Noile contraceptive hormonale: avantaje, riscuri și limitări

De la prima pastilă contraceptivă introdusă în anii ’60 au fost concepute numeroase produse hormonale menite să prevină sarcinile neplanificate. Contraceptivele orale rămân în continuare printre cele mai utilizate, cu tendinţa spre formulele cu regim extins sau prelungit. Şi alte tipuri de contraceptive, precum implanturile sau plasturii săptămânali cu doze reduse de hormoni câştigă teren datorită unor avantaje importante. Totuşi, deşi contraceptivele hormonale au evoluat mult în ultimele decenii, rămân încă bariere în calea unei contracepţii eficiente şi sigure pentru toate femeile de vârstă fertilă.

Cuprins

Introducere

Contraceptivele orale

Contraceptivele orale cu progestative

Contraceptivele LARC

DIU hormonale

Implanturile hormonale

Injecțiile contraceptive

Inelele vaginale

Problematica riscului de TEV

Problematica limitărilor

Perspective

Bibliografie

Introducere

Dezvoltarea contracepției hormonale are un istoric de circa şase decenii, dacă luăm ca punct de plecare momentul aprobării primei pastile contraceptive cu mestranol şi noretindronă  (Enovid), în anul 1960. În această perioadă relativ scurtă, s-au produs schimbări considerabile în peisajul medicinei contraceptive, după cum subliniază Kurt T. Barnhart [1].

În demersul de a crea noi formule îmbunătăţite de contraceptive, cercetătorii au înţeles tot mai bine cum funcţionează sistemele implicate în secreţia hormonilor reproductivi feminini. „Dezvoltarea contracepţiei hormonale a contribuit dramatic la înţelegerea fiziologiei axei hipotalamo-hipofizare și a ciclului menstrual. (…) Știința a pivotat între studierea mecanismului de acțiune al contraceptivelor şi concentrarea pe eficacitate, siguranță și acceptabilitate”, notează Barnhart [1].

Implicațiile metabolice ale sindromului ovarelor polichistice

La ora actuală, contracepţia hormonală este disponibilă sub formă de comprimate, dispozitive intrauterine (DIU), implanturi, soluţii injectabile, plasturi şi inele vaginale.

Studiul „World Contraceptive Use 2019”, realizat în 195 de ţări, oferă un tablou complex privind gradul de utilizare a diferitelor metode de contracepţie la nivel mondial, inclusiv al produselor contraceptive hormonale. Astfel, în rândul tuturor tipurilor de contracepţie folosite, dispozitivele intrauterine deţin 17%, cu aproape 160 de milioane de utilizatoare, pastilele contraceptive 16%, cu peste 150 de milioane de utilizatoare, preparatele hormonale injectabile 8%, cu 74 de milioane de utilizatoare, iar implanturile, doar 2%, cu 23 de milioane de utilizatoare [2].

Contraceptivele orale

Peste 20% dintre femeile aflate la vârsta fertilă din 27 de ţări ale lumii apelează la pastilele contraceptive, cu cea mai mare prevalenţă în ţările europene [2]. Eficienţa ridicată, uşurinţa în utilizare şi existenţa unei game largi de tipuri de contraceptive orale sunt motivele principale ale acestei popularităţi. Vorbim, pe de-o parte, de posibilitatea de a alege între o formulă combinată (contraceptivele hormonale combinate  – CHC) şi una doar cu progestativ. Pe de altă parte, există opţiunea contraceptivelor monofazice sau a contraceptivelor multifazice.

Regimul clasic 21/7 (cu 21 de pastile active şi şapte zile fără tratament) este completat în prezent şi de alte regimuri, precum 24/4 (24 de pastile active şi patru zile fără tratament), cel extins 84/7 (cu 84 de pastile active şi şapte zile fără tratament) sau cel continuu, de 365 de zile. Aceste regimuri permit atât alegerea frecvenţei menstrelor, cât şi adaptarea schemei de contracepţie în funcţie de particularităţile fiecărei paciente. La acestea se adaugă contraceptivele de urgenţă precum cele cu levonorgestrel, iar clasificarea contraceptivelor hormonale orale ar putea continua şi în funcţie de alte elemente precum doza de etinilestradiol sau tipul componentei progestative.

Contraceptivele combinate

Contraceptivele hormonale combinate (CHC) sunt şi cele mai răspândite, datorită eficienţei lor, dar şi datorită unor efecte benefice adiţionale. Eficacitatea CHC se situează între 91% şi peste 99%, fiind direct influenţată de rigurozitatea utilizării [3].

În ceea ce priveşte efectele benefice adiţionale, utilizatoarele pastilelor combinate pot înregistra printre altele: ameliorarea sindromului premenstrual şi a dismenoreei, reglarea ciclului menstrual, reducerea menoragiilor (cu reducerea anemiei conexe), atenuarea endometriozei, scăderea riscului de cancer ovarian, endometrial și colorectal, ameliorarea hirsutismului cauzat de sindromul ovarului polichistic [3].

Contraceptivele combinate nu sunt însă lipsite de efecte adverse şi riscuri. CHC pot avea reacţii secundare, în general, uşoare şi moderate, precum sângerări neregulate, greaţă, balonare, sensibilitate a sânilor, dureri de cap, depresie. Cele mai de temut reacţii adverse se referă însă la creşterea riscului de tromboembolism venos (TEV), de evenimente cardiace, cât şi posibila favorizare a unor cancere precum cel de sân şi cervical [3].

Monofazice vs multifazice

Contraceptivele monofazice, care conţin aceleaşi doze de hormoni în toate pastilele active din blisterul unui preparat au un profil înalt de siguranţă, fiind îndelung studiate. Sunt uşor de folosit şi extrem de utile, mai ales la iniţirea terapiei orale contraceptive. Dozele constante şi consistente de hormoni asigură o bună protecţie împotriva sarcinilor nedorite. În plus, studiile efectuate nu au relevat o inferioritate a acestora în raport cu contraceptivele multifazice [3].

Contraceptivele multifazice (cu formule bifazice, trifazice şi cvadrifazice), în rândul cărora cele trifazice se înscriu printre cele mai utilizate, au fost create în scopul de a înlătura anumite efecte adverse specifice terapiei hormonale, cât şi sângerările neregulate. Acest tip de CHC mimează variațiile lunare ale secreției hormonilor sexuali şi are ca principal avantaj reducerea cuantumului de estrogeni administraţi pe parcusul unui ciclu. Deşi formulele trifazice şi cvadrifazice continuă să fie destul de populare în unele țări, studiile anterioare nu au adus dovezi consistente şi clare privind un mai bun control al ciclului sau reducerea efectelor adverse ale CHC clasice. Şi eficacitatea lor pare să fie similară cu cea a formulelor monofazice [4].

Ca puncte slabe, CHC multifazice reclamă o atenţie sporită pentru respectarea cu stricteţe a ordinii secvențiale în care trebuie luate pastilele. Există, de asemenea, îngrijorări legate de faptul că modificarea dozelor de hormoni pe parcusul unui ciclu ar putea agrava unele simptome la femeile cu o anumită susceptibilitate (de exemplu, la cele cu sindrom premenstrual pronunţat sau tulburare disforică premenstruală) [3].

Contraceptivele orale cu progestative

Contraceptivele orale cu derivate de progesteron, deci fără componentă estrogenică, denumite şi minipastile (minipills), pot constitui o opţiune mai sigură pentru anumite paciente precum cele care alăptează (sunt mai puțin susceptibile să interfereze cu alăptarea), cât şi pentru femeile care au risc crescut de tromboză şi contraindicaţie la terapia cu estrogeni [5]. Efecte secundare comune sunt sângerările neregulate (cu o incidenţă mai mare decât la pastilele combinate), chisturile ovariene, cefaleea, sensibilitatea sânilor, acneea, creșterea în greutate, depresia. Există, de asemenea, un risc uşor mărit de instalare a sarcinii ectopice.

Contraceptivele LARC

Una dintre tendinţele actuale este alegerea metodelor reversibile cu acţiune pe termen lung (contraceptivele LARC – long acting reversible contraceptives), precum dispozitivele intrauterine sau implanturile, care nu necesită un efort continuu din partea pacientelor pentru o utilizare eficientă. LARC sunt de 20 de ori mai eficiente decât pastilele contraceptive, plasturii şi inelele vaginale, conform unui studiu din 2012,  realizat în rândul a peste 7.400 de participante. Astfel, ratele de eșec în prevenirea sarcinii înregistrate de femeile care folosesc pilule contraceptive orale, plasturi anticoncepţionali sau inele vaginale s-au dovedit a fi de 17-20 de ori mai mari comparativ cu ale celor care utilizează metode LARC [6].

DIU hormonale

Dispozitivele intrauterine care eliberează levonorgestrel (DIU-LNG) acţionează pe termen lung (între trei şi cinci ani) și sunt o metodă contraceptivă reversibilă şi pot fi utilizate de femei de toate vârstele, inclusiv de adolescente, multipare sau nulipare, conform CDC. Totuşi, acest sterilet nu este o metodă de primă intenţie pentru femeile tinere care nu au fost gravide niciodată [7]. Rata de eşec este redusă: aproximativ două femei din 1000 care utilizează în mod corect DIU cu 20 mcg LNG/24 ore pot să rămână gravide în primul an de utilizare [7]. Efectele adverse sunt mai tolerabile şi mai puţin probabile decât în cazul altor contraceptive precum preparatele orale sau injectabile, deoarece mecanismul de acţiune al dispozitivului este, în principal, local. De aceea, riscuri importante precum cel de producere a trombombolismului venos nu sunt favorizate de utilizarea DIU-LNG [8].

Unele femei pot resimţi însă simptome specifice terapiei cu hormoni. Majoritatea femeilor care utilizează un DIU-LNG continuă să ovuleze, dar au o sângerare menstruală redusă, din cauza efectului levonorgestrelului asupra endometrului. Acest dispozitiv nu pare să afecteze densitatea minerală osoasă sau să crească riscul de fractură [9]. În general, contraindicaţiile de inserare ale unui DIU-LNG se referă la existenţa unor afecţiuni ca boli inflamatorii pelvine, cervicită, displazie cervicală, anomalii uterine, sângerări vaginale anormale inexplicabile, boli hepatice active, cancere dependente de progesteron etc [7].  În categoria dezavantajelor intră necesitatea apelării la personal de specialitate pentru inserarea dispozitivului, dar şi pentru monitorizarea post-inserare, riscul de perforaţie uterină (circa 1,4 cazuri la 1.000 inserări), cât şi cel de expulzie a dispozitivului.

Implanturile hormonale

Implanturile contraceptive, care eliberează subcutanat etonogestrel, sunt utilizate în prezent de doar 2% dintre femeile de vârstă fertilă. Perioada lor optimă de acţiune este estimată la trei ani, cu posibile diferenţe în cazul persoanelor supraponderale [10]. Principalul atu al implantului contraceptiv este eficienţa sa: rata de sarcină este de numai 0,05% [9].  Contraindicaţiile implantului includ istoric de tromboză, cancer de sân sau genital, boli severe ale ficatului, sângerări de cauză necunoscută. Sunt necesare precauţii şi monitorizarea atentă la pacientele cu diabet zaharat, epilepsie, tuberculoză, tensiune arterială mare, supraponderabilitate, cloasmă etc. [10].

Inserarea unui implant contraceptiv conduce, de regulă, la modificări ale tiparului de sângerare menstruală fie prin amenoree sau sângerări mai rare, fie prin creşterea frecvenţei şi a perioadei de sângerare. Alte efecte adverse raportate includ probleme gastro-intestinale, dureri de cap, dureri de sâni, vaginite, agravarea acneei. Dovezile actuale nu indică o corelaţie între implanturile contraceptive şi modificări ale densității minerale osoase. [9]  Tromboza venoasă este un potenţial efect advers sever al implanturilor contraceptive, însă fiind vorba de un contraceptiv doar cu progestativ, acest risc este mai mic decât la anticoncepţionalele combinate [10].

Diagnosticarea tumorilor de sân

Injecțiile contraceptive

Injecţiile cu derivaţi de progesteron, precum medroxiprogesteron acetat sau cu noretisteronenat reprezintă o altă metodă de contracepţie cu efect pe termen lung – cel puţin 12 săptămâni şi, respectiv, opt săptămâni. Numărul femeilor care aleg injecţiile contraceptive a înregistrat o creştere notabilă de la 17 milioane la 74 de milioane de utilizatoare începând din anul 1994 [2]. Contracepţia injectabilă presupune circa patru injecţii pe an (cazul medroxiprogesteron acetatului), iar prima doză se poate administra chiar în primele cinci zile după naştere, dacă femeia nu alăptează. Înalta eficacitate (circa 99%) şi înlăturarea inconvenientului de a lua contraceptive zilnic sunt două mari avantaje. Contraceptivele injectabile prezintă însă neajunsul unor efecte adverse mai pronunţate decât alte mijloace de contracepţie. Cele mai comune sunt sângerările neregulate, creșterea în greutate, durerea abdominală, greața, acneea, depresia. În rândul efectelor adverse cu potenţial sever se înscriu riscul crescut de formare a cheagurilor de sânge (incidenţa trombozei este de 3,6 ori mai mare decât la non-utilizatoarele de contraceptive hormonale) [8], reducerea densității minerale osoase, riscul crescut de cancer de sân. Totodată, pot fi necesare circa cinci-şase luni de la ultima injecţie pentru revenirea fertilităţii. Peste 80% dintre femei rămân gravide în decurs de un an de la ultima injecţie [11].

Plasturii contraceptivi

Plasturii transdermici sunt destul de puţin utilizaţi, însă au tendinţa de a creşte în preferinţele femeilor. Disponibili sub formă de formule combinate, aceştia necesită schimbarea săptămânală timp de 21 de zile. Mecanismul de acţiune, eficienţa, precauţiile şi contraindicaţiile sunt similare contraceptivelor combinate orale. La fel şi reacţiile adverse, la care se adaugă eventualele reacţii alergice la nivel local.

Uşurinţa în utilizare, eficienţa datorată dozei constante de hormoni eliberată transdermic, posibilitatea de a înlătura oricând plasturele şi de a reveni rapid la starea de fertilitate sunt avantaje de necontestat. În plus, dozele eliberate zilnic de plasturii contraceptivi de nouă generaţie s-au apropiat de cele ale pastilei contraceptive. Este şi cazul noului plasture aprobat în luna februarie a acestui an de FDA, care eliberează zilnic 30 mcg de etinilestradiol şi 120 mcg de levonorgestrel.

În rândul punctelor slabe se înscriu riscul de dezlipire a plasturelui sau de aderenţă insuficientă, iritaţia la nivel local, contraindicaţia de utilizare în cazul anumitor boli de piele, o mai slabă eficienţă la femeile supraponderale, dar şi mai puţine efecte benefice non-contraceptive decât în cazul pastilelor contraceptive.

Inelele vaginale

Inelele vaginale sunt tot contraceptive combinate, dar au caracteristici care le pot recomanda anumitor categorii de paciente, de exemplu celor cu tulburări de absorbție pe fondul unor maladii intestinale cronice, dar şi adolescentelor. Folosite corect, sunt deosebit de eficiente (au protecţie similară contraceptivelor orale), rapid reversibile şi cu efecte adverse mai puţin pronunţate decât alte produse contraceptive combinate precum pastilele. Un avantaj major al dispozitivului constă în dozele reduse de hormoni de sinteză pe care le eliberează local în 24 de ore (0,120 mg etonogestrel şi 0,015 mg de etinilestradiol).

Totuşi, inelul vaginal poate genera efecte adverse comune terapiei cu contraceptive combinate, cât şi reacţii locale, precum disconfort vaginal, scurgeri vaginale, iritaţii şi infecţii vaginale sau cervicale (inclusiv iritaţii şi disconfort pentru partener). Pentru a fi eficient, nu trebuie îndepărtat mai mult de trei ore, iar reintroducerea unui nou inel vaginal după săptămâna de pauză se impune de fiecare dată în aceeaşi zi a săptămânii şi aproximativ la aceeaşi oră.

Problematica riscului de TEV

Formulele actuale cu doze reduse de derivaţi de estrogen, cât şi stabilirea de precauţii şi contraindicaţii la femeile expuse au diminuat acest risc, dar nu l-au eliminat. Riscul de tromboză venoasă al contraceptivelor combinate variază, în funcţie de tipul de progestogen conţinut, între cinci și 12 cazuri la 10.000 de femei pe parcursul unui an. Pentru comparaţie, la femeile care nu utilizează contracepţie combinată, incidenţa este două cazuri la 10.000 de femei [12]. Incidenţa cea mai scăzută a evenimentelor trombotice apare la formulele cu levonorgestrel, norgestimat şi noretisteron, iar cea mai ridicată, la cele cu gestoden, desogestrel şi drospirenonă.

Problematica limitărilor

Deşi au un înalt grad de siguranţă, contraceptivele hormonale impun limitări şi contraindicaţii în cazul anumitor situaţii medicale. Pentru pacientele peste 35 de ani, fumătoare a cel puţin 15 ţigări pe zi, cu multipli factori de risc cardiovascular, hipertensiune arterială, tulburări de coagulare, istoric de TEV, atac de cord sau accident vascular, cancer de sân sau genital, boli hepatice severe, migrenă cu aură, diabet mellitus mai vechi de 20 de ani etc. riscurile contracepţiei hormonale pot depăşi beneficiile [3].

Pe de altă parte, limitări există şi pentru femeile cu IMC peste norme. Dincolo de preocuparea privind impactul excesului de greutate asupra eficacităţii contraceptivelor, sunt impuse şi restricţii, precum în cazul pacientelor obeze aflate la perimenopauză, la care riscul de TEV este de două ori mai mare decât la cele non-obeze [3].

Perspective

Anticoncepţionalele pe bază de hormoni joacă în continuare un rol esenţial în prevenirea sarcinii. Eficienţa lor a ajuns la cele mai ridicate cote, iar criteriul siguranţei este îmbunătăţit aproape cu fiecare produs contraceptiv nou.

Menopauza: considerente practice

În prezent, se lucrează la pastila contraceptivă cu administrare lunară, care a fost testată deja la animale de către cercetătorii MIT University. Bazat pe sistemul de capsulă stelară care poate rămâne în tractul digestiv timp de mai multe săptămâni, prototipul a reuşit să elibereze doze constante de levonorgestrel, similar unui contraceptiv zilnic. Un alt contraceptiv îndelung aşteptat este cel adresat bărbaţilor, fiind în teste atât pastile, cât şi geluri şi injecţii cu hormoni.

Între timp, respectarea precauţiilor şi a contraindicaţiilor stabilite de forurile de specialitate, cât şi o bună consiliere a tuturor pacientelor care îşi doresc să prevină o sarcină rămân esenţa medicinei contraceptive actuale.

Referințe bibliografice:

1. K. T. Barnhart – 50 years of evolution of contraceptive medicine; Fertility and Sterility, November 2016, Volume 106, Issue 6, Pages 1271–1272;
2. U. N., Department of Economic and Social Affairs, Population Division (2019). Contraceptive Use by Method 2019: Data Booklet (ST/ESA/SER.A/435);
3. R. H. Allen et al. – Combined estrogen-progestin oral contraceptives: Patient selection, counseling and use; www.uptodate.com;
4. Huib A.A.M. van Vliet – Triphasic versus monophasic oral contraceptives for contraception, CochraneDatabase of Systematic Reviews, 09 November 2011;
5. Mayo Clinic – Choosing a birth control pill; www.mayoclinic.org;
6. D. Shoupe – LARC methods: entering a new age of contraception and reproductive health. Contracept Reprod Med 1, 4 (2016)
7. ANM – Mirena 20 micrograme/24 ore, sistem cu cedare intrauterină levonorgestrel; www.anm.ro;
8. A. van Hylckama Vlieg, F. M. Helmerhorst, F. R. Rosendaal – The Risk of Deep Venous Thrombosis Associated With Injectable Depot–Medroxyprogesterone Acetate Contraceptives or a Levonorgestrel Intrauterine Device, Arterioscler Thromb Vasc Biol. 2010;30:2297-2300;
9. ACOG – Long-Acting Reversible Contraception: Implants and Intrauterine Devices, Clinical Management Guidelines for Obstetrician-Gynecologists; Number 186, November 2017;
10. ANM – Nexplanon, implant cu etonogestrel 68 mg; www.anm.ro;
11. ANM – Sayana 104 mg, suspensie injectabilă; www.anm.ro;
12. EMA – Combined hormonal contraceptives – post-authorisation, www.ema.europa.eu.

Mihaela Cretu

Asistent de farmacie