Particularități ale epilepsiei la sexul feminin, partea a II-a

Contracepția

Femeile cu epilepsie ar trebui să aibă o sarcină planificată pentru a minimiza riscul teratogen al medicamentelor antiepileptice și a optimiza controlul crizelor înainte de sarcină. În acest sens, este recomandat ca înainte de concepție pacienta să aibă o perioadă fără crize de cel puțin 9 luni cu un singur medicament antiepileptic, în cea cea mai mică doză posibilă [15].  Cu toate acestea, aproximativ 50% din toate sarcinile la femeile cu epilepsie sunt neplanificate [16,17], o proporție asemănătoare cu cea întâlnită în populația generală.

Multe dintre antiepileptice (fenitoina, fenobarbitalul, primidona, carbamazepina, clobazamul, oxcarbazepina, eslicarbazepina, topiramatul, felbamatul, rufinamide, perampanelul) au efecte inductoare enzimatice mai mult sau mai puțin pronunțate. Ele pot induce fie enzimele citocromului P450, uridin-difosfat-glucuronil-transferaza sau ambele, accelerând astfel metabolismul hormonilor steroizi.

Contraceptivele ce conțin estrogen precum pilulele cu combinații, inelul vaginal și plasturii cresc sistemul glucuronil transferazei, având ca rezultat creșterea metabolismului și concentrații serice mai mici ale medicamentelor glucuronidate, inclusiv lamotrigina și acidul valproic [18,19,20]. Contraceptivele orale combinate pot reduce nivelul seric al lamotriginei cu > 60% și pot conduce la pierderea controlului crizelor [21]. Oxcarbazepina și derivatul ei, eslicarbazepina, ca și retigabina/ezogabina sunt de asemenea supuse glucuronidării, dar un posibil efect al etinil estradiolului asupra metabolismului lor nu a fost examinat până acum [22].

În conformitate cu declarațiile de consens ale grupului de lucru al Organizației Mondiale a Sănătății (OMS) și Centrului pentru Controlul Bolilor (CDC), pilulele contraceptive orale combinate și cele ce conțin doar progesteron, precum și plasturii contraceptivi și inelele vaginale nu sunt recomandate ca primă linie de contracepție la femeile care iau antiepileptice inductoare enzimatice [23,24].

Contraceptivul de alegere pentru femeile cu epilepsie este dispozitivul intrauterin. Acesta evită toate interacțiunile medicamentoase de mai sus între contraceptiv și antiepileptic. Deși odată s-a crezut că dispozitivul intrauterin ar putea fi utilizat numai după naștere, el este acum recomandat de către Academia Americană de Pediatrie ca alegere contraceptivă de primă linie pentru fetele adolescente [25]. Dispozitivul intrauterin din cupru este aprobat timp de 10 ani, iar sistemul intrauterin  cu  levonorgestrel de 52 mg și 13,5 mg este aprobat pentru 5 și respectiv 3 ani. Se crede că progestinul levonorgestrel, din sistemul intrauterin cu levonorgestrel își exercită efectul local și nu este supus interacțiunilor medicamentelor.

Cele mai bune opțiuni contraceptive pentru femeile cu tratament antiepileptic inductor enzimatic sunt la momentul actual injecțiile cu depot-medroxi progesteron acetat, dispozitivul intrauterin sau sistemul intrauterin cu levonorgestrel [26]. Dacă o femeie inițiază tratament inductor enzimatic și se află deja pe contraceptiv oral combinat și dorește să continue cu acesta, ar trebui sfătuită să utilizeze o metodă suplimentară de contracepție, cum ar fi prezervativul.

Dacă apare sângerare progresivă (și sunt excluse toate celelalte cauze), se recomandă să se utilizeze precauții suplimentare sau să se schimbe la o metodă neafectată de medicamentele inductoare enzimatice. Eficiența acetatului ulipristal este redusă de antiepilepticele inductoare enzimatice și utilizarea acestuia nu este recomandată la femeile aflate pe tratament antiepileptic inductor enzimatic. Prospectul pentru Levonelle și Ellaone nu recomandă utilizarea la femeile care iau antiepileptice inductoare enzimatice.

Pentru femeile aflate pe un antiepileptic care nu interferează cu metabolismul contraceptivelor (Acetazolamidă, Clonazepam, Diazepam, Etosuximidă, Gabapentin, Lacosamide, Levetiracetam, Pregabalin, Sultiam, Tiagabină, Vigabatrin, Zonisamidă) poate fi avută în vedere o doză mică de contraceptiv oral sau o mini pilulă (doar progesteron).

Sarcina

Studiile au arătat că mai mult de 70% dintre pacientele cu epilepsie nu prezintă în timpul sarcinii modificări în frecvența crizelor și 2/3 rămân complet fără crize [27,28]. Un procent mai mic dintre femeile cu epilepsie experimentează reducerea frecvenței crizelor, în timp ce aproximativ 15-37% dintre femeile însărcinate prezintă frecvență crescută a crizelor sau recurența crizelor în cursul sarcinii [28,29]. Statusul epileptic se întâlnește la 1-2% dintre femeile cu epilepsie în timpul sarcinii, dar nu pare să fie mai frecvent comparativ cu alte perioade de viață [27,28]. La gravidele care nu au prezentat convulsii până la producerea sarcinii, crizele convulsive au tendința să apară cel mai frecvent în primul trimestru și cel mai probabil sunt urmarea non-complianței [30], în timp ce deteriorarea crizelor poate apărea pe tot parcursul sarcinii și nu pare a fi legată de un anumit trimestru [27,28].

Perioada cu cel mai mare risc de crize este cea a travaliului și nașterii, dar și imediat după naștere [31,32]. Riscul de a dezvolta o criză tonico-clonică generalizată în cursul travaliului este de aproximativ 1-2% și când ne raportăm la toate tipurile de crize împreună, în medie 5% dintre femeile cu epilepsie vor experimenta o criză în cursul travaliului sau în primele 24 ore după naștere, ceea ce reprezintă o creștere de nouă ori a crizelor, comparativ cu riscul din cursul sarcinii în general [33,34,35].

Pacientele fără crize înainte de sarcină este puțin probabil să experimenteze deteriorarea crizelor în cursul sarcinii [36], în vreme ce pacientele cu epilepsie focală, ce au politerapie și cu antiepileptice specifice (lamotrigină și oxcarbazepină) au cel mai mare risc de agravare a crizelor [28].

Mai mulți factori pot contribui la înrăutățirea crizelor. În primul trimestru de sarcină intervin stresul fizic și emoțional ce pot modifica complianța la antiepileptic, modificările hormonale, hiperemeza de sarcină, care reduce concentrația antiepilepticului sau deprivarea de somn. Complianța probabil scade în timpul sarcinii mai frecvent decât femeile raportează medicilor lor, din cauza preocupării pentru efectele antiepilepticului asupra copilului în curs de dezvoltare. Eșecul pacientelor de a comunica non-complianța sau reapariția convulsiilor nu reprezintă doar un risc pentru mamă și copil, ci îi poate pune și pe ceilalți în pericol indirect, dacă mama continuă să conducă un autovehicul. În trimestrele doi și trei de sarcină apare hemodiluția, care determină reducerea nivelului de antiepileptic în sânge.

Schimbările fiziologice ale sarcinii ce pot modifica atât pragul convulsivant, cât și farmacocinetica antiepilepticului includ creșterea numărului de hormoni sexuali, creșterea volumului de distribuție, afectarea legării de proteinele plasmatice, scăderea motilității gastrice, creșterea debitului cardiac, creșterea eliminării renale și afectarea metabolismului hepatic. Metabolismul hepatic fetal poate fi, de asemenea, inadecvat pentru a procesa aceste medicamente, care circulă de la mamă prin placentă [31].

Explicația cea mai potrivită pentru deteriorarea crizelor în timpul sarcinii este scăderea concentrației plasmatice a antiepilepticului, iar acest lucru poate fi evitat prin ajustarea dozei pentru a menține nivelul presarcină.  Lamotrigina, oxcarbazepina și levetiracetamul au clearance crescut în cursul sarcinii și necesită o atentă monitorizare pe tot parcursul sarcinii. În acest context este necesar să se verifice concentrația/concentrațiile antiepilepticului când este posibil înainte de concepție și apoi lunar în timpul sarcinii cu ajustarea dozelor pentru a menține un nivel plasmatic eficient și stabil pe tot parcursul sarcinii. Această abordare este susținută de ghidurile de practică ale Academiei Americane de Neurologie, cel puțin în cazul femeilor care sunt tratate cu lamotrigină, carbamazepină, oxcarbazepină, levetiracetam și fenitoină [15]. Deși multe aspecte sunt în favoarea utilizării antiepilepticelor de generația a doua și a treia, multe paciente din întreaga lume au acces doar la antiepileptice de primă generație, studiile documentând o reducere în cursul sarcinii a concentrației plasmatice totale a antiepilepticelor, precum carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina și valproatul, cu un vârf de scădere în trimestrul trei de sarcină [37].

Un algoritm pentru ajustarea dozei înainte, în cursul și după sarcină a fost sugerat pentru lamotrigină [38]. Ideal, doza de antiepileptic ar trebui ajustată individual înainte de sarcină la cea mai mică doză eficientă și nivelul plasmatic optim ar trebui determinat și utilizat ca și concentrație de referință pentru sarcină. Dacă concentrația plasmatică scade sub concentrația de referință, doza de antiepileptic ar trebui crescută cu 20-25% și concentrația plasmatică verificată după 4-5 săptămâni. Procedura ar trebui repetată la fiecare 4-5 săptămâni pe tot parcursul sarcinii. Dacă concentrația plasmatică este mai mare sau nu a scăzut sub concentrația de referință, doza nu trebuie modificată, dar nivelul plasmatic ar trebui redeterminat după 4-5 săptămâni.

Când monitorizarea medicamentului în scop terapeutic nu este disponibilă, ar putea fi recomandată de rutină creșterea dozei de antiepileptic, de exemplu creșterea dozei de lamotrigină și oxcarbazepină cu aproximativ 20-25% în trimestrul doi și trei. Pentru pacienții care sunt tratați cu fenitoină sau valproat, ambele legate de proteine în proporție mai mare de 90%, ar trebui urmărite nivelurile libere ale acestor medicamente în cursul sarcinii, mai degrabă decât nivelurile totale. După sarcină, trebuie să avem în vedere că excreția renală revine la nivelul presarcină în decurs de 2-3 săptămâni, metabolismul citocromului P450 revine în decurs de 2-3 luni, iar reducerea dozelor de lamotrigină trebuie să se facă gradual pentru a evita toxicitatea, cu toate acestea pot fi necesare niveluri ușor mai mari decât cele de bază pentru a asigura protecție în decursul primelor 3 luni post-partum, când deprivarea de somn este frecventă.

Deși majoritatea femeilor cu epilepsie au sarcini fără probleme, ele sunt încă considerate a avea un risc crescut de suferință din cauza complicațiilor legate de sarcină. Un registru de sarcină din India a arătat că femeile cu epilepsie au un risc mai mare de avort spontan sau anemie, chisturi ovariene și uter fibros [39]. Metaanalizele și datele populaționale din multe alte țări arată un risc mic dar semnificativ de intervenții cezariene, hemoragie post-partum și inducerea travaliului cu expunerea la antiepileptice [15,40], în vreme ce la femeile cu epilepsie care nu necesită antiepileptice există doar o ușoară creștere a riscului de cezariană [15].

Folosirea antenatală a antiepilepticelor a fost asociată cu risc crescut de malformații fetale. Dacă în populația generală procentul de malformații congenitale majore fetale este de 2-3%, la femeile cu epilepsie aflate pe monoterapie așa cum rezultă din registrul EURAP pentru epilepsie și sarcină și din Registrul Nord American pentru sarcină (NAAPR) pentru levetiracetam procentul de malformații este de 1,6% respectiv 2,4%, pentru lamotrigină de 2,9% respectiv 1,9%, pentru oxcarbazepină de 3,3% respectiv 2,2%, pentru carbamazepină de 5,6% respectiv 3%, pentru fenitoină de 5,8%  respectiv 2,9%, pentru topiramat de 6,8% respectiv 4,2%, pentru fenobarbital de 7,4% respectiv 5,5%, iar în cazul valproatului procentul crește la 9,7% respectiv 9,3% [41]. Cele mai obișnuite tipuri de defecte congenitale raportate în cazul valproatului sunt defectele de tub neural, despicăturile orofaciale, defectele cardiace congenitale, hipospadiasul și anomaliile scheletale [42]. Acidul valproic a arătat un risc semnificativ mai mare de teratogenicitate, în timp ce fenitoina, fenobarbitalul și topiramatul au un risc intermediar. Valproatul ar trebui evitat la femeile aflate la vârsta concepției oricând este posibil, iar dacă crizele pot fi controlate doar cu valproat după ce toate antiepilepticele rezonabile alternative au eșuat, atunci valproatul trebuie folosit în cea mai mică doză posibilă pentru a obține un control rezonabil al crizelor, respectiv sub doza de 700 mg/zi.

Lamotrigina și levetiracetamul folosite în monoterapie și politerapie sunt mai puțin teratogene și sunt considerate agenți favorabili pentru managementul epilepsiei în cursul sarcinii. Nou-născuții femeilor cu epilepsie care sunt expuși la antiepiletice intrauterin pot avea greutate mică la naștere și pot fi de asemenea mai mici în dimensiuni pentru vârsta gestațională [15].

Un efect advers pe termen lung al utilizării antenatale a antiepilepticelor este afectarea dezvoltării neurocognitive la copiii expuși la antiepileptice prenatal. Copiii expuși la politerapie au avut un coeficient de dezvoltare mintală și motorie semnificativ mai mic comparativ cu cei expuși la monoterapie, iar valproatul în monoterapie a fost asociat cu coeficienți de dezvoltare semnificativ mai reduși [43].

Toate femeile cu epilepsie aflate în tratament antiepileptic și la vârstă fertilă ar trebui să primească indicație de tratament cu acid folic, cu excepția cazurilor în care acesta este contraindicat, cum se întâmplă la femeile cu antecedente de cancer de colon. Suplimentarea s-a dovedit că oferă protecție împotriva defectelor de tub neural. Doza de acid folic recomandată la toate femeile de vârstă fertilă este de 0,4 mg/zi [44], iar la femeile de vârstă fertilă cu epilepsie doza variază în funcție de studii între 1-5 mg/zi. Colegiul American de Obstretică și Ginecologie recomandă ca femeile cu epilepsie să primească 5 mg de acid folic cu 3 luni înainte de concepție și încă 3 luni după concepție, urmat de 0,4-1mg folat zilnic până la alăptare [45].

Academia Americană de Neurologie a concluzionat în anul 2009 că levetiracetamul probabil penetrează în lapte în cantități potențial importante din punct de vedere clinic, gabapentinul, lamotrigina, topiramatul posibil penetrează în laptele matern, iar valproatul, fenobarbitalul, fenitoina, carbamazepina, care sunt strâns legate de proteine probabil nu penetrează în cantități potențial importante din punct de vedere clinic [44]. Unele studii chiar au sugerat ca alăptatul copiilor poate determina o performanță mai mare pe termen lung comparativ cu copiii care nu au fost alăptați [46]. Femeile trebuie încurajate să alăpteze și să își administreze medicația antiepiletică după alăptare. Mamele cu epilepsie trebuie avertizate că deprivarea de somn pentru alăptatul nocturn sau schimbatul copilului noaptea poate fi un potențial trigger pentru crize în special la acele femei cu epilepsie mioclonică juvenilă [47].

În aceste condiții i se poate da copilului formulă de lapte pentru a permite ca mama să aibă o perioadă de somn susținut. Mama și ceilalți membrii ai familiei trebuie sfătuiți să urmărească la bebeluș dacă acesta este alert sau nu, dacă prezintă sau nu interes pentru alăptare și dacă luarea în greutate a acestuia este adecvată sau nu. De asemenea, va fi urmărit tegumentul copilului pentru a vedea dacă prezintă eritem, mai ales dacă mama se află pe lamotrigină. Deși nu se face de rutină, în cazuri selecționate în care antiepilepticul este incriminat în apariția de modificări în starea clinică a copilului, poate fi monitorizată concentrația serică a antiepilepticului la nou-născut [48]. Mamele cu epilepsie trebuie sfătuie să schimbe copilul pe podea, să folosească căruciorul în locul unui sistem de purtare ergonomic, să evite să urce sau să coboare scări împreună cu copilul, neînsoțite, să evite să doarmă împreună cu bebelușul, să evite să îi facă bebelușului baie singure, măsuri necesare pentru siguranța copilului. De asemenea, membrii familiei trebuie să urmărească proaspăta mămică după naștere pentru a vedea dacă s-a instalat depresia post-partum și în cazul în care mama are depresie trebuie să primească ajutor medical specializat.

Menopauza

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Femeile cu epilepsie catamenială prezintă o exacerbare a crizelor în perioada perimenopauzei, iar după instalarea menopauzei crizele se reduc în frecvență. Acest lucru se explică prin scăderea nivelului progesteronului înaintea estrogenului, cu creșterea raportului seric estrogen/progesteron în perimenopauză pentru ca după instalarea menopauzei nivelul de estrogen să fie foarte redus, cu efect benefic asupra crizelor.

Antiepileticele precum carbamazepina, fenobarbitalul, fenitoina și primidona pot accelera metabolismul vitaminei D. Valproatul poate scădea de asemenea densitatea minerală osoasă. Femeile aflate la menopauză și care primesc un antiepileptic din această categorie trebuie să fie avizate de riscul de osteoporoză. Dacă femeia cade în timpul unei crize, atunci și probabilitatea dezvoltării unei fracturi este foarte mare. Pacientele aflate în tratament antiepileptic de mai mult de 5 ani trebuie să fie îndrumate să își facă osteodensitometria înainte de instalarea menopauzei și în funcție de prezența osteopeniei sau a osteoporozei să primească tratament adecvat.

În concluzie, cunoașterea acestor aspecte din viața unei femei și cum este influențată evoluția epilepsiei sau cum aceasta influențează perioada de viață a femeii este foarte importantă pentru un management mai bun al epilepsiei.

Deși avem la dispoziție până în acest moment un număr mare de antiepileptice, managementul epilepsiei refractare constituie încă o problemă. În prezent există o serie de antiepileptice noi aflate în diferite etape de dezvoltare, unele dintre acestea fiind variante structurale ale antiepilepticelor existente, iar altele sunt noi entități moleculare cu mecanisme moleculare noi. Speranța este că aceste terapii vor aduce beneficii în tratamentul pacientelor și pacienților cu epilepsie refractară.

Referințe bibliografice:

15. Harden CL, Hopp J, Ting TY, Pennell PB,  et al.; American Academy of Neuro-logy;  American Epilepsy Society. “Management issues for women with epilepsy-Focus on pregnancy (an evidence-based review): I. Obstetrical complications and change in seizure frequency: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society”. Epilepsia 2009 May; 50(5):1229-36. DOI: 10.1111/j.1528-1167.2009.02128.x;
16. Fairgrieve SD, Jackson M, Jonas P et al. “Population based, prospective study of the care of women with epilepsy in pregnancy”, BMJ 2000; 321(7262):674-675;
17. Davis AR, Pack AM, Kritzer J, Yoon A, Camus A. “Reproductive history, sexual behavior and use of contraception in women with epilepsy”. Contraception 2008; 77(6):405-409;
18. Sabers A, Ohman I, Christensen J, and Tomson T “Oral contraceptives reduce lamotrigine plasma levels”. Neurology2003; 61: 570–571;
19. Herzog, A.G. “Differential impact of antiepileptic drugs on the effects of contraceptive methods on seizures: Interim findings of the epilepsy birth control registry”. Seizure2015; 28: 71–75;
20. Christensen, J., Petrenaite, V., Atterman, J., Sidenius, P., Ohman, I., Tomson, T. et al. “Oral contraceptives induce lamotrigine metabolism: evidence from a double-blind, placebo-controlled trial”. Epilepsia2007; 48: 484–489;
21. Sabers A, Buchholt JM, Uldall P, Hansen EL. “Lamotrigine plasma levels reduced by oral contraceptives”. Epilepsy Res 2001; 47(1–2):151–154;
22. Reimes A. “Contraception for women with epilepsy: counseling, choices, and concerns”. Open Access J Contracept 2016 Apr 19; 7:69-76. doi: 10.2147/OAJC.S85541. eCollection 2016;
23. Gaffield, M.E., Culwell, K.R., and Lee, C.R. “The use of hormonal contraception among women taking anticonvulsant therapy”. Contraception2011; 83: 16–29;
24. Centers for Disease Control and Prevention (CDC). “S. medical eligibility criteria for contraceptive use”, 2010. MMWR Recomm Rep2010; 59: 1–86;
25. Committee on Adolescence. “Contraception for adolescents”.  Pediatrics2014; 134: e1244–e1256. doi: 10.1542/peds.2014-2299;
26. Faculty of Sexual and Reproductive Healthcare Clinical Effectiveness Unit. CEU Statement (January 2010) Antiepileptic Drugs and Contraception. London: FSRH;
27. EURAP Study Group. “Seizure control and treatment in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry”. Neurology 2006; 66(3):354-60;
28. Battino D, Tomson T, Bonizzoni E, Craig J, Lindhout D, Sabers A, et al. “Seizure control and treatment changes in pregnancy: observations from the EURAP epilepsy pregnancy registry”. Epilepsia 2013;54(9):1621-7;
29. Reisinger TL, Newman M, Loring DW, Pennell PB, Meador KJ “Antiepileptic drug clearance and seizure frequency during pregnancy in women with epilepsy”. Epilepsy Behav 2013;29(1):13- 8;
30. Sabers A “Influences on seizure activity in pregnant women with epilepsy”. Epilepsy Behav 2009;15(2):230-4;
31. He S, Zhu H, Qiu X, Zhu X, Peng A, Duan J et al. “Pregnancy outcome in women with epilepsy in Western China: A Prospective hospital based study”, Epilepsy Behav 2017; 74:10-14;
32. Kamyar M, Varner M. “Epilepsy in pregnancy”. Clin Obstet Gynecol 2013; 56:330-341;
33. Gjerde IO, Strandjord RE, Ulstein M. “The course of epilepsy during pregnancy: a study of 78 cases”. Acta Neurol Scand 1988;78(3):198-205;
34. Tomson T, Hiilesmaa V. “Epilepsy in pregnancy”. BMJ 2007;335(7623):769-73;
35. Thomas SV, Sindhu K, Ajaykumar B, Sulekha Devi PB, Sujamol J “Maternal and obstetric outcome of women with epilepsy”. Seizure 2009; 18(3):163-6;
36. Sabers A, aRogvi-Hansen B, Dam M, Fischer-Rasmussen W, Gram L, Hansen M, et al. “Pregnancy and epilepsy: a retrospective study of 151 pregnancies”. Acta Neurol Scand 1998; 97(3):164-70;
37. Leppik IE, Rask CA “Pharmacokinetics of antiepileptic drugs during pregnancy”. Semin Neurol1988 Sep; 8(3):240-6;
38. Sabers A “Algorithm for lamotrigine dose adjustment before, during, and after pregnancy”. Acta Neurol Scand 2012 Jul; 126(1):e1-4. doi: 10.1111/j.1600-0404.2011.01627.x. Epub 2011 Dec 9;
39. Amudhan S, Gururaj G, Satishchandra P “Epilepsy in India II: Impact, burden, and need for a multisectoral public health response”. Ann Indian Acad Neurol 2015; 18:369-381;
40. Viale L, Allotey J, Cheong-See F, Arroyo-Manzano D, Mccorry D, Bagary M et al. “Epilepsy in pregnancy and reproductive outcomes: a systematic review and meta-analysis”. Lancet 2015; 386: 1845-1852;
41. Tomson T, Xue Hai, Battino D “Major congenital malformations in children of women with epilepsy”. Seizure 2015; 28: 46-50;
42. Gerard EE, Meador KJ “Managing Epilepsy in Women”. Continuum (Minneap Minn) 2016; 22:204-226;
43. Thomas SV, Ajaykumar B, Sindhu K, Nair MKC, George B, Sarma PS “Motor and mental development of infants exposed to antiepileptic drugs in utero”. Epilepsy Behav 2008; 13:229-236;
44. Harden C, Pennell PB, Koppel BS, Collin A et al “Management issues for women with epilepsy – Focus on pregnancy (an evidence-based review): III. Vitamin K, folic acid, blood levels, and breast-feeding: Report of the Quality Standards Subcommittee and Therapeutics and Technology Assessment Subcommittee of the American Academy of Neurology and the American Epilepsy Society”. Epilepsia 2009 May; 50(5):1247-55. doi: 10.1111/j.1528-1167.2009.02130.x;
45. Wilson RD, Johnson JA, Wyatt P, Allen V, Gagnon A, Langlois S, et al “Pre-conceptional vitamin/folic acid supplementation 2007: the use of folic acid in combination with a multivitamin supplement for the prevention of neural tube defects and other congenital anomalies”. J Obstet Gynaecol Can 2007; 29(12):1003-26;
46. Meador KJ, Baker GA, Browning N, Cohen MJ, Bromley RL, Clayton-Smith J, Kalayjian LA, Kanner A, Liporace JD, Pennell PB, Privitera M, Loring DW; NEAD Study Group “Fetal antiepileptic drug exposure and cognitive outcomes at age 6 years (NEAD study): a prospective observational study”. Lancet Neurol.2013 Mar; 12(3):244-52. doi: 10.1016/S1474-4422(12)70323-X;
47. Saramma PP, Thomas SV “Child rearing knowlege and practice scales for women with epilepsy”. Ann Indian Acad Neurol 2010; 13:171-179;
48. Patel SI, Pennell PB “Management of epilepsy during pregnancy: an update”. Ther Adv Neurol Disod 2016; 9(2):118-129. DOI: 10.1177/1756285615623934.

Gabriela-Simona Man

medic specialist neurolog, Centrul Medical Sanador