Osteoporoza în afecțiunile hepatice colestatice

Rezumat:

Creşterea prevalenţei bolilor hepatice cronice aduce în discuţie o complicaţie mai puţin amintită: osteoporoza. Vom prezenta în cele ce urmează câteva elemente privind epidemiologia, patogenia şi tratamentul osteoporozei din afecţiunile hepatice cronice colestatice.

Cuvinte-cheie: osteoporoză, colestază, fractură, boală hepatică cronică, densitometrie, factorul de creştere asemănător insulinei I, vitamina D, calciu, fibronectină

Abstract:

The rise in the prevalence of chronic hepatic diseases brings up as a topic osteoporosis as their less mentioned complication. I presented below some elements regarding the epidemiology, the pathogeny and the treatment of osteoporosis in chronic cholestatic hepatic diseases.

Keywords: osteoporosis, cholestasis, fracture, chronic liver disease, densitometry, insulin like growth factor-I, vitamin D, calcium, fibronectin

Definiții

Osteodistrofia¹⁴ hepatică se referă la osteoporoza și osteomalacia asociate bolii hepatice cronice. Osteoporoza¹ este o afecţiune caracterizată prin scăderea masei osoase, anomalii microarchitecturale şi slăbiciune structurală, în vreme ce osteomalacia¹ se caracterizează prin reducerea mineralizării osteoide la sediile de formare ale osului. Deoarece ficatul este sediul a numeroase mecanisme metabolice, boala hepatică este una din cauzele secundare ale osteoporozei. Unele studii estimează că aproximativ 30% dintre pacienții cu boală hepatică cronică⁸ suferă de osteoporoză. Etiologia pierderii osoase este multifactorială şi incomplet elucidată. Pacienţii cu boală hepatică cronică de tip colestatic sunt susceptibili în mod particular la osteoporoză din cauza interferenţei colestazei cu metabolismul vitaminei D. Colestaza reprezintă reducerea sau oprirea fluxului de bilă între ficat şi duoden. Colestaza poate fi de tip obstructiv (situaţie în care există un blocaj mecanic în sistemul ductal, care poate fi cauzat de un calcul sau de o neoplazie), respectiv metabolică (situaţie în care formarea normală a bilei este perturbată din cauza unor defecte genetice sau dobândite, spre exemplu date de efecte adeverse ale unor medicamente).

Colestaza²⁷ poate fi determinată de afecţiuni hepatice, biliare sau pancreatice. În acest caz, pigmentul bilirubină, metabolit al degradării eritrocitelor, în loc sa fie eliminat din corp odată cu bila prin tractul digestiv, se acumulează în sânge, determinând coloraţia icterică (galbenă) a sclerelor, tegumentelor şi mucoaselor, prurit, precum şi scaune decolorate şi urini hipercrome.

Cauzele hepatice ale colestazei cronice pot fi boala alcoolică hepatică, ciroza (colangita) biliară primitivă (prin inflamaţia şi fibroza ductelor biliare), ciroza dată de infecţia cu virusurile hepatice B sau C, colangita sclerozantă primitivă, medicamente (de exemplu, anticoncepționale, androgeni, antibiotice precum trimetoprim/sulfametozaxol, eritromicină, flucloxacilină, nitrofurantoină, clorpromazină, cimetidină, săruri de aur), sarcina (prin efect hormonal pe ductele biliare), boli sistemice cu impact hepatic (amiloidoza, sarcoidoza) şi cancerul extins la ficat sau hepatic primitiv. Cauzele biliare includ strictura unui duct biliar, traumatisme biliare, atrezie congenitală biliară și alte anomalii congenitale ale tractului biliar, colangiocarcinom. Cauzele pancreatice ale colestazei sunt pancreatita cronică hipertrofică cu afectare preponderent cefalică şi cancerul de pancreas. Ne vom referi îndeosebi la afecţiunile colestatice cronice, și nu la cele acute (ca litiaza coledociană, abcesul hepatic, hepatita acută).

Paraclinic, nivelul fosfatazei alcaline şi gama glutamil transpeptidazei sunt crescute tipic, iar nivelul ridicat al bilirubinei indică severitatea colestazei. Ecografia abdominală, tomografia și RMN abdominale orientează asupra cauzei colestazei. Dacă sursa colestazei este hepatică, poate fi necesară puncţia-biopsie hepatică. Dacă sursa colestazei este biliară, pot fi necesare investigații suplimentare precum colangiografie pancreatică endoscopică retrogradă (ERCP) sau magnetică (MRCP) sau ecoendoscopia.

Osteoporoza, apreciată de regulă prin densitometrie duală cu raze X, se defineşte printr-o valoare a densitometriei osoase de -2,5 deviaţii standard sub valoarea adulţilor tineri sănătoși. Recent se utilizează sistemul FRAX⁹ (metodă de evaluare a riscului de fractură- Fracture Risk Assessment Tool), pentru calcularea riscului individual de apariție a unei fracturi în următorii 10 ani. Prin această metodă, un risc aproape dublu de fractură osteoporotică a fost găsit la pacienţii cu boală hepatică cronică.

Doriți să vă abonați la Revista Galenus și să beneficiați de creditele de specialitate? Click aici!

Epidemiologie

Reducerea densităţii minerale osoase este gasită până la 60% din cazuri, iar fracturile atraumatice, la circa 20% din pacienții cu boală hepatică cronică⁸. Prevalenţa estimată pentru osteoporoza asociată bolilor hepatice este 20-420/100 000 în populaţia generală, iar prevalenţa fracturilor, de 60-880/100 000 persoane. Apariţia dizabilităţii duce la scăderea calităţii vieții, iar fracturile osteoporotice determină o creştere a mortalităţii la aceşti pacienţi de 10% la cei cu fracturi de şold.

Ciroza (colangita) biliară primitivă (PBC)^29,30 crește incidenţa osteoporozei de până la patru ori, precum şi probabilitatea de fracturi osteoporotice de două ori. Prevalenţa osteoporozei la pacienți cu PBC ajunge la 20–44%⁴. Numai 20% dintre pacienţii cu colangită sclerozantă primitivă³¹ (PSC) şi ciroză biliară primitivă¹⁶ avansate îşi păstrează densitatea minerală osoasă normală (DMO)¹⁰, unele studii sugerând că durata şi severitatea cirozei biliare primitive influenţează gradul disfuncţiei metabolismului osos (Crosbie și colab. 1999).

Ciroza şi terapia cu steroizi contribuie la o reducere a DMO la pacienţii cu PSC asociată cu boli inflamatorii intestinale (până la 90% din cei cu PSC⁶). Ciroza biliară primitivă e mai frecventă la femeile aflate în postmenopauză care au deja risc crescut de boală metabolică osoasă.

Patogenie

Osteodistrofia hepatică se caracterizează prin reducerea formării şi creşterea resorbţiei osoase; factorii majori de risc sunt colestaza cronică şi ciroza avansată. Mecanismele patogenice includ factori genetici, perturbări ale metabolismului calciului, vitaminei D, vitaminei K și bilirubinei, deficitul de factor IGF-1, sistemul RANKL/OPG, hipogonadismul, medicamente cu efecte adverse pe sistemul osos, factori legați de stilul de viaţă (fumat, alcoolism, sedentarism), malnutriţia şi un index scăzut al masei corporale.

Factori genetici implicaţi în osteoporoză sunt polimorfismele genei receptorului vitaminei D receptor³⁴ (VDR), a genei colagenului α1(I) (COL1A1)³², genei pentru IGF-I, genei antagonistului receptorului pentru IL-1 (IL1RA) şi a receptorului alfa pentru estrogen (ERα). Homocisteina³⁵, al cărei nivel este ridicat în afecţiunile hepatice, se pare că are efecte pe osteoblaste, osteoclaste şi pe legarea (cross-link) a colagenului³², crescând riscul de fractură. Anomaliile citokinelor, precum creşterea nivelului CSF-1 (factorul de stimulare al coloniilor 117) și TNF alfa (118-121), stimulează resorbţia osoasă.

La pacienţii cu colestază cronică, măsuratorile histomorfometrice¹⁰ au evidenţiat reducerea formării osoase, în absenţa deficitului de vitamină D sau a hipogonadismului, din cauza nivelului crescut de bilirubină. Studiile au arătat că, in vitro, bilirubina poate inhiba proliferarea osteoblaştilor¹¹. La pacienţii cu boală hepatică autoimună colestatică se pare că nivelul crescut al bilirubinei duce la scăderea DMO şi creşte riscul de fractură¹².

Ficatul produce numeroase proteine care influenţează sănătatea osului, precum IGF-I și fibronectina şi răspunde la hormoni cu activitate pe os, producând citokine ca IL-6 hepatică indusă de PTH. Ficatul poate chiar metaboliza variate molecule cu activitate pe structura osoasă, scurtându-le durata de acţiune, alterându-le nivelul circulant sau activitatea, ca, de exemplu, osteocalcina.

Sinteza hepatică a fibronectinei¹⁵ este diminiuată în bolile hepatice cronice. Studiile pe animale au arătat că fibronectina circulantă poate infiltra matrixul osos, contribuind la mineralizarea acestuia și la întărirea osului prin modifiarea proprietăților microarhitecturale ale acestuia. În plus, o izoformă²¹ a fibronectinei, și anume cea concofetală, produsă de celulele stelate hepatice, este sintetizată în cantitate crescută la pacienții cu boală hepatică colestatică și poate inhiba direct funcția osteoblastelor.

IGF-I⁷ este produs de osteoblaste și de către ficat^5,13. Restabilirea nivelului circulant al IGF-I în absența IGF-I în osteoblaști a normalizat proprietățile mecanice ale osului și morfologia, creșterea nivelului circulant al IGF-I¹³ de peste trei ori în prezenţa unei producții normale de IGF-1⁷ de către osteoblaști a ameliorat densitatea minerală cu 18% la adulți.

Osteoclaștii nu au receptor pentru PTH; ca atare, efectul asupra lor este mediat de alte molecule produse ca răspuns la efectul PTH pe osteoblaste. Cele mai cunoscute citokine sunt activatorul receptorului ligandului factorului nuclear kappa (RANKL) și sistemul osteoprotegerină (OPG). RANKL poate activa direct osteoclastul, determinând creșterea resorbţiei, în timp ce osteoprotegerina²² acţionează ca receptor – momeală (fals) care leagă RANKL, prevenind activarea osteoclastului de către acesta. O creştere a RANKL sau o scădere a osteoprotegerinei accelerează resorbţia și, deci, pierderea osoasă. La pacienții non-cirotici, raportul RANKL/OPG este mai mare ca în lotul de control, sugerând creșterea resorbţiei osoase la aceştia. În stadiile avansate, RANKL era normal şi OPG era crescut. De vreme ce RANKL e produs de osteoblaste ca răspuns la PTH, reducerea nivelului RANKL indică diminuarea funcţiei osteoblaştilor.

IL-6 este produs de osteoblaşti și poate activa osteoclaştii direct sau indirect, prin intermediul RANKL²⁰ produs de osteoblaştii stimulați de IL-6. Efectele sale par a fi antagonizate la nivel osos de IL-11²⁶. În ficat, IL-6²⁸ este supraexprimat după leziune şi duce la răspunsul de fază acută şi regenerare hepatică. IL-6 este, aşadar, supraexprimat în toate tipurile de boală hepatică şi această creştere va duce la activarea osteoclaștilor.

Hipogonadismul şi menopauza sunt asociate cu pierderea osoasă din cauza, în principal, creşterii activităţii osteoclaştilor. Responsabil de metabolizarea hormonilor sexuali este ficatul, care produce globuline care leagă aceşti hormoni. Bolile hepatice cronice se asociază cu alterarea metabolismului estrogenilor²³ cu o scădere a degradării metaboliţilor slabi ai estrogenului.

Vitamina D3 suferă procesul de hidroxilare în ficat la compusul D 25, anterior de formarea metabolitului activ 1,25 dihidroxivitamina D la nivel renal. Scăderea nivelului de 25 vitamina D reflectă o funcţie hepatică diminuată sau malnutriţie. Pentru ca metabolismul vitaminei D²⁴ să fie compromis, boala hepatică trebuie sa fie avansată¹⁸. Producţia scăzută de bilă duce la scăderea absorbției grăsimilor şi la o absorbție anormală a vitaminei D. 92% din pacienții cu boală hepatică au un grad variabil al deficitului de vitamină D²¹, reflectat în scăderea resorbţiei calciului (dependentă de nivelurile adecvate de vitamina D) şi o nevoie de a menține nivelul calciului în sânge prin activarea resorbţiei osoase, rezultatul net fiind pierderea masei osoase.

Malabsorbţia din bolile colestatice² este cauzată de scăderea transportului de săruri biliare în intestin, ducând la digestie și absorbție ineficace a grăsimilor. Digestia este afectată, deoarece sărurile biliare sunt importante pentru funcţia lipazei şi pentru stabilizarea complexului lipază-colipază, precum şi pentru stabilizarea emulsiilor lipidice, în vederea creşterii suprafeţei de acţiune a lipazei. Absorbţia este ineficace prin reducerea formării de micelii intestinale, importante pentru îndepărtarea metaboliţilor lipolizei. Toate acestea duc la malabsorbţia grăsimilor şi vitaminelor liposolubile. Pierderea de grăsimi prin scaun duce la depleţie de calciu, ca rezultat al formării de săpunuri de calciu din acizi graşi.

Adipokinele, a căror implicare în metabolismul osos a fost confirmată, se corelează negativ cu DMO la pacienții cu ciroză biliară primitivă.³

Deficitul de vitamina D și polimorfismul³³ genetic al VDR par a fi elemente cheie ale osteoporozei din ciroza biliară primitivă (PBC). Polimorfismele genelor VDR, precum alela B a genei Bsm1, respectiv alela T a genei Taq1 sunt asociate cu un BMD scăzut şi cu risc mai mare de fractură. Nu trebuie uitată nici influența autoanticorpilor ca urmare a rolului sistemului imunitar în apariția osteoporozei.²

Corticosteroizii²⁵ utilizaţi în bolile hepatice cronice inhibă osteoblaştii, diminuează formarea osoasă, interferând cu metabolismul vitaminei D şi cu absorbţia calciului.

Tratament

Se recomandă screeningul pentru diagnosticul osteopeniei şi corecţia factorilor cauzali reversibili. Tratamentul osteodistrofiei hepatice trebuie să includă suplimentarea calciului și a vitaminei D la toți pacienții cu boală hepatică cronică. Terapia cu bisfosfonaţi ar trebui luată în considerare mai ales la cei care sunt pe tratament cu corticosteroizi pe durate lungi (peste 4-12 săptămâni)¹⁷. Raloxifen a fost testat, ca şi calcitonina pe studii mici şi sunt considerate terapie de linia a doua³⁷. Studii recente arată că acidul ursodeoxicolic¹⁸, deşi ameliorează colestaza, nu duce la o crestere a DMO, sugerând că ciroza avansată ar fi responsabilă de alterările metabolismului osos în PBC^2,19. Transplantul hepatic ameliorează densitatea minerală osoasă în studiile efectuate pe termen lung.

Asociația Europeană pentru Studiul Ficatului recomandă din 2009 ca toţi pacienţii cu boală hepatică de tip colestatic să fie testaţi prin osteodensitometrie. De asemenea, la pacienții cu PBC și PSC se recomandă suplimentarea cu calciu (1000-1200 mg/zi) și vitamina D (400-800 IU /zi), deşi nu şi-au dovedit eficienţa. Alendronat³⁶ sau alţi bisfosfonați sunt recomandaţi la pacienţi cu un scor T mai mic de -2,5 sau la cei care au dezvoltat fracturi. Bisfosfonaţii ar trebui administraţi intravenos la pacienţii cu varice esofagiene la care tratamentul este necesar. Terapia de substituţie hormonală, deşi iniţial considerată a doua linie de tratament, este contraindicată în boala hepatică severă¹⁴. Tratamentul malabsorbției grăsimilor implică suplimente în dietă. La pacienții vârstnici, o dietă care să conțină trigliceride cu lanț lung este indicată.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1. Ried IR. Overview of pathogenesis. In: Rosen CJ, editor. Primer on the metabolic bone diseases and disorders of mineral metabolism. 8th ed. Ames: John Wiley & Sons; 2013. pp. 357–360.
2. Parés A, Guañabens N. Osteoporosis in primary biliary cirrhosis: pathogenesis and treatment. Clin Liver Dis. 2008;12:407–24; x [PubMed].
3. Szalay F, Folhoffer A, Horváth A, Csak T, Speer G, Nagy Z, Lakatos P, Horváth C, Habior A, Tornai I, et al. Serum leptin, soluble leptin receptor, free leptin index and bone mineral density in patients with primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2005;17:923–928 [PubMed].
4. Raszeja-Wyszomirska J., Miazgowski T. (2014) Osteoporosis in primary biliary cirrhosis of the liver. Prz Gastroenterol9: 82–87. [PMC free article][PubMed].
5. Yakar S, Rosen CJ, Beamer WG, Ackert-Bicknell CL, Wu Y, Liu JL, Ooi GT, Setser J, Frystyk J, Boisclair YR, et al. Circulating levels of IGF-1 directly regulate bone growth and density. J Clin Invest. 2002;110:771–781. [PMC free article][PubMed].
6. Saich R., Chapman R. (2008) Primary sclerosing cholangitis, autoimmune hepatitis and overlap syndromes in inflammatory bowel disease. World J Gastroenterol 14: 331–337. [PMC free article] [PubMed].
7. Elis S, Courtland HW, Wu Y, Rosen CJ, Sun H, Jepsen KJ, Majeska RJ, Yakar S. Elevated serum levels of IGF-1 are sufficient to establish normal body size and skeletal properties even in the absence of tissue IGF-1. J Bone Miner Res. 2010;25:1257–1266. [PMC free article][PubMed].
8. Leslie WD, Bernstein CN, Leboff MS. AGA technical review on osteoporosis in hepatic disorders. Gastroenterology. 2003;125:941–966 [PubMed].
9. Kanis JA, Johnell O, Oden A, Johansson H, McCloskey E. FRAX and the assessment of fracture probability in men and women from the UK. Osteoporos Int. 2008;19:385–397. [PMC free article][PubMed].
10. Guichelaar MM, Malinchoc M, Sibonga J, Clarke BL, Hay JE. Bone metabolism in advanced cholestatic liver disease: analysis by bone histomorphometry. Hepatology. 2002;36:895–903. [PubMed].
11. Janes CH, Dickson ER, Okazaki R, Bonde S, McDonagh AF, Riggs BL. Role of hyperbilirubinemia in the impairment of osteoblast proliferation associated with cholestatic jaundice. J Clin Invest. 1995;95:2581–2586. [PMC free article][PubMed].
12. Guañabens N, Cerdá D, Monegal A, Pons F, Caballería L, Peris P, Parés A. Low bone mass and severity of cholestasis affect fracture risk in patients with primary biliary cirrhosis. Gastroenterology. 2010;138:2348–2356 [PubMed].
13. Yakar S, Liu JL, Stannard B, Butler A, Accili D, Sauer B, LeRoith D. Normal growth and development in the absence of hepatic insulin-like growth factor I. Proc Natl Acad Sci USA. 1999;96:7324–7329 [PMC free article][PubMed].
14. Nakchbandi IA, van der Merwe SW. Current understanding of osteoporosis associated with liver disease. Nat Rev Gastroenterol Hepatol. 2009;6:660–670 [PubMed].
15. Bentmann A, Kawelke N, Moss D, Zentgraf H, Bala Y, Berger I, Gasser JA, Nakchbandi IA. Circulating fibronectin affects bone matrix, whereas osteoblast fibronectin modulates osteoblast function. J Bone Miner Res. 2010;25:706–715 [PubMed].
16. Cuthbert JA, Pak CY, Zerwekh JE, Glass KD, Combes B. Bone disease in primary biliary cirrhosis: increased bone resorption and turnover in the absence of osteoporosis or osteomalacia. Hepatology. 1984;4:1–8 [PubMed].
17. Grossman JM, Gordon R, Ranganath VK, Deal C, Caplan L, Chen W, Curtis JR, Furst DE, McMahon M, Patkar NM, et al. American College of Rheumatology 2010 recommendations for the prevention and treatment of glucocorticoid-induced osteoporosis. Arthritis Care Res (Hoboken) 2010;62:1515–1526 [PubMed].
18. Lindor KD, Janes CH, Crippin JS, Jorgensen RA, Dickson ER. Bone disease in primary biliary cirrhosis: does ursodeoxycholic acid make a difference? Hepatology. 1995;21:389–392 [PubMed].
19. Hodgson SF, Dickson ER, Wahner HW, Johnson KA, Mann KG, Riggs BL. Bone loss and reduced osteoblast function in primary biliary cirrhosis. Ann Intern Med. 1985;103:855–860 [PubMed].
20. Nakchbandi IA, Lang R, Kinder B, Insogna KL. The role of the receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand/osteoprotegerin cytokine system in primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2008;93:967–973 [PMC free article][PubMed].
21. Kawelke N, Bentmann A, Hackl N, Hager HD, Feick P, Geursen A, Singer MV, Nakchbandi IA. Isoform of fibronectin mediates bone loss in patients with primary biliary cirrhosis by suppressing bone formation. J Bone Miner Res. 2008;23:1278–1286 [PubMed].
22. Hofbauer LC, Khosla S, Dunstan CR, Lacey DL, Boyle WJ, Riggs BL. The roles of osteoprotegerin and osteoprotegerin ligand in the paracrine regulation of bone resorption. J Bone Miner Res. 2000;15:2–12 [PubMed].
23. Zumoff B, Fishman J, Gallagher TF, Hellman L. Estradiol metabolism in cirrhosis. J Clin Invest. 1968;47:20–25 [PMC free article][PubMed].
24. Compston JE, Thompson RP. Intestinal absorption of 25-hydroxyvitamin D and osteomalacia in primary biliary cirrhosis. Lancet. 1977;1:721–724 [PubMed].
25. Mitra R. Adverse effects of corticosteroids on bone metabolism: a review. PM R. 2011;3:466–71; quiz 471 [PubMed].
26. Nakchbandi IA, Mitnick MA, Masiukiewicz US, Sun BH, Insogna KL. IL-6 negatively regulates IL-11 production in vitro and in vivo. Endocrinology. 2001;142:3850–3856 [PubMed].
27. Hay JE. Bone disease in cholestatic liver disease. Gastroenterology. 1995;108:276–283 [PubMed].
28. Nakchbandi IA, Mitnick MA, Lang R, Gundberg C, Kinder B, Insogna K. Circulating levels of interleukin-6 soluble receptor predict rates of bone loss in patients with primary hyperparathyroidism. J Clin Endocrinol Metab. 2002;87:4946–4951 [PubMed].
29. Stellon AJ, Webb A, Compston J, Williams R. Low bone turnover state in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 1987;7:137–142 [PubMed].
30. Wariaghli G, Allali F, El Maghraoui A, Hajjaj-Hassouni N. Osteoporosis in patients with primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2010;22:1397–1401 [PubMed].
31. Angulo P, Therneau TM, Jorgensen A, DeSotel CK, Egan KS, Dickson ER, Hay JE, Lindor KD. Bone disease in patients with primary sclerosing cholangitis: prevalence, severity and prediction of progression. J Hepatol. 1998;29:729–735 [PubMed].
32. Lakatos PL, Bajnok E, Tornai I, Folhoffer A, Horvath A, Lakatos P, Habior A, Szalay F. Insulin-like growth factor I gene microsatellite repeat, collagen type Ialpha1 gene Sp1 polymorphism, and bone disease in primary biliary cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2004;16:753–759 [PubMed].
33. Vogel A, Strassburg CP, Manns MP. Genetic association of vitamin D receptor polymorphisms with primary biliary cirrhosis and autoimmune hepatitis. Hepatology. 2002;35:126–131 [PubMed].
34. Parés A, Guañabens N, Alvarez L, De Osaba MJ, Oriola J, Pons F, Caballería L, Monegal A, Salvador G, Jo J, et al. Collagen type Ialpha1 and vitamin D receptor gene polymorphisms and bone mass in primary biliary cirrhosis. Hepatology. 2001;33:554–560 [PubMed].
35. Lubec B, Fang-Kircher S, Lubec T, Blom HJ, Boers GH. Evidence for McKusick’s hypothesis of deficient collagen cross-linking in patients with homocystinuria. Biochim Biophys Acta. 1996;1315:159–162 [PubMed].
36. 36. Zein CO, Jorgensen RA, Clarke B, Wenger DE, Keach JC, Angulo P, Lindor KD. Alendronate improves bone mineral density in primary biliary cirrhosis: a randomized placebo-controlled trial. 2005;42:762–771 [PubMed].
37. Levy C, Harnois DM, Angulo P, Jorgensen R, Lindor KD. Raloxifene improves bone mass in osteopenic women with primary biliary cirrhosis: results of a pilot study. Liver Int. 2005;25:117–121 [PubMed].

Dr. Claudia Mihaela Vasiliu

medic specialist gastroenterologie
Spitalul Orășenesc Panciu, Clinica Regina Maria, București