Neuromielita optica (NMO) – diagnostic si tratament

Rezumat:
Neuromielita optica este o boala relativ rara dar agresiva, ducand frecvent la cumulare de deficite neurologice ireversibile inalt dizabilitante ce ar putea fi minimizate prin initierea prompta a unui tratament adecvat. Descoperirea in 2004 a anticorpilor serici anti aquaporina 4 a dus pe de o parte la delimitarea neuromielitei optice de scleroza multipla, pe de alta parte la identificarea mai multor sindroame clinico-imagistice ce par a apartine aceluiasi spectru etiopatogenic cu neuromielita optica (ce prin extrapolare sunt presupuse a avea acelasi prognostic evolutiv). Depistarea titrurilor pozitive de anticorpi anti aquaporina 4 are impact atat asupra incadrarii diagnostice a pacientilor cu encefalomielite, encefalite, nevrite optice retrobulbare si mielite cat si asupra abordarii terapeutice a patologiei acestora, diagnosticul diferential intre neuromileita optica si scleroza multipla fiind de maxima importanta in aceasta privinta.

Abstract:
Neuromyelitis optica is a relatively rare but aggressive disease, typically resulting in the accumulation of highly disabling irreversible neurological deficits, that may be prevented by the prompt initiation of appropriate therapy. The discovery of serum anti aquaporin 4 antibodies in 2004 led to the clear distinction between neuromyelitis optica and multiple sclerosis and to the identification of several clinical and imagistic syndromes that seem to belong to the same etiopathogenic spectrum (and which are considered to have the same prognostic). Finding positive titers of serum anti aquaporin 4 antibodies is important not only for the diagnostic labeling of the patients with encephalomyelitis, encephalitis, retrobulbar optic neuritis and myelitis, but also for deciding the optimal therapeutic approach, the differential diagnosis between neuromyelitis optica and multiple sclerosis having great impact in this respect.

Neuromielita optica, intoducere

Neuromielita optica (NMO) este o boala inflamatorie non-infectioasa multifocala a sistemului nervos central considerata pana in urma cu un deceniu a avea drept caracteristica distinctiva principala topografia optico-spinala a leziunilor. Este relativ rara dar adesea agresiva ducand (mai ales in absenta tratamentului adecvat) la cumularea de deficite neurologice ireversibile inalt dizabilitante.

Descoperirea in 2004 a anticorpilor serici anti aquaporina 4 (AQP4, desemnati anterior identificarii antigenului, drept NMO-IgG), a dus atat la delimitarea NMO de scleroza multipla (boala care in anumite situatii pare a fi tot o canalopatie autoimuna, anticorpi patogenici anti KIR4.1 fiind descrisi relativ recent in prezenta acesteia), cat si la identificarea mai multor sindroame clinico-imagistice ce par a apartine aceluiasi spectru etiopatogenic cu NMO, descoperirea avand deci impact nu numai asupra incadrarii diagnostice a pacientilor cu encefalomielite, encefalite, nevrite optice retrobulbare si mielite ci si asupra abordarii terapeutice a patologiei acestora (1, 2).

Conform criteriilor de diagnostic Wingerchuk elaborate in 2006 (criterii cu specificitate diagnostica inalta) neuromielita optica clasica presupune existenta concomitenta sau succesiva a cel putin unui episod de nevrita optica si a cel putin unui episod de mielita insotite de cel putin doua din urmatoarele trei:

• leziune medulare contigua longitudinal pe o suprafata corespunzatoare unui numar de minim 3 corpuri vertebrale;
• aspect IRM cerebral la debutul bolii non-diagnostic pentru scleroza multipla conform criteriilor Patsy;
• status seropozitiv NMO-IgG.

Aceste criterii nu pot fi folosite pentru excluderea diagnosticului (3, 4).

Bolile apartinand spectrului NMO, in privinta definirii carora nu exista deocamdata consens, sunt fie forme restrictionate spatial de neuromielita optica (nevrite optice retrobulbare recurente, de regula bilaterale, mielite transverse recurente, de regula extinse longitudinal), fie manifestari similare sclerozei multiple, cu leziuni cerebrale mai ales periventriculare (zona cu densitate crescuta a canalelor AQP4), fie encefalite de trunchi cerebral si de diencefal, acestea din urma aparand mai ales la copil si fiind exprimate clinic prin sughit persistent, greata, varsaturi si/sau sindrom de secretie inadecvata de hormon antidiuretic, completate de multe ori in evolutie cu manifestari tipice.

Atat neuromielita optica clasica, cat si bolile din spectrul NMO se asociaza cu variata patologie autoimuna/autoinflamatorie (ce trebuie activ cautata):

• lupus eritematos sistemic;
• sindrom Sjögren;
• miastenia gravis (debutul acesteia precedand cu decenii debutil NMO);
• tiroidite cronice autoimune;
• boala celiaca;
• sarcoidoza;
• variate endocrinopatii.

In privinta NMO seronegative (diagnostic permis de criteriile sus-mentionate) parerile sunt impartite, probabil in majoritatea situatiilor patogenia fiind mediata (ca si in cazul NMO clasice) tot de anticorpi anti AQP4 nedetectabili in ser prin metoda de laborator utilizata (5).

Pe langa bilantul umoral vizand patologie autoimuna si excluderea anumitor infectii, investigatiile paraclinice utile in diagnostic includ:

• determinarea prezentei benzilor oligoclonale restrictionate in lichidul cefalorahidian (pot exista tranzitor, in timpul exacerbarilor si in neuromielita optica, persistenta lor orienteaza catre diagnosticul de slceroza multipla);
• evaluarea imagistica cerebro-medulara prin rezonanta magnetica (leziunile medulare pot avea uneori extensie longitudinala redusa, totodata se pot intalni si leziuni cerebrale, de regula leziuni periventriculare in hipersemnal T2 si FLAIR si izosemnal T1, imagistica prin rezonanta magnetica de camp inalt identificand absenta leziunilor corticale de substanta cenusie si a leziunilor perivenulare drept caracteristica ce diferentiaza NMO de scleroza multipla);
• tomografia de coerenta optica (ce releva pierdere axonala retiniana precoce la cei cu NMO/boli din spectru NMO comparativ cu cei cu nevrite optice cu alt substrat).

Importanta diagnosticului diferential

Diagnosticul diferential intre NMO clasica/bolile din spectrul NMO si scleroza multipla ramane de maxima importanta, anumite terapii imunomodulatoare benefice in cazul sclerozei multiple (interferonii beta, la care se adauga cateva raportari privind natalizumabul si fingolimodul) fiind potential nocive in cazul NMO/spectrului NMO, in timp ce tratamentele imunosupresoare cu potential beneficiu in NMO/spectrul NMO presupun asumarea unor riscuri nejustificate in cazul celor cu scleroza multipla fara a li se fi dovedit convingator superioritatea fata de tratamentele imunomodulatoare (1, 5-7).

Spre deosebire de scleroza multipla, NMO are de regula debut in decada 3-4 de viata (nu 2-3), este mai frecventa la asiatici (pana la 48% din cei cu boli ”demielinizante” ale sistemului nervos central versus 1-2%) si mult mai frecventa la femei (9:1 versus 2:1). In majoritatea cazurilor debutul respectiv exacerbarile sunt precedate de o infectie sau de administrarea unui vaccin (1, 5, 8).

Anticorpii anti AQUAPORINA 4

AQP4 este o molecula tetramerica transmembranara exprimata izolat sau in asa-numite ”formatiuni ortogonale de particule” preponderent la nivelul suprafetelor piale si ependimale de contact cu lichidul cefalorahidian si al picioruselor terminale ale astrocitelor, structura cu rol important in functionarea barierei hematoencefalice, sinapselor si regiunilor paranodale.

AQP4 este principalul canal membranar de apa din sistemul nervos central, participand totodata la modularea transportului de potasiu si glutamat (1, 8, 9). Are doua izoforme: M1 si M23.

Legarea anticorpilor Ig G anti AQP4 la nivelul ectodomeniuluI AQP4 are drept consecinte reducerea transportului de apa prin perturbare directa a activitatii canalelor, internalizarea canalelor ce sunt exprimate izolat (izoforma M1) dar nu si a celor grupate in formatiunile ortogonale de particule (izoforme M1si M23 sau M23) la nivelul carora se produce in mare masura activarea caii directe a complementului (1, 5).

Anticorpii serici anti AQP4 tip Ig G, mai ales Ig G1, sunt considerati marker al NMO, boala pentru care au specificitate inalta (90-100%) si sensibilitate variabila (de la 48 la 80%), aceasta din urma depinzand de metoda de laborator folosita, identificarea pe celule HEK293 transfectate cu AQP4 fiind metoda cea mai sensibila in timp ce imunofluorescenta pe tesuturi e cea mai putin sensibila (1, 5).

Prezenta titrurilor serice pozitive este mai sensibila decat prezenta anticorpilor in lichidul cefalorahidian, totusi cautarea acestora poate fi pertinenta in cazurile cu titruri serice negative in care exista suspiciune a unei patologii din spectrul NMO.

Anticorpii Ig M anti AQP4 par a nu avea sensibilitate si specificitate relevante pentru practica clinica (1, 10). Canalele anti AQP4 sunt exprimate si la nivelul celulelor epiteliale renale (duct colector), celulelor gastrice parietale, cailor respiratorii, glandelor, muschilor scheletici si celulelor Müller retiniene, iar NMO-IgG imunoprecipita cu acestea (8).

Autoimunitatea extranevraxiala asociata cu prezenta anticorpilor anti AQP4 este paupera (posibila explicatie fiind exprimarea preponderenta a izoformei M1 la acest nivel, legarea anticorpilor de aceste canale nerezultand in activarea complementului), totusi aproximativ 0.5% din pacienti au cresteri ale valorilor creatinkinazei serice (sugerand posibila leziune musculara) in timp ce un studiu recent semnaleaza prezenta unor niveluri serice scazute ale vitaminei B12 la pacienti cu neuromielita optica seropozitiva, ceea ce ipotetic ar putea sa se coreleze cu prezenta anticorpilor anti AQP4 si ar putea sa contribuie la severitatea leziunilor medulare (8, 9).

Anticorpii anti AQP4 sunt produsi in principal in periferie dar s-a detectat si sinteza intratecala (ce nu e obligatorie pentru producerea bolii). Acestia par a fi implicati nu numai in patogenia NMO clasice ci si a anumitor forme de NMO restrictionata spatial (nevrite optice retrobulbare recurente, mai ales bilaterale, mielite transverse recurente, de regula extinse longitundinal) si a unor encefalomielite, encefalite de trunchi cerebral si de diencefal, entitati considerate de cei mai multi autori a apartine spectrului NMO (1, 8, 11, 12).

Modificarile histopatologice caracteristice NMO/bolilor din spectrul NMO constau din infiltrat inflamator perivascular (macrofage, limfocite, plasmocite, polimorfonucleare si eozinofile) cu depozite de complexe imune (Ig G si M) si complement in cazul leziunilor active, ingrosare a vaselor de sange cu hialinizare, edem cu vaculoare a mielinei, necroza si demielinizare (atat in substanta alba cat si in cea cenusie). Acestea sunt mediate atat prin activarea caii clasice a complementului declansata de legarea anticorpilor anti AQP4 (vezi mai sus) cat si prin imunitate celulara.

Totodata se constata pierdere a expresiei membranare astrocitare de AQP4 (secundara interalizarii) si a expresiei membranare astrocitare de transportor 2 al aminoacizilor excitatori (colocalizat cu AQP4), aceasta din urma avand impact asupra homeostaziei glutamatului (1, 13, 14).

Astrocitoliza este notabil mai mare comparativ cu demielinizarea (eveniment secundar probabil disfunctiei oligodendrocitare induse de disfunctia astrocitara), ceea ce are ca si expresie cresterea nivelului proteinei acide fibrilare gliale in lichidul cefalorahidian, modificare ce pare a fi caracteristica patologiei NMO/bolilor din spectrul NMO si care nu se insoteste de cresteri notabile ale nivelului proteinei bazice a mielinei.

La momentul actual rolul acestor modificari biochimice in diagnosticul diferential al NMO/bolilor din spectrul NMO necesita clarificare (5, 8, 15, 16).

Necroza axonala apare consecutiv pierderii axonale. Efectul macrofagelor la nivelul leziunilor active ar putea fi benefic, ipoteza sustinuta de efectul negativ al natalizumabului ce blocheaza alfa 4 integrina exprimata de acestea (8). Polimorfismul genetic al AQP4 nu pare a influenta susceptibilitatea la autoimunitatea mediata de anti AQP4, in timp ce anumite configuratii ale complexului major de histocompatibilitate par a se asocia cu un risc crescut (1, 2).

Scaderea titrurilor de anticorpi serici anti AQP4 se coreleaza cu remisiunea. In anumite cazuri se obtine negativarea anticorpilor (8).

Absenta barierei hematoencefalice la nivelul ariei postreme explica greata si varsaturile drept manifestare unica sau asociata patologiei din spectrul NMO.

Motivul pentru care topografia leziunilor din NMO este preponderent optico-spinala nu este deplin inteles, ipoteze plauzibile fiind existenta unei bariere hematoencefalice mai putin performante la nivelul regiunii prelaminare a nervului optic respectiv a radacinilor spinale sau prezenta a unui factor sistemic (cum ar fi un trigger infectios) care perturba tranzitor integritatea barierei la aceste niveluri (8).