Panencefalita sclerozantă subacută, manifestări la copii și adolescenți

Panencefalita sclerozantă subacută este o afecțiune cerebrală progresivă cu prognostic rezervat, care apare ca o complicație rară a rujeolei după luni sau ani de la manifestările clinice ale acesteia și provoacă deteriorare mintală, convulsii musculare și crize epileptiforme.

Panencefalita sclerozantă subacută este cauzată de virusul rujeolei. Virusul rujeolic poate provoca simptome imediate de encefalită sau poate rămâne cantonat la nivel cerebral, pentru o perioadă îndelungată, fără să prezinte simptome. Apariția panencefalitei sclerozante este determinată, de obicei, de reactivare virală. Simptomele cuprind în general performanța școlară slabă, amnezia, tulburările de temperament, distractibilitatea, insomnia și halucinațiile. În stadiile avansate ale bolii, pacienții își pot pierde capacitatea de a merge, din cauza apariției contracturilor sau spasmelor musculare persistente. Apare o deteriorare progresivă până la comă, apoi o stare vegetativă persistentă. Decesul survine de obicei ca urmare a febrei, insuficienței cardiace sau pierderii capacității de control al sistemului nervos autonom. În prezent, nu există un tratament pentru panencefalita sclerozantă subacută, aceasta fiind de obicei fatală. Prevenirea sub forma vaccinării împotriva rujeolei este singura modalitate de acțiune eficientă.

Panencefalita sclerozantă subacută – definiție

Panencefalita sclerozantă subacută (PESS), cunoscută și sub numele de boala Dawson, este o formă rară de inflamație cerebrală progresivă, cauzată de o infecție persistentă cu virusul rujeolei. Afecțiunea afectează în primul rând copiii, adolescenții și adulții tineri. S-a estimat că aproximativ 2 din 10.000 de persoane care fac rujeolă vor dezvolta în cele din urmă panencefalită sclerozantă [1,5].

Afecțiunea este cauzată de virusul rujeolic sălbatic, deci de infecția rujeolică, nu de vaccinare.

PESS a fost probabil descrisă pentru prima dată ca entitate clinică în 1926 de către neurologul și psihiatrul Paul Ferdinand Schilder, sub numele de „encefalită periaxială difuză”. În 1933, Dawson J. R. Jr. descrie cazul unui copil cu deteriorare mentală progresivă și cu mișcări involuntare, la a cărui biopsie s-a evidențiat afectarea predominantă a substanței cenușii, în care s-au observat numeroase incluzii neuronale.

Pette și Doring (1939) au semnalat un caz de „panencefalită nodulară”, caracterizată prin prezența unor leziuni în proporții egale atât în substanța cenușie, cât și în cea albă. Mai târziu, Van Bogaert a atras atenția asupra fenomenului de demielinizare și de proliferare glială la nivelul substanței albe nervoase, propunând numele de „leucoencefalită subacută sclerozantă”. Deși etiologia virală a bolii a fost sugerată chiar de către Dawson, aceasta a putut fi susținută abia în 1965, când Bouteille și colaboratorii săi au evidențiat cu ajutorul microscopului electronic structuri virale izolate din creier, asemănătoare virusului rujeolic.

Virusul rujeolic

Rujeola sau pojarul reprezintă o infecție foarte contagioasă, cauzată de un virus ARN monocatenar, cu un diametru de 100 – 300 nm, care face parte din genul Morbillivirus, din familia Paramyxoviridae. Membrana anvelopei virusului prezintă o proteină M și două glicoproteine cu importanță în patogenie: F și H.  Proteina F este un peplomer de fuziune, responsabil pentru fuziunea virusului cu membrana celulei gazdă, penetrarea virusului în celulă și hemoliză. Hemaglutinina (H) este responsabilă de atașarea virusului la receptorii celulei gazdă [4,6].

Incidența și prevalența

Incidența panencefalitei sclerozante subacute reflectă epidemiologia infecției naturale cu virus rujeolic și este invers proporțională cu acoperirea vaccinală. Incidența în S.U.A. și Regatul Unit este de 4 – 11 cazuri la 100.000 de cazuri de rujeolă, dar incidența este mai mare când infecția este contractată sub vârsta de 1 an (18/100.000). Incidența la nivel mondial a afecțiunii variază foarte mult, între 0,2 și 40 de cazuri la 1.000.000 de locuitori/an, cu o reducere de 82 – 96% în țările care au o acoperire vaccinală crescută.

Deși există Planul de Acțiune Global pentru Vaccinuri aprobat de Organizația Mondială a Sănătății (OMS), procesul de eliminare a infecțiilor rujeolice a regresat, în 2019 înregistrându-se o creștere a cazurilor de până la 120 la 1.000.000, cea mai mare din 2001 [1].

Cauze probabile ale creșterii incidenței:

• refuzul vaccinului, tendință emergentă și răspândită în rândul populației;
• pandemia de COVID-19 a încetinit programele de vaccinare și supraveghere, numărul de vaccinări împotriva rujeolei, oreionului și rubeolei fiind cu aproximativ 19,8% mai mic în 2020, comparativ cu aceeași perioadă din 2019.

Prognostic: mortalitate în maximum 3 ani de la apariția simptomelor, prin degradare neurologică progresivă.

Patogeneză

Patogenia bolii nu este cunoscută în totalitate, dar se știe că afecțiunea este cauzată de virusuri rujeolice care au suferit multiple mutații, combinate cu un răspuns celular inadecvat.

Secvențele de virus rujeolic obținute din țesuturile cerebrale ale pacienților afectați sunt similare cu genotipul circulant în momentul expunerii primare la rujeolă. Nu există dovezi care să indice că tulpinile de virus rujeolic de tip sălbatic diferă între ele, fie în ceea ce privește patogeneza, fie neurovirulența. Studiile asupra țesutului cerebral la pacienții respectivi au arătat că virusul are mai multe mutații genetice care îi permit să se răspândească și să persiste în creierul uman. Întrucât neuronii umani nu exprimă receptorii rujeolici cunoscuți, nu se știe cum infectează virusul neuronii și cum se răspândește în țesutul cerebral.

Studiile efectuate de-a lungul timpului au identificat o serie de posibile mecanisme patogenice [1]:

• gene mutante care codifică proteine cu rol structural sau de transport și care ar putea fi implicate în facilitarea infectării neuronale;
• acțiunea virusului rujeolic asupra unor receptori concentrați la nivelul sinapselor neuronale – sugerată de concentrația mare de CD9, identificată în lichidul cerebrospinal la pacienții cu atrofii cerebrale severe, apărute din cauza panencefalitei sclerozante;
• implicarea unor molecule de adeziune intercelulare (CADM 1 și CADM 2), care fac posibilă trecerea virusului de la celulele epiteliale la cele neuronale, prin intermediul proteinelor de transfer transmembranar și citoplasmatic.

Totuși apariția panencefalitei sclerozante subacute este favorizată de anumiți factori:

• mutații în trei gene, MxA (o proteină antivirală indusă de interferon alfa și interferon beta), interleukină-4 și interferon 1;
• afectarea echilibrului dintre nivelurile ridicate de citokine promovate de celulele Th2, cum ar fi IL-4 și IL-1b, și nivelurile scăzute de citokine promovate de celulele Th1, cum ar fi IFN-α, IL-2, IL-10 și IL-12. Această furtună de citokine îmbunătățește răspunsul umoral în locul celui citotoxic, ceea ce favorizează autoreplicarea virusului în celulele neuronale;
• imunosupresie cauzată de expunerea sau existența unui alt agent patogen în momentul infectării cu virus rujeolic.

Manifestări clinice în panencefalita sclerozantă subacută

Evoluția este caracterizată prin antecedente de infecție primară cu rujeolă, urmată de o perioadă asimptomatică, ce durează în medie 7 ani, dar care poate varia de la o lună la 27 de ani. După perioada asimptomatică, apare o deteriorare neurologică progresivă, caracterizată prin modificarea comportamentului, probleme intelectuale, convulsii mioclonice, orbire, ataxie și în cele din urmă moarte.

Un semn patognomonic întâlnit în faza a doua a bolii este reprezentat de mioclonii bruște și involuntare. Miocloniile evoluează încet și continuu, dar antrenează gradat toate grupele musculaturii somatice (în special musculatura axială), într-un mod aproximativ simetric, cuprinzând mai întâi capul, apoi trunchiul și membrele, spasmele musculare repetându-se la intervale de 5 – 10 secunde. Deși miocloniile sunt nespecifice în general, cele din PESS sunt unice. Par a fi mai degrabă rezultatul unei descărcări extrapiramidale decât al unei epilepsii [6].

Aceste mioclonii nu afectează starea de conștientă. Apar fie spontan, fie declanșate de stimuli variați (vizuali, tactili, auditivi), sunt accentuate de emoții și pot dispărea în timpul somnului. Formele în care aceste mioclonii se pot manifesta sunt diferite: de la mers cu dificultate până la căderi ale capului și chiar căderi libere și bruște, din picioare (derobări).

În funcție de progresia afecțiunii, au fost identificate mai multe stadii [1]:

Stadiu	Simptome
1	Iritabilitate, modificări de personalitate, dificultate la școală, letargie și/sau tulburări de vorbire
1A	Ușoare modificări mintale și/sau comportamentale
1B	Schimbări mintale marcante
2	Tulburări de mișcare, cum ar fi dischinezia, distonia și mioclonia, convulsii și/sau demență
2A	Mioclonie și/sau alte mișcări involuntare și/sau crize epileptice
2B	Deficite focale
2C	Mișcări involuntare marcante, mioclonie severă și/sau deficite focale, cu afectarea activităților zilnice
2D	Mutism achinetic, stare vegetativă, decerebrat, rigiditate decorticată sau comă
3	Simptome extrapiramidale, postură decerebrată și/sau spasticitate
4	Comă, stare vegetativă, insuficiență autonomă sau mutism achinetic

 

În 10% din cazuri apar simptome atipice: manifestări psihiatrice izolate, tulburări de mers ca simptom inițial, convulsii slab controlate, simptome extrapiramidale izolate, pierderea vederii și/sau slăbiciune motorie lateralizată. De obicei, acești pacienți nu au o evoluție clar definită a afecțiunii.

Etapele PESS se desfășoară pe parcursul a luni de zile, progresia fiind continuă, cu toate că se pot observa uneori stabilizări ale stării pacientului pentru lungi perioade.

Clasificare în funcție de evoluție

• PESS acută – cel puțin 66% dizabilitate neurologică în primele 3 luni de manifestare a simptomelor neurologice, cu parcurgerea în decurs de 6 luni a celor patru stadii ale bolii, bine delimitate, cu înregistrarea fie a decesului la sfârșitul acestei perioade, fie a unui grad de dizabilitate care depășește un procent de 90%.
• PESS cu evoluție subacută – minimum 66% dizabilitate neurologică în 9 luni de zile, cu încadrarea specifică pe etape a simptomatologiei bolii;
• PESS cronică – deteriorarea neurologică atinge 66% după 9 luni de la instalarea primelor manifestări clinice. Miocloniile sau stadiul II al bolii pot fi mult întârziate, evoluția pacientului stabilizându-se similar tipului de boală cu remisiuni și recurențe.

Evoluția panencefalitei sclerozante subacute este caracterizată și prin manifestările oculare și vizuale, semnalate la 10 – 50% dintre pacienți. De obicei, simptomatologia vizuală este simultană cu manifestările neurologice, dar poate apărea cu câțiva ani de zile înaintea declanșării bolii. Manifestările legate de afectarea nervului optic includ:

• edem;
• atrofie a nervului optic;
• corioretinită papilară și perimaculară;
• orbire corticală;
• sindromul Anton (orbire corticală cu negarea ei).

Diagnosticul de panencefalită sclerozantă subacută este suspectat de obicei la pacienții tineri, cu demență și iritabilitate neuromusculară.

Teste paraclinice recomandate în scop diagnostic

• EEG – arată complexe periodice, cu unde difazice de înaltă tensiune, care apar sincron pe toată durata înregistrării.
• CT sau RMN – afișează atrofie corticală sau leziuni ale substanței albe.
• Examinarea LCR – presiune normală, număr de celule și conținut total de proteine în limite normale; globulina LCR este aproape întotdeauna crescută, constituind între 20 și 60% din proteina LCR.
• Anticorpi împotriva virusului rujeolic – în ser și LCR. IgG antirujeolă cresc pe măsură ce boala progresează. Valori ale titrurilor de anticorpi antirujeolici mai mari decât 1:256 în ser și mai mari de 1:4 în LCR sunt considerate diagnostice pentru PESS.
• Biopsie cerebrală – dacă rezultatele testelor sunt neconcludente.

Diagnosticul pozitiv de panencefalită sclerozantă subacută (PESS)

Diagnosticul de PESS s-a bazat inițial pe criteriile Dyken, dintre ele 2 fiind majore și 4 minore.

Criterii majore	Criterii minore
Istoricul clinic (deteriorare mintală subacută, progresivă, cu semne tipice, precum crize mioclonice)	Electroencefalograma. Complexele Rademecker prezintă valoare de diagnostic
Titrurile de anticorpi antirujeolici cu valori mai mari de 1:4 în LCR și mai mari de 1:256 în ser	Nivelul ridicat de gamaglobuline în LCR
	Biopsia cerebrală (nu mai este obligatorie) urmărește modificări tipice histopatologice
	Metodelele moleculare de diagnostic a genomului ARN rujeolic

După Campbell și colaboratorii săi, diagnosticul în PESS este de două tipuri: unul de suspiciune, iar celălat de certitudine, care vine și îl confirmă pe primul.

Diagnostic de certitudine

• Titruri ridicate de anticorpi serici împotriva virusului rujeolic și prezența anticorpilor antirujeolici în LCR;

Și/sau

• Antigene rujeolice decelate în țesutul cerebral, prin biopsie sau la autopsie.

Diagnostic de suspiciune

• Istoric al bolii tipic: instalare insidioasă a deteriorării mintale, urmată de disfuncții motorii (de obicei, la câteva luni după deteriorarea funcțiilor cognitive), cu decerebrare progresivă și în final deces;

Și

• Modificări EEG caracteristice [2].

Diagnostic diferențial

• Epilepsii progresive cu mioclonii (cu mioclonii în faza inițială și convulsii generalizate tonico-clonice) – de exemplu, sindromul Unverricht-Lundborg, sialidoze, MERRF (Myoclonic Epilepsy Ragged Red Fibre);
• Encefalopatii mioclonice progresive (în care miocloniile sunt în general mascate de alte manifestări clinice) – boala Niemann-Pick, boala Huntington juvenilă, boala Creutzfeldt-Jakob, boala Alzheimer;
• Ataxie progresivă mioclonică (convulsiile sunt prezente sau apar târziu în evoluție) – degenerare spinocerebeloasă, boala Wilson, boala celiacă, boala Whipple.

Forma fulminantă de PESS intră în diagnosticul diferențial al encefalopatiilor acute de cauză necunoscută/inexplicabilă.

Forme particulare de panencefalită sclerozantă

PESS la adulți

Au fost înregistrate aproximativ 50 de cazuri de PESS din rândul celor cu vârste de peste 18 ani. Pacienții cu debut al PESS la vârsta adultă au în medie aproximativ 25,4 ani (cu limite cuprinse între 20 și 35 de ani). Pacienții fie raportează date anamnestice negative cu privire la prezența în antecedentele personale patologice a infecției rujeolice în copilărie, fie acest episod este nedocumentat. Pacientul se prezintă cel mai frecvent cu manifestări clinice oftalmologice, în special cecitate corticală. Boala pare să aibă o evoluție mult mai agresivă la adulți, progresul către deces realizându-se mult mai rapid.

Într-un studiu preliminar, Gokcil și colaboratorii săi au observat că tratamentul cu izoprinozină și interferon alfa este eficient în cazurile de PESS cu debut la vârsta adultă.

 PESS în sarcină

În timpul sarcinii, PESS evoluează foarte rapid. S-a crezut că vârsta relativ înaintată la momentul instalării bolii și deteriorarea neurologică neobișnuit de rapidă sunt determinate, cel puțin în parte, de modificările imunologice și hormonale specifice perioadei de sarcină.

Au fost raportate câteva cazuri în care boala a fost asociată cu moartea copilului fie în uter, fie în perioada peripartum. Cea mai frecventă manifestare clinică este cecitatea corticală. Miocloniile caracteristice pot fi inaparente, infraclinice, tabloul fiind similar celui din eclampsie.

Forma acută fulminantă de PESS

Majoritatea pacienților cu PESS supraviețuiesc aproximativ 1 – 3 ani de la diagnostic, cu o medie de circa 18 luni de zile. În forma acută fulminantă de PESS, afecțiunea evoluează atât de rapid încât decesul poate surveni și în 3 luni de la diagnostic.

În această formă a bolii, stadiile ei caracteristice sunt imposibil de recunoscut. Mecanismul exact al acestui tip de afecțiune nu este cunoscut. Câțiva factori, precum expunerea la rujeolă la vârste foarte mici, virulența virusului rujeolic, mecanismele de apărare alterate ale gazdei, precum și infecția simultană cu alte virusuri, au fost suspectați că ar determina evoluția rapidă a bolii.

PESS ar trebui luată în considerare în cazul unei encefalopatii acute de cauză necunoscută. Modalitatea de diagnostic constă în evidențierea anticorpilor antirujeolici în LCR. S-a constatat absența oricărui răspuns la tratamentul cu izoprinozină și interferon alfa în aceste cazuri.

Tratament în panencefalita sclerozantă subacută

Curativ – se adresează mecanismului fiziopatologic determinant al manifestărilor clinice particulare și încearcă să împiedice sau să întârzie dezvoltarea modificărilor morfopatologice ireversibile, responsabile pentru deteriorarea progresivă a funcțiilor psihomotorii.

Paleativ – se adresează simptomatologiei însoțitoare și complicațiilor care apar pe parcursul evoluției către final, scopul fiind menținerea unei calități acceptabile a vieții, și chiar îmbunătățirea ei pe cât posibil, cu reducerea invalidității.

Până în prezent nu s-a creat un tratament adecvat pentru PESS, care să stopeze definitiv progresul leziunilor, al procesului fiziopatologic, sau care să redea integritatea sistemului nervos al pacienților, cu recuperarea funcțională a organismului.

Cu toate acestea, au fost identificate o serie de molecule cu rol în îmbunătățirea răspunsului organismului, a prelungirii duratei și a calității vieții pacienților, și anume:

• amantadina;
• cimetidina;
• corticosteroizii;
• interferonul alfa;
• interferonul beta;
• izoprinozina;
• imunoglobulinele intravenoase;
•  

Combinația de interferon alfa plus izoprinozină, administrată intraventricular, reprezintă tratamentul cel mai eficient disponibil.

Cea mai eficientă metodă de acțiune împotriva acestei afecțiuni este prevenția ei.

Întrucât patogeneza bolii implică o infecție rujeolică drept cauză primară declanșatoare a procesului fiziopatologic, măsurile care se adresează împiedicării contaminării cu virusul rujeolic reprezintă de fapt cea mai bună metodă prin care se poate preveni și trata o astfel de afecțiune neurologică ireversibilă. Aceste măsuri se adresează în special grupelor de persoane care prezintă un risc superior, cu susceptibilitate crescută.

Prevenția primară a PESS constă de fapt în prevenția apariției infecției rujeolice, în special la indivizii care fac parte din grupele de risc, mai ales în rândul copiilor care au vârsta mai mică de 2 ani, întrucât aceștia au un sistem imunitar imatur, nedezvoltat, care nu poate asigura eliminarea eficientă a virusului rujeolic, fiind dimpotrivă favorizată persistența infecției. Prevenția se realizează prin imunizare activă împotriva rujeolei a unei proporții cât mai mari din rândul celor expuși, lucru care se întâmplă prin organizarea unor campanii naționale de vaccinare, al căror efect așteptat este reducerea numărului cazurilor de PESS nou apărute [1,3].

Se acordă o atenție suplimentară copiilor care provin din mediul rural (cu o situație socio-economică precară), celor de sex masculin, în rândul cărora boala este mai frecventă și celor care prezintă alți factori de risc predispozanți.

În țările dezvoltate, vârsta medie de imunizare a copiilor este de 15 luni, acțiunea realizându-se cu ajutorul unui vaccin trivalent cu virus atenuat – vaccinul ROR sau MMR (rujeolă, oreion, rubeolă). Vaccinarea nu se face mai devreme de această dată întrucât copiii au o imunitate tranzitorie, dobândită prin transmiterea transplacentară, în cursul sarcinii, a anticorpilor antirujeolici materni. O a două doză de vaccin se administrează la vârsta de 6 – 7 ani, când copiii sunt expuși în comunitate, prin înscrierea în școli, cu scopul de a susține răspunsul imun determinat de prima doză [3].

Vaccinarea antirujeolică este contraindicată în cazul:

• persoanelor care au în antecedente reacții de anafilaxie sau reacții anafilactoide la vaccinuri sau constituentele vaccinurilor (cu excepția persoanelor desensibilizate);
• în bolile acute cu evoluție clinică moderată ori severă, cu sau fără febră; decizia de a efectua sau amâna vaccinarea, din cauza unei boli febrile curente sau recente, depinde de severitatea simptomelor sau a bolii.

Vaccinurile pot fi administrate în siguranță și cu eficacitate persoanelor cu boli ușoare cum sunt diareea, infecțiile ușoare ale tractului respirator, cu sau fără febră joasă, sau alte îmbolnăviri cu febră joasă. Majoritatea studiilor susțin că pacienții cu afecțiuni ușoare pot fi în siguranță și eficient vaccinați. Persoanele cu afecțiuni febrile moderate sau severe vor fi vaccinate imediat după faza acută a bolii. Prin această precauție se evită suprapunerea reacțiilor adverse la vaccin cu manifestările bolii, sau ca acestea din urmă să fie atribuite vaccinului.

Potrivit OMS, rujeola reprezintă principala cauză de mortalitate infantilă care poate fi prevenită prin intermediul vaccinării. Incidența PESS în rândul copiilor neimunizati antirujeolic este de 100 – 200 de ori mai mare decât în rândul celor care au fost imunizați eficient.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Mekki M., Eley B., Hardie D., Wilmshurst J.M. Subacute sclerosing panencephalitis: Clinical phenotype, epidemiology, and preventive interventions. Med. Child Neurol. 2019; 61:1139–1144. doi: 10.1111/dmcn.14166;
2. Campbell și colab. BMC Pediatrics, 2005, 5:47. doi:10.1186/1471-2431-5-47;
3. Bellini, W.J., Rota, J.S., Lowe, L.E., Katz, R.S., Dyken, P.R., Zaki, S.R., Shieh, W.J., Rota, P.A. (2005). Subacute sclerosing panencephalitis: more cases of this fatal disease are prevented by measles immunization than was previously recognized. The Journal of Infectious Diseases. 192 (10): 1686–1693. doi:10.1086/497169;
4. https://www.merckmanuals.com/professional/pediatrics/miscellaneous-viral-infections-in-infants-and-children/subacute-sclerosing-panencephalitis-sspe;
5. National Institute of Neurological Disorders and Stroke (NINDS) (March 27, 2019). Subacute Sclerosing Panencephalitis Information Page | National Institute of Neurological Disorders and Stroke. ninds.nih.gov;
6. Fisher, D.L., Defres, S., Solomon, T. (2015). Measles-induced encephalitis. QJM. 108 (3): 177–182.