Oxigenoterapia hiperbară în sindromul post-infecţie COVID-19

Oxigenoterapia hiperbară este din ce în ce mai frecvent recomandată în lumea medicală, în scopul de a susține tratamentul sindromului post-infecție COVID-19. Sindromul post-infecție COVID-19 este investigat și suscită interesul medicilor din diferite specialități, raportat la definiția de caz, terapiile aplicate și la rezultatele obținute. Sunt prezentate rezultatele studiilor aflate în derulare, cu privire la eficacitatea unor anumite proceduri terapeutice, inclusiv oxigenoterapia hiperbară, cu directă adresabilitate asupra statusului post-infecție COVID-19.

Oxigenoterapia hiperbară, introducere

Articolul de față prezintă, pe de-o parte, datele și informațiile oferite de studiul conceput de către colegii medici din Israel, de la Assaf-Harofeh Medical Center, studiu aflat în derulare, în scopul de a contura cât mai complex acest sindrom post-COVID-19, cât și criteriile propuse pentru a se putea urmări eficacitatea așteptată, ca urmare a aplicării oxigenoterapiei hiperbare. Datele sunt extrase din ClinicalTrials.gov, identificate sub numărul de înregistrare al studiului: NCT04647656 [1]. ClinicalTrials.gov reprezintă o resursă științifică furnizată de Biblioteca Națională de Medicină din SUA (U.S. National Library of Medicine), aceasta fiind, în fapt, o bază de date cu studii clinice finanțate din fonduri publice și private, efectuate în întreaga lume [1].

Pe de altă parte, pentru o mai buna înțelegere asupra subiectului, au fost adăugate datele și informațiile furnizate de colegii medici din Italia, publicate în revista JAMA în 11 august 2020 (online 9 iulie 2020), în articolul intitulat “Persistent Symptoms în Patients After Acute COVID 19” [2].

Și nu în ultimul rând, sunt prezentate date pe baza cărora se poate contura sindromul post-COVID-19 dar și informații cu referire la terapia cu oxigen hiperbar bazate pe dovezile științifice, acceptabile și accesibile la momentul actual.

Despre sindromul post-COVID-19

Sindromul post-COVID-19 este un ansamblu de simptome ce urmează infecției COVID-19 [1,2]. Se caracterizează prin tulburări cognitive, oboseală, tulburări de somn, tulburări ale mirosului și gustului, durere, alături de multe alte aspecte clinice [1]. Consecințele sau sechelele sunt prezente pe termen lung și pot persista luni de zile, regăsindu-se la distanță față de infecția COVID-19.

Sindromul post-COVID-19 este un ansamblu de semne și simptome, descrise inițial la pacienții care se recuperează după infecție severă; dar rapoartele cumulative privind cazurile de pacienți infectați arata că și cei care au prezentat forma moderată sau ușoară de boală pot dezvolta sindromul post-infecție COVID-19 [1]. Acest sindrom se derulează, așa cum menționam, pe termen mai lung și constituie o condiție debilitantă cu impact inclusiv asupra duratei și calității vieții. 

Din nefericire, pandemia continuă, existând nevoia acută de a găsi modalități terapeutice eficiente, aplicabile pacienților aflați în suferință, cu impact inclusiv asupra consecințelor constatate pe termen lung; dincolo de efortul general care se realizează în prezent, pentru vaccinarea unui număr cât mai mare de persoane.

Semne și simptome

Semnele și simptomele neurologice se întâlnesc cu o frecvență de 42% la debutul bolii și de 82% pe parcursul infecției COVID-19 [1]. Pacienții raportează, în special dureri musculare (mialgii), dureri de cap (cefalee), encefalopatie, amețeală, tulburări ale gustului și mirosului, până la anosmie; acestea persistă după recuperarea post-COVID și doar 13% dintre pacienți relatează dispariția lor completă [1]. Peste 50% dintre pacienți au prezentat tulburări cognitive, oboseală și tulburări ale somnului [1].

Un studiu efectuat recent a analizat datele obținute de la 84.285 persoane care și-au revenit după infecția suspectată sau confirmată COVID-19, iar rezultatele au arătat performanțe cognitive reduse; deficit care se accentuează proporțional cu severitatea simptomelor și este mai evident în rândul celor care nu au beneficiat de spitalizare [1].

Conform unui alt studiu, efectuat în Italia asupra pacienților externați, sindromul post-COVID-19 este definit prin simptome care persistă în medie 60 de zile de la debutul bolii; simptomele s-au regăsit în proporție de 71,4% la cele 31.845 cazuri confirmate, începând cu 3 iunie 2020 și până în momentul revizuirii materialului publicat (9 martie 2021) [2]. Simptomele frecvent constatate includ: tuse, febră, dispnee, simptome musculo-scheletale, precum mialgie, dureri articulare, oboseală musculară, simptome gastrointestinale și anosmie sau tulburarea gustului; lipsesc însă informații cu privire la simptomele care persistă după recuperare [2].

Pentru o mai bună înțelegere asupra sindromului post-COVID-19 și a evoluției în timp a simptomelor acestuia sau asupra modalităților de management terapeutic al acestora, s-a început supravegherea pacienților aflați în faza postacută, după externarea din spital [2]. Pacienții aflați în stadiul de recuperare post-COVID-19 trebuie să îndeplinească criteriile OMS cu privire la întreruperea carantinei, și anume: lipsa febrei timp de 3 zile consecutiv, îmbunătățirea altor simptome și două rezultate negative ale testului pentru SARS-CoV-2 la 24 de ore distanță [2].

Sechele biologice principale ale infecției COVID-19

Sunt descrise două sechele biologice principale ale infecției COVID-19, ce ar putea juca un rol în patogeneza acestui sindrom: starea de hipercoagulabiliate și răspunsul inflamator necontrolat sau furtuna citokinică [1]. Hipercoagulabilitatea însoțește infecția acută și conduce la risc crescut de ocluzie a vaselor mici și mari, fiind asociată riscului crescut de mortalitate; complicațiile neurologice putând fi astfel, rezultatul microinfarctelor din zona centrală a sistemului nervos periferic [1]. Furtuna de citokine este caracterizată prin eliberarea necontrolată de IL-1, IL-6, TNF-α și modificarea populației de macrofage, cu proces de neuroinflamaţie care se poate prelungi, conducând la semne de sindrom post-COVID-19 [1].

Atât microinfarctele, cât și neuroinflamaţia devin cauze importante ale hipoxiei locale, în special a celei neurologice. Una dintre opțiunile menite să inverseze hipoxia, să reducă neuroinflamația și să inducă neuroplasticitatea este terapia cu oxigen hiperbar sau hyperbaric oxygen therapy (HBOT) [1].

Despre oxigenoterapia hiperbară

Terapia cu oxigen hiperbar include inhalarea oxigenului în concentrație de 100%, la presiuni care depășesc 1 atmosferă absolută, crescând astfel cantitatea de oxigen dizolvată în țesuturile organismului. Pe durata HBOT presiunea oxigenului la nivel arterial depășește în mod constant 2000 mmHg, iar la nivel tisular nivelurile ating valori de 200-400 mmHg [1].

Deși multe dintre efectele benefice ale HBOT pot fi explicate prin îmbunătățirea oxigenării țesuturilor; este astăzi înțeles faptul că acțiunea combinată între hiperoxigenare și presiunea hiperbară țintește atât genele sensibile la presiune, cât și la oxigen, rezultatul fiind inducerea procesului regenerativ, incluzând proliferarea și mobilizarea celulelor stem cu factori antiapoptoză și a celor antiinflamatori [1].

În secolul al 19-lea, în diferite țări europene – deși camerele hiperbarice au fost create inițial pentru expunerea pacienților la aerul înconjurător la o presiune modestă, acestea au devenit accesorii Spa de sănătate și ulterior, au fost utilizate empiric pentru a trata o varietate de boli [3]. În timpul construcțiilor podurilor din SUA, începând cu anul 1870, s-a constatat prezența bolilor neurologice severe la muncitori, din cauza lipsei de decompresie la revenirea la suprafață; la fel și la muncitorii din Franța și UK [3].

Printre primii oameni de știință care au studiat boala scafandrului, s-a numărat și un profesor grec care a descris în detaliu, după multe studii clinice și experimentale, patogeneza și tipurile clinice ale bolii [3]. După instalarea camerelor de decompresie, mortalitatea și morbiditatea prin boala de decompresie au scăzut la acești muncitori, dovedindu-se că recompresia este eficientă prin scăderea dimensiunilor bulelor gazoase din sângele circulant [3].

Cum funcționează oxigenoterapia hiperbară

Fară a insista asupra detaliilor privind perioada experimentală de început, se poate vorbi despre perioada științifică a HBOT, care începe la sfârșitul anilor ‘50 prin utilizarea unui tanc hiperbar, iar studiul efectuat a arătat că aportul de oxigen către țesuturi este posibil fară celule sangvine [3]. O mare realizare a fost demonstrația efectului terapeutic al HBO în infecțiile anaerobe, în general; cea mai mare realizare fiind însă, tratamentul cangrenei gazoase pe această cale [3].

HBO induce o presiune parțială ridicată de oxigen la nivelul țesuturilor, provoacă activarea fibroblastelor și macrofagelor, stimuleză angiogeneza și are efect bacteriostatic și bactericid [3]. Pe durata HBOT se atinge o creștere de 10-15 ori a concentrației de oxigen în plasmă, ceea ce presupune o creștere a presiunii parțiale a oxigenului de la 1500 mmHg la 2000 mmHg, față de 760 mmHg cât este la nivelul mării, cât și creșterea de patru ori a distanței de difuziune intratisulară a oxigenului, față de capilare [3].

Expunerea la HBO suprimă tranzitoriu producția de citokine proinflamatorii indusă de stimul [3]. HBOT menține/conservă țesuturile ischemice și promovează vindecarea rănilor dificil de gestionat; aceasta, conform principiului legii lui Dalton, care arată că o creștere a presiunii mediului înconjurător, mărește forțele motrice sau mobilizatoare (“driving force”) din spatele oxigenului din plasmă, îmbunătățind astfel, oxigenarea tisulară a zonelor de țesut ischemic [3].

Date experimentale, cu privire la acțiunea oxigenului hiperbar în contextul leziunilor caracterizate drept leziuni de reperfuzare au arătat că HBO inhibă aderența leucocitelor la endoteliul vascular cu efect, cel mai probabil, benefic asupra sindroamelor caracterizate prin leziuni de reperfuzare, precum: infarct miocardic, accident vascular ischemic [3].

De asemenea, HBO induce modificări hemodinamice, cum ar fi: bradicardie și scăderea debitului cardiac, vasoconstricție periferică, scăderea fluxului sangvin cerebral sau Cerebral Blood Flow (CBF), suprimarea chemoreceptorilor prin ventilația scăzută, afectarea enzimelor și a funcțiilor la nivel celular [3].

Studiul clinic

Studiul clinic intervenţional (identificat NCT04647656) asupra căruia se insistă în acest articol, se referă la terapia cu oxigen hiperbar administrat pacienților cu sindrom post-COVID-19 și se intitulează “Hyperbaric Oxygen Therapy for post-COVID-19 syndrome”. Este un studiu prospectiv, randomizat, dublu orb care a fost estimat să înceapă la data de 1 ianuarie 2021, care va înrola 70 de persoane și se va finaliza în doi ani, cu o evaluare intermediară la un an [1].

Protocolul HBOT propus de studiu este aplicat într-o cameră cu mai multe locuri și include 40 de ședințe zilnice: de 5 ori săptămânal, timp de două luni [1]. Grupul supus tratamentului va primi oxigen aflat la 2 presiuni atmosferice, în concentrație de 100%, timp de 90 de minute, prin mască, cu pauze de aer de câte 5 minute la fiecare 20 de minute de tratament. Grupul de control va primi oxigen în concentrație de 21%, timp de 90 de minute la presiunea de 1,2 atmosfere pe durata primelor 5 minute ale ședinței, prin expunere la oxigen administrat în afara măștii, cu zgomotul aerului care circulă audibil, pentru ca ulterior, presiunea să scadă lent în următoarele 5 minute la 1,03 atmosfere [1].

Pentru a se evalua evoluția simptomelor regăsite în COVID-19, se vor urmări [1] cele mai jos.

1.Efectul sau rezultatul primar

(1). Memoria, atenția, procesul de prelucrare a informațiilor vor fi evaluate printr-o baterie de teste de evaluare cognitivă computerizată (se obține evaluarea stării de sănătate cognitivă).

2.Efectele sau rezultatele secundare

(2). Fluxul și volumul sangvin cerebral vor fi măsurate utilizând protocolul RMN de perfuzie denumit în practica medicală de specialitate: Dynamic Susceptibility Contrast (DSC);

(3). Microstructura cerebrală este apreciată prin Fractional Anisotropy (FA) și Mean Diffusivity (MD); acestea vor fi evaluate utilizând protocolul RMN numit în termeni de specialitate: Diffusion Tensor Imaging (DTI);

(4). Funcția cerebrală este apreciată pe cale imagistică și va fi evaluată în repaus, prin resting state fMRI (rsfMRI) și pe durata desfășurării unei activități sau sarcini propusă să fie executată (working memory task), prin taskbased fMRI;

(5). Sindromul post-COVID-19 va fi apreciat prin administrarea unui chestionar autoraportat (self-reported questionnaire) ce acoperă, prin întrebările adresate, majoritatea simptomelor frecvent asociate acestei boli sau Sindrom post-COVID19;

(6). Calitatea vieții va fi evaluată utilizând chestionarul autoraportat cu referire la calitatea vieții pacientului, regăsit sub denumirea SF-36 (SF-36 QoL questionnaire for self-report quality of life);

(7). Somnul și calitatea acestuia vor fi evaluate utilizând The Pittsburgh Sleep Quality Index (PSQI), ca fiind un alt chestionar autoraportat (self-report questionnaire) ce apreciază durata și calitatea somnului;

(8). Evaluarea tulburării sau afectării psihologice (psychological distress) utilizează The Brief Symptom Inventory – 18 (BSI-18), recomandat să fie utilizat, deoarece BSI-18 reprezintă un chestionar autoraportat, cu 18 itemi care generează următoarele elemente: summary scale, the global stress index (GSI) și cele trei subscale cu referire la depresie, anxietate și somatizare;

(9). Intensitatea durerii este apreciată prin BPI – Brief Pain Inventory (short form), unde BPI este un chestionar scurt, autoadministrat, ce conține 15 itemi ce includ 2 scale de tip multi-itemi care măsoară intensitatea durerii și impactul acesteia asupra funcționarii și stării de bine;

(10). Evaluarea neurofizicală cuprinde: (a). evaluarea echilibrului static, apreciat prin the Balance Error Scoring System (BESS), evaluarea echilibrului dinamic care este apreciat prin Dynamic Balance și riscul de cădere apreciat prin The Timed Up and Go test (TUG) și 10-Meter Walk (10MW); (b). funcția musculară va fi evaluată prin testul The Sit to Stand (STS) pentru aprecierea forței și rezistenței la nivelul piciorului și va utiliza dinamometria la nivelul mâinii sau Hand-Held Dynamometry (HHD) pentru aprecierea forței musculare izometrice la acest nivel (forța de prehensiune); (c). capacitatea aerobică sub-maximală și rezistența sau antrenamentul la efort vor fi apreciate prin the 6-Minute Walk Test (6MWT);

(11). Evaluarea neurologică va include testarea nervilor cranieni motor și senzorial, cât și aprecierea funcției cerebeloase (evaluare echilibru) și a mersului;

(12). Mirosul și gustul vor fi evaluate după cum urmează: (a) mirosul va fi testat prin identificarea mirosurilor curpinse în kitul pentru identificarea, diferențierea și aprecierea nivelului de recepție a mirosurilor/aromelor; kitul fiind tradus în mai multe limbi de largă circulație este standardizat, raportat la vârstă și sex (Sniffin’ sticks test); (b) gustul va fi apreciat prin testarea bilaterală la nivelurile anterior și posterior ale limbii pentru cele patru gusturi principale: amar, acru, sărat și dulce (”The Taste Strip Test”);

(13). Sistemul cardiovascular, cel respirator și cel muscular se evaluează pe cale non-invazivă utilizând Cardiopulmonary Exercise Test (CPET);

(14). Funcția cardiacă este evaluată pe calea ecocardiografiei convenționale, precum și a măsurătorilor Doppler lineare și volumetrice;

(15). Testarea funcțională pulmonară se realizează prin măsurători obținute utilizând aparatul de spirometrie;

(16). Analizele de sânge evaluează sistemul imun, incluzând citokinele, proteina C reactivă (CRP) și anticorpii COVID-19.

Criteriile de includere în studiul propus sunt reprezentate de vârsta persoanelor care participă -peste 18 ani, persoane de ambele sexe, nu se acceptă voluntari sănătoși, ci persoane care raportează deteriorare cognitivă post-COVID-19 și care afectează calitatea vieții, cu persistență de cel puțin 3 luni după infecția confirmată; precum și persoane care sunt capabile să citească, să înțeleagă și să semneze consimțământul informat [1].

Sunt excluse persoanele fumătoare active, cele care nu se pot prezenta la controalele și vizitele periodice, conform planificării presupuse de protocolul studiului, persoanele cu antecedente de traumatism cerebral (traumatic brain injury-TBI) sau altă patologie cerebrală non-COVID-19, patologie malignă activă, alte afecțiuni ce presupun instabilitate psihică sau deficit cognitiv, consumul de substanțe, pacienții care au urmat acest tip de terapie (HBTO) anterior studiului sau cei care prezintă afecțiuni toracale incompatibile cu schimbările presionale asociate terapiei (incluzând și astm bronșic), afecțiuni ale aparatului auditiv (urechi) sau la nivelul sinuzal, incompatibile cu schimbările presionale ori personele cărora nu li se poate efectua examen RMN cerebral fară sedare [1].

Trebuie avut în vedere și faptul că studiile efectuate asupra pacienților care și-au revenit după COVID-19 și care au prezentat pe durata internării sindrom respirator acut sever, generat de SARS-CoV-2 au raportat persistența a cel puțin unui simptom, în special oboseală și dispnee, în proporție de 87,4% [2].

Limitele studiilor constau în lipsa de informații asupra istoricului simptomelor înainte de boala acută COVID-19 și lipsa detaliilor privind severitatea simptomelor [2]. Mai mult, ar trebui să existe și un grup de control al pacienților externați din alte motive, cât și o atenție sporită supra situațiilor în care pacienții cu pneumonie dobândită în comunitate pot prezenta simptomele persistente, sugerând că aceste descoperiri ar putea să nu fie în atribuie în exclusivitate infecției COVID-19 [2].

Oxigenoterapia hiperbară, concluzie

Ca urmare a celor prezentate, se poate afirma faptul că devine necesară monitorizarea continuă a pacienților după externarea acestora post-infecție-COVID 19, pentru urmărirea efectelor de lungă durată [2].

Pe măsură ce gândirea și tehnologia medicală s-au maturizat și sunt supuse și unei presiuni medico-sociale precum cea actuală, se pare că este momentul potrivit pentru clarificarea completă a potențialelor utilizări ale terapiei cu oxigen hiperbar [3]. Pentru standardele medicinei contemporane, HBOT este un tratament relativ nou, susținut științific doar pe parcursul ultimilor 50 de ani [3]. HBOT nu trebuie abordată prin prisma unei terapii magice, valabilă pentru aproape orice boală, existând indicații terapeutice specifice [3].

Utilizarea HBOT ca terapie adjuvantă, în conformitate cu indicațiile recunoscute la nivel internațional, a devenit acceptata datorită efectelor fiziologice regăsite la nivelul sistemelor și țesuturilor organismului; fiind necesare cercetări suplimentare pentru a se asigura cel mai bun efect terapeutic posibil [3]. HBOT este tratamentul de elecție în cadrul bolii de decompresiune; sunt necesare studii controlate, randomizate, capabile să ofere evaluarea eficacității acestei terapii și în contextul altor boli [3].

Sunt necesare metode acceptate și echipamente tehnologice avansate pentru a dezvolta practica medicală și asistența de specialitate, precum și pentru a documenta protocoale de cercetare și ghidurile de buna aplicare practică a oxigenoterapiei hiperbare, indiferent de afecțiune [3]. Rămâne ca rezultatele obținute să justifice și să susțină științific acest timp de terapie, numită oxigenoterapia hiperbară, recomandată în sindromul post-infecție COVID-19.

Referințe bibliografice:

1. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04647656?term=Hyperbaric&cond=COVID-19&draw=2&rank=10;
2. Persistent Symptoms in Patients After Acute COVID-19; Angelo Carafi, MD, Roberto Bernabei, MD, and Francesco Landi, MD, PhD for the Gemelli Against COVID-19 Post-Acute Care Study Group; JAMA. 2020 Aug 11; 324(6): 603–605. Published online 2020 Jul 9. doi: 10.1001/jama.2020.12603 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7349096/;
3. https://www.hsj.gr/medicine/the-inspiring-journey-of-hyperbaric-oxygen-therapy-from-the-controversy-to-the-acceptance-by-the-scientific-community.php?aid=6885.

Dr. Georgiana Tache

medic primar recuperare medicală