Neuromodulatorii in profilaxia migrenei

Dr. Adina Roceanu, Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

Dr. Florina Antochi, Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

Prof. Dr. Ovidiu Bajenaru, Clinica de Neurologie, Spitalul Universitar de Urgenta Bucuresti

Rezumat:

Migrena este o cefalee cronica caracterizata de episoade de durere severa (cu caracter pulsatil, unilateral localizata), asociata cu fenomene de disfunctie a sistemului vegetativ (greata, voma) si hipersensibilitate la aferente de tipul luminii (fotofobie), a sunetului (fonofobie) sau la miscarea capului (migrena fara aura).

Aproximativ 30% dintre migrenosi prezinta aura – semne de disfuntie vizuala sau senzitivo-motorie tranzitorii care preced sau acompaniaza cefaleea. Exista acum disponibile noi optiuni terapeutice atat in tratamentul atacului migrenos cat si in profilaxia migrenei.

Cercetarile fundamentale au demonstrat existenta unor legaturi patogenice intre migrena si epilepsie. Studii epidemiologice au demonstrat existenta si a comorbiditatii migrena – epilpesie. Neuromodulatori – medicamente antiepileitce – valproat de sodiu si topiramat pot preveni ata atacurile de migrena cat si cele de epilepsie.

Cuvinte-cheie: migrena, atac migrenos, profilaxie, neuromodulatori

Abstract:

Migraine is a common, chronic disorder characterised by episodes of severe headache (often throbbing and frequently unilateral), associated with autonomic nervous system dysfunction (nausea, vomiting) and with sensitivity to afferents, such as light, sound and head movement (migraine without aura).

Approximately 30% of migraine sufferers experience aura – transitory visual or sensorio-motor dysfunction that precedes or accompanies the headache (migraine with aura).

New therapeutical options are available for drug treatment of migraine attacks and migraine prophylaxis. Recent basic research findings revealed pathophysiological links between migraine and epilepsy. Also, epidemiological studies suggested that the occurance of migraine and epilepsy in an individual could be beyond changes. Neuromodulators –antiepileptic agents – divalproex sodium and topiramate may prevent attacks of both migraine and epilepsy.

Keywords: migraine, migraine-attack, prophylaxis, neuromodulators

Migrena este o cefalee cronica caracterizata de episoade de cefalee severa (cu caracter pulsatil, unilateral localizata), asociata cu fenomene de disfunctie a sistemului vegetativ (greata, voma) si hipersensibilitate la aferente de tipul luminii (fotofobie), a sunetului (fonofobie) sau la miscarea capului.Exista doua forme majore de migrena:

migrena fara aura – sindrom clinic caracterizat prin cefalee cu trasaturi specifice si simptome asociate;
migrena cu aura – carcaterizata prin simptome neurologice focale care preced si uneori acompaniaza cefaleea (1-2).

Migrena produce o importanta dizabilitate, (conform OMS ocupa pozitia 19 in ierarhia afectiunilor cauzatoare de dizabilitate), motiv pentru care tratamentul profilactic isi are justificarea. Migrena este o boala cronica care poate fi progresiva la unii pacienti, ceea ce sustine de asemnea necesitatea unui tratament preventiv.

Indicatiile tratamentului profilactic al migrenei

Tratamentul preventiv in migrena se administreza pe o perioada de cel putin 6 luni si se indica in urmatoarele situatii:

frecventa mare a atacurilor migrenoase (³ 3 luna), cu risc de supradozaj de medicatie de faza acuta;
medicatie de faza acuta ineficienta, cu efecte adverse importante sau folosita excesiv;
preferinta pacientului;
migrena interfera semnificativ cu viata cotidiana a pacientului, desi face tratament de faza acuta;
prezenta unor forme mai rare de migrena (de ex.: migrena hemiplegica, migrena de tip bazilar, migrena cu aura prelungita, infarctul migrenos) (2,3,4).

Datele actuale privind patogenia migrenei sustin faptul ca aceasta este o afectiune primara a SNC in care exista anomalii atat ale activitatii corticale cat si ale trunchiului cerebral, iar din punct de vedere genetic poate fi o canalopatie (migrena hemiplegica familiala).

Folosirea medicatiei anticovulsivante (neuromodulatoare, stabilizatoare neuronala) pentru profilaxia migrenei se justifica pornind de la ideea ca atat migrena cat si epilepsia sunt afectiuni cronice, caracterizate prin atacuri recurente de disfunctie neuronala (5).

Tratamente neuromodulatoare in profilaxia migrenei

S-a incercat in trecut folosirea fenitoinei si carbamazepinei in profilaxia migrenei, s-a renuntat insa datorita importantelor reactii adverse ale acestor medicamente.

► Acidul valproic (divalproex sodium) – este deosebit de util la pacientii care prezinta comorbiditate migrena-epilepsie, migrena-tulburare anxioasa sau migrena-boala bipolara. Mecanismul sau de actiune se explica prin prezenta receptorilor GABA in trunchiul cerebral si in ganglionul trigeminal. Administrarea de valproat accentueaza efectele GABA-ergice avand drept consecinta blocarea inflamatiei neurogene si a celei induse de substanta P (6).

Poate fi administrat la pacientii la care sunt contraindicate beta-blocantele. Acidul valproic in doze de 500-1000 mg/zi (sub dozele utilizate in epilepsie) reduce frecventa atacurilor migrenoase.

Hepatotixicitatea este cel mai sever efect advers, fiind necesara dozarea enzimelor hepatice la inceputul tratamentului. Este contraindicat in caz de afectare hepatica, pancreatica, de trombocitopenie, precum si in caz de sarcina datorita riscului de teratogen. Principalele efecte secundare sunt: sedarea, caderea parului, crestere in greutate, dezvoltarea ovarelor polichistice (4,6,7).

►Topiramatul (Topamax) – este un medicament antiepileptic de ultima generatie, cu multiple potentiale mecanisme de actiune: este blocant al canalelor de sodiu, stimulator al transmisiei mediate de GABA si inhibitor al receptorilor AMPA ai glutamatului. In plus, topiramatul poate modula semnalizarea trigemino-vasculara implicata in patogenia migrenei (8-10).

In 2 studii dublu-orb, placebo-controlate s-a dovedit a fi util in profilaxia migrenei, in doze (75-150 mg) inferioare celor din epilepsie. Reactiile sale adverse sunt: parestezii, anorexie, scadere in greutate, alterarea memoriei. Este util in special la persoanele obeze si este contraindicat in sarcina.

Topiramatul a fost utilizat cu succes in profilaxia crizelor la pacientii cu migrena refractara la adulti (Krusz and Scott, 1999; Storey et al, 1999, Shuab at al.1999). Deoarece frecventa reactiilor adverse creste odata cu cresterea dozei de topiramat se recomanda o titrare lenta a acestuia (25 mg/ saptamana).

Hershey at al. a folosit o doza medie de 84 mg +/-38 mg/zi la copii, obtinand o reducere cu 46% a frecventei cefaleei. In cefaleea copilului, topiramatul este mai bine tolerat si este eficient in doze mai mici decat cele necesare in tratamentul epilepsiei.

La o doza de Topamax intre 100 si 200 mg/zi s-a observat scaderea frecventei crizelor migrenoase, scaderea numarului de zile cu migrena /luna si scaderea folosirii medicatiei pentru terapia acuta a migrenei. In plus, s-a remarcat faptul ca efectele benefice apar din prima luna de tratament (10-13).

Topiramatul a fost studiat in cele mai mari studii efectuate pentru profilaxia migrenei MIGR-001, MIGR-002 (control placebo) care au inclus 970 pacienti si MIGR-003 in care exista control activ cu propranolol. Pacientii au primit topiramat dupa o perioada de wash-out de 14 zile, cu o titrare lenta de 25 mg/saptamana si o periada de mentinere de 18 saptamani (14-16).

Tratamentul cu topiramate 100-200 mg/zi a fost asociat cu scaderea semnificativa a frecventei migrenei, a numarului de zile de migrena si a numarului de atacuri migrenoase pe luna si a redus folosirea medicatiei acute pentru atacul migrenos.

Topiramatul este tratamentul profilactic de electie pentru persoanele supraponderale sau care au epilepsie coexistenta, la o doza 100 mg/zi prezinta raportul optim eficacitate/tolerabilitate.

► Lamotrigina (lamictal) este un nou medicament antiepileptic care inhiba eliberarea patologica a aminoacizilor excitatori de tipul glutamatului si aspartatului care s-a demonstrate a fi efficient in reducerea aurei migrenoase si in scaderea frecventei atacurilor de migrena cu aura (D’Andrea 1999, Lampl.1999, Lampl C., 2005).

► Levetiracetamul (keppra) este un medicament antiepileptic e ultima generatie cu un profil de siguranta deosebit de bun, cu un mecanism de actiune inca incomplet elucidate (se pare ca exercita un efect inhibitor asupra canalelor de calciu de tip neuronal) care s-a dovedit a fi recent util in profilaxia migrenei cu aura, alaturi de lamictal (Brighina F., 2006).

Concluzii

Tratamentul profilactic se administreaza selectiv la pacientii cu atacuri frecvente (peste 3-4/luna), cand atacurile intense sau prelungite si/sau cand terapia abortiva este ineficienta.

Scopurile medicatiei profilactice sunt de a preveni aparitia durerii si a simptomelor asociate. Anticonvulsivantele (mai corect denumite agenti stabilizatori neuronali sau neuromodulatori) si-au demonstrat eficacitatea in tratamentul cefaleelor, acesta fiind in concordanta cu teoria ca migrena este o reflecta o disfunctie cerebrala.

Valproatul de sodiu si topiramatul sunt oficial aprobate de FDA (Food and Drug Administration din SUA) si sunt recomandate de ghiduriel internationale de tratament al migrenei pentru profilaxia cefaleei de tip migrenos.

Antiepileptice de noua generatie precum lamictalul si levetiracetamul s-au dovedit in studiile clinice a fi utile in profilaxia migrenei cu aura.

Bibliografie:

Headache Classification Committee of International Headache Societu (IHS ) – The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version), Cephalalgia 2013, 33 (9); 629- 808;
Roceanu A., Bajenaru O. – “Diagnosticul si tratamentul cefaleelor”, Editura Amalteea 2005;
Goadsby PJ, Lipton RB, Ferrari MD – “Migraine – current understanding and treatment”, N Engl J Med, Vol.346, No.4, January 24, 2002, p. 257-270;
Silerbstein SD, Lipton RB, Goadsby PJ – “Headache in clinical practice”, Isis Mediacal Media KTd., Oxford UK, 2001;
Lane RJM – “Migraine and epilepsy”; Megrim , 1991, 4: 8 – 11;
Jensen R, Brinck T, Olessen J – “Sodium valproate has a prophylactic effect in migraine without aura” – Neurology 1994; 44 : 647 – 51;
Silberstein SD – “Divalproex sodium in headache: Literature review and clinical guidelines “ – Headache, 1996, 36: 547 – 555;
Storey JR, Calder CS, Potter DL – “Potential role of topiramate (TPM) in the treatment of intractable daily headache: a retrospective pilot study”, Neurology 1999; 52(suppl 2) P03.055;
Storey JR, Calder CS, Potter DL – “Role of Topiramate for refractory migraine prophylaxis: a retrospective pilot study”, Ann. Neurol., 1999; 46:494;
Krusz JC, Scott V.- “Topiramate in the treatment of chonic migraine and other headaches”, Headache, 1999;39:S636;
Shuaib A, Ahmed F, Muratoglu M, Kochanski P. – “Topiramate in migraine prophylaxis: a pilot study”, Cephalalgia 1999;19:379-380. Abstract;
Hershey Ad et al.Headache 2002 Sep;42(8): 810-8 25^th International Epilepsy congress, Oct 2003, Lisbon, Portugal;
Shank RP, Gardocki JF, Streeter AJ, Maryanoff BE – “An overview of the preclinical aspects of topiramate: pharmacology, pharmacokinetics and mechanism of action”, Epilepsia. 2000;41 (suppl 1):S3-S9;
Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D for the MIGR-001 Study Group. – Topiramate in migraine prevention: results of a large, controlled trial. Arch Neurol.2004 61:490-495;
Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Candy JR, Lewis DW, Schmitt J, Neto W, Schwado S, Jacobs D; MIGR-002 Study Group – “Topiramate for migraine prevention: a randomizate controlled trial”, JAMA 2004 Feb 25; 291(8):965-73;
Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlöf C, et al. on behalf of the MIGR-003 Study Group. – Topiramate in migraine prophylaxis: results from a placebo-controles trial with propranolol as active control. J Neurol. 2004;251:943-950;
D’Andrea G, Granella F, Cadaldini M – “Effectiveness of lamotrigine in the prophylaxis of migraine with aura: an open pilot study” – Cephalalgia 1999; 19: 64-66;
Lampl C, Buzath A, Klinger D – “Lamotrigine in the prophylactic treatment of migraine aura- a pilot study” – Cephalalgia 1999; 19: 58 – 63;
Lampl C, Katsarava Z, Diener HC, Limmroth V – “Lamotrigine reduces migraine aura and migraine attacks in patients with migraine with aura”, J Neurol Neurosurg Psychiatry, 2005 Dec; 76 (12):1730-2;
Brighina F., Palermo A., Aloisio A., Francolini M., Giglia G., Fierro B. – “Levetiracetam in the prophylaxis of migraine with aura: a 6-month open-label study”, Clin Neuropharmacol. 2006 Nov-Dec;29(6):338-42.