Pacientul cu boala cronica de rinichi – ajustarea dozelor de medicamente in functie de stadiul bolii renale

Boala cronica de rinichi, conform National Kidney Foundation, consta in prezenta afectarii renale sau reducerii ratei filtrarii glomerulare timp de cel putin 3 luni de zile. Stadializarea bolii cronice de rinichi se face in functie de valorile ratei filtrarii glomerulare (RFG). Utilizarea unor doze inadecvate de medicamente la pacientii cu boala cronica de rinichi poate avea efecte toxice.

Pacientii varstnici se afla la risc crescut de a avea efecte toxice medicamentoase din cauza declinului functiei renale datorat varstei si utilizarii a numeroase medicamente pentru tratarea diverselor comorbiditati. Boala cronica de rinichi poate afecta fluxul sanguin glomerular si filtrarea, secretia tubulara si reabsorbtia, precum si metabolismul renal. Absorbtia medicamentelor, biodisponibilitatea, legarea de proteine, distributia si clearance-ul nonrenal (metabolismul) pot fi si ele alterate la aceasta categorie de pacienti.

Efectele toxice medicamentoase din cauza declinului functiei renale

Utilizarea unor doze inadecvate de medicamente la pacientii cu boala cronica de rinichi poate avea efecte toxice. Pacientii varstnici se afla la risc crescut de a avea efecte toxice medicamentoase din cauza declinului functiei renale datorat varstei si utilizarii a numeroase medicamente pentru tratarea diverselor comorbiditati. Boala cronica de rinichi poate afecta fluxul sanguin glomerular si filtrarea, secretia tubulara si reabsorbtia, precum si metabolismul renal. Absorbtia medicamentelor, biodisponibilitatea, legarea de proteine, distributia si clearance-ul nonrenal (metabolismul) pot fi si ele alterate la aceasta categorie de pacienti.

Boala cronica de rinichi, ajustarea dozelor

Dozele de incarcare de regula nu trebuie ajustate la pacientii cu boala cronica de rinichi. Ghidurile sugereaza diverse metode de ajustare a dozelor: reducerea dozelor, prelungirea intervalului dintre administrari sau ambele (2). Reducerea dozelor inseamna scaderea fiecarei doze, mentinand intervalul normal dintre administrari. Aceasta abordare mentine o concentratie medicamentoasa mai constanta, insa se asociaza cu un risc mai mare de toxicitate daca intervalul dintre doze nu permite eliminarea medicamentului. Prelungirea intervalului dintre administrari permite mentinerea administrarii unor doze normale, intervalul de timp mai lung dintre ele permitand eliminarea medicamentului inainte de administrarea urmatoarei doze; aceasta abordare se asociaza cu un risc mai mic de toxicitate, insa cu un risc mai mare de subdozare terapeutica, in special catre finalul intervalului dintre doze.

Antihipertensivele

Un mare numar de medicamente antihipertensive necesita ajustarea dozelor la pacientii cu boala cronica de rinichi (Tabelul 2) (2,3). Diureticele tiazidice sunt agenti de prima linie in tratamentul hipertensiunii necomplicate, insa nu sunt recomandati daca nivelul creatininei serice este mai mare de 2,5 mg/dl sau daca clearance-ul de creatinina este mai mic de 30 ml/min (4,5). Diureticele de ansa sunt cel mai frecvent folosite in tratamentul hipertensiunii necomplicate la pacientii cu boala cronica de rinichi (6). Desi s-a dovedit ca adaugarea blocantilor receptorilor de aldosteron (spironolactona, eplerenona) scade mortalitatea in randul pacientilor cu insuficienta cardiaca severa (7,8), se recomanda evitarea utilizarii diureticelor care economisesc potasiu si a blocantilor de aldosteron la pacientii cu boala cronica de rinichi severa, datorita hiperpotasemiei care acompaniaza disfunctia renala (9,10).

Inhibitorii enzimei de conversie (IEC) si blocantii receptorilor de angiotensina (BRA) sunt agenti hipertensivi de prima linie pentru pacientii cu diabet de tip 1 sau 2 si proteinurie sau boala renala la debut (6). Acesti agenti reduc tensiunea arteriala si proteinuria, incetinesc progresia bolii renale si ofera protectie cardiovasculara pe termen lung. IEC si BRA inhiba sistemul renina-angiotensina-aldosteron la pacientii cu boala cronica de rinichi si la pacientii cu un nivel seric normal al creatininei, determinand dilatarea arteriolei eferente. Aceasta poate cauza un declin al RFG cu peste 15% cu cresterea creatininei serice in timpul primei saptamani de la initierea tratamentului (11,12). Acest lucru se intampla cel mai frecvent la pacientii cu insuficienta cardiaca congestiva, pacientii care folosesc concomitent diuretice sau antiinflamatorii nonsteroidiene, ca si la cei care primesc doze mari de IEC sau BRA. La majoritatea pacientilor, tratamentul cu IEC si BRA poate fi continuat in siguranta daca nivelul creatininei serice creste cu mai putin de 30%. In mod obisnuit, creatinina serica revine la normal in 4-6 saptamani.

In practica, tratamentul cu IEC si BRA se intrerupe daca nivelul creatininei serice creste cu peste 30% sau daca potasiul seric este peste 5,6 mmol/l (11,12). Datorita efectelor cardio si renoprotectoare pe termen lung ale IEC si BRA, intreruperea tratamentului trebuie sa fie justificata de date clare si obiective.

Betablocantele hidrofilice (atenolol, bisoprolol, nadolol) se elimina renal si necesita ajustarea dozelor la pacientii cu insuficienta renala cronica (4). Metoprololul tartrat, metoprololul succinat, propranololul si labetalolul se metabolizeaza hepatic si nu necesita ajustarea dozelor. Alte antihipertensive care nu necesita ajustarea dozelor sunt blocantii canalelor de calciu, clonidina si alfablocantele (13).

Agentii antiinfectiosi

Multe medicamente antiinfectioase se elimina pe cale renala si necesita ajustarea dozelor la pacientii cu boala cronica de rinichi (2,14). Un nivel seric excesiv al penicilinei G injectabile poate da manifestari de toxicitate neuromusculara, convulsii, chiar coma (15). Tetraciclinele, cu exceptia doxiciclinei, au un efect antianabolic care poate accentua statusul uremic la pacientii cu boala severa. Nitrofurantoina are un metabolit toxic, care se poate acumula la pacientii cu boala cronica de rinichi, determinand nevrita periferica (16). Aminoglicozidele trebuie evitate la pacientii cu boala cronica de rinichi. Daca este absolut necesara administrarea lor, dozele initiale trebuie ajustate in functie de estimarea correcta a RFG, iar functia renala trebuie monitorizata.

Medicamentele analgezice

Pacientii cu boala renala stadiul 5 au un risc mai mare de a dezvolta efectele secundare ale terapiei cu opioide. Metabolitii tramadolului, meperidinei, morfinei, codeinei se pot acumula la pacientii cu boala cronica de rinichi, determinand efecte secundare asupra sistemului nervos central si aparatului respirator (17,18). Aceste medicamente nu se recomanda pacientilor in stadiul 4 sau 5 de boala. La bolnavii cu un clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min se recomanda o reducere a dozei de morfina si codeina cu 50-75% (19). Tramadolul cu eliberare lenta trebuie evitat la pacientii cu boala cronica renala. Intervalul dintre doze (pentru cel cu eliberare normala) trebuie crescut la 12 ore in cazul pacientilor cu un clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min (20). Acetaminofenul, in schimb, poate fi folosit in siguranta la pacientii cu disfunctie renala.

Antiinflamatoriile nonsteroidiene (AINS)

Printre efectele secundare ale AINS se numara insuficienta renala acuta, sindromul nefrotic cu nefrita interstitiala, insuficienta renala cronica cu sau fara glomerulopatie, nefrita interstitiala, necroza papilara (21). Riscul de insuficienta renala acuta este de 3 ori mai mare la utilizatorii de AINS decat la cei care nu folosesc aceste medicamente (22). Alte efecte secundare ale AINS sunt scaderea excretiei de potasiu, care poate determina hiperpotasemie, scaderea excretiei de sodium, care poate determina aparitia edemelor periferice, cresterea tensiunii arteriale si decompensarea unei insuficiente cardiace. AINS pot atenua efectele tratamentului antihipertensiv, in special al celui cu betablocante, inhibitori ai enzimei de conversie sau blocanti ai receptorilor de aldosteron. ~n ceea ce priveste inhibitorii selectivi de ciclooxigenaza-2, desi efectele secundare gastrointestinale sunt mai reduse, cele renale sunt similare cu ale AINS traditionale (23).

Referinte bibliografice:

1. National Kidney Foundation. K/DOQI clinical practice guidelines for chronic kidney disease: evaluation, classification, and stratification. Am J Kidney Dis. 2002;39(2 suppl 1):S1–266;
2. Aronoff GR. Drug Prescribing in Renal Failure: Dosing Guidelines for Adults. 4th ed. Philadelphia, Pa.: American College of Physicians, 1999;
3. Saseen JJ, Carter BL. Hypertension. In: DiPiro JT, Talbert RL, Yee GC, Matzke GR, Wells BG, Posey LM, eds. Pharmacotherapy. 6th ed. New York, N.Y.: McGraw-Hill, 2005:185–215;
4. Carter BL. Dosing of antihypertensive medications in patients with renal insufficiency. J Clin Pharmacol. 1995;35:81–6;
5. Brater DC. Diuretic therapy. N Engl J Med. 1998;339:387–95;
6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, Cushman WC, Green LA, Izzo JL Jr, et al. The seventh report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report sPublished correction appears in JAMA 2003;290:197t JAMA. 2003;289:2560–72;
7. Pitt B, Zannad F, Remme WJ, Cody R, Castaigne A, Perez A, et al., for the Randomized Aldactone Evaluation Study Investigators. The effect of spironolactone on morbidity and mortality in patients with severe heart failure. N Engl J Med. 1999;341:709–17;
8. Pitt B, Remme W, Zannad F, Neaton J, Martinez F, Roniker B, et al., for the Eplerenone Post-Acute Myocardial Infarction Heart Failure Efficacy and Survival Study Investigators. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction sPublished correction appears in N Engl J Med 2003;348:2271t N Engl J Med. 2003;348:1309–21;
9. Juurlink DN, Mamdani MM, Lee DS, Kopp A, Austin PC, Laupacis A, et al. Rates of hyperkalemia after publication of the Randomized Aldactone Evaluation Study. N Engl J Med. 2004;351:543–51;
10. Palmer BF. Managing hyperkalemia caused by inhibitors of the renin-angiotensin-aldosterone system. N Engl J Med. 2004;351:585–92;
11. Bakris GL, Weir MR. Angiotensin-converting enzyme inhibitor–associated elevations in serum creatinine: is this a cause for concern? Arch Intern Med. 2000;160:685–93;
12. Ahmed A. Use of angiotensin-converting enzyme inhibitors in patients with heart failure and renal insufficiency: how concerned should we be by the rise in serum creatinine? J Am Geriatr Soc. 2002;50:1297–300;
13. Kappel J, Calissi P. Nephrology: 3. Safe drug prescribing for patients with renal insufficiency. CMAJ. 2002;166:473–7;
14. Livornese LL Jr, Slavin D, Gilbert B, Robbins P, Santoro J. Use of antibacterial agents in renal failure. Infect Dis Clin North Am. 2004;18:551–79;
15. Marks MI, Hirshfeld S. Neurotoxicity of penicillin. N Engl J Med. 1968;279:1002–3;
16. Drayer DE. Pharmacologically active drug metabolites: therapeutic and toxic activities, plasma and urine data in man, accumulation in renal failure. Clin Pharmacokinet. 1976;1:426–43;
17. Davies G, Kingswood C, Street M. Pharmacokinetics of opioids in renal dysfunction. Clin Pharmacokinet. 1996;31:410–22;
18. Szeto HH, Inturrisi CE, Houde R, Saal S, Cheigh J, Reidenberg MM. Accumulation of normeperidine, an active metabolite of meperidine, in patients with renal failure of cancer. Ann Intern Med. 1977;86:738–41;
19. Stock SL, Catalano G, Catalano MC. Meperidine associated mental status changes in a patient with chronic renal failure. J Fla Med Assoc. 1996;83:315–9;
20. Murphy EJ. Acute pain management pharmacology for the patient with concurrent renal or hepatic disease. Anaesth Intensive Care. 2005;33:311–22;
21. Bennett WM, Henrich WL, Stoff JS. The renal effects of nonsteroidal anti-inflammatory drugs: summary and recommendations. Am J Kidney Dis. 1996;281 suppl 1S56–62;
22. Huerta C, Castellsague J, Varas-Lorenzo C, Garcia Rodriguez LA. Nonsteroidal anti-inflammatory drugs and risk of ARF in the general population. Am J Kidney Dis. 2005;45:531–9;
23. Bombardier C, Laine L, Reicin A, Shapiro D, Burgos-Vargas R, Davis B, et al., for the VIGOR Study Group. Comparison of upper gastrointestinal toxicity of rofecoxib and naproxen in patients with rheumatoid arthritis. N Engl J Med. 2000;343:1520–8.

Dr. Camelia Diaconu

Sef de lucrari UMF "Carol Davila", Bucuresti, Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca
Medic primar boli interne, specialist cardiologie