: structure, cell biology and inherited disease. Ann Med. 2007;39:572.
Schussheim DH, Skarulis MC, Agarwal SK, et al. Multiple endocrine neoplasia type 1: new clinical and basic findings. Trends Endocrinol Metab 2001;12:173.
Spiegel AM, Weinstein LS. Inherited diseases involving G proteins and G protein-coupled receptors. Annu Rev Med. 2004;55:27.
Triponez, Dosseh D, Goudet P, et al. Epidemiology data on 108 MEN1 patients from the the GTE with isolated non-functioning tumors of the pancreas. Ann Surg. 2006;243:265.
Trouillas J, Labat-Moleur F, Sturm N, et al. Pituitary tumors and hyperplasia in multiple endocrine neoplasia type 1 syndrome (MEN1): a case control study in a series of 77 patients versus 2509 non-MEN1 patients. Am J Surg Path. 2008;32:534.