Particularități ale epilepsiei la sexul feminin, partea I

Epilepsia are o prevalență ridicată în întreaga lume și, deși studiile arată o incidență mai crescută la femei comparativ cu bărbații, există autori care sugerează că este posibil ca unele femei să își ascundă diagnosticul de epilepsie. De-a lungul timpului, numeroase studii ce au inclus femeile cu epilepsie au urmărit cele mai importante momente din viața acestora precum menarha, perioada ciclului menstrual, a sarcinii sau a menopauzei, dar și fertilitatea sau problemele legate de contracepție și cum epilepsia este influențată de aceste momente sau modul în care ea le influențează.

Cuprins

Epilepsia și menarha

Epilepsia catamenială

Fertilitatea

Bibliografie

Epilesia, așa cum a fost definită în anul 2014 de Liga Internațională Împotriva Epilepsiei (ILAE) [1] este o boală a creierului desemnată de oricare dintre următoarele condiții:

• cel puțin două crize neprovocate (sau reflexe) separate de mai mult de 24 de ore;
• o criză neprovocată (sau reflexă) și o probabilitate de a repeta crize egală cel puțin cu riscul de recurență după două crize neprovocate (cel puțin 60%) în următorii 10 ani;
• diagnosticarea unui sindrom epileptic.

Prevalența epilepsiei a fost estimată în anul 2010 la aproape 70 de milioane de oameni în întreaga lume [2], în Europa fiind afectate 8,2 din 1000 de persoane, respectiv 6 milioane de persoane [3]. Deși studiile clinice au arătat că încidența epilepsiei este mai mare la bărbați decât la femei, unii autori sugerează că este posibil ca unele femei să își ascundă diagnosticul de epilepsie dacă acestea locuiesc într-o țară unde ar fi considerate nepotrivite pentru căsătorie sau unde ar putea fi marginalizate din punct de vedere social [4].

Influența hormonilor sexuali asupra epilepsiei a fost studiată de foarte mulți ani în cazul femeilor. În acest context există numeroase studii referitoare la epilepsie care au urmărit cele mai importante momente din viața unei femei precum menarha, perioada ciclului menstrual, a sarcinii sau a menopauzei, dar și fertilitatea sau problemele legate de contracepție și cum este epilepsia influențată de aceste momente sau cum ea le poate influența.

Epilepsia și menarha

La adolescente cel mai mare risc de a dezvolta epilepsie este în anul menarhei [5], studiile mai recente indicând că 49% din toate crizele inițiale apar cu 2 ani anterior menarhei și până la  6 ani după aceasta, ceea ce coincide cu perioada de pubertate [6].

În perioada menarhei, gonadotropinele pituitare (FSH și LH) și steroizii ovarieni (estrogen și progesteron) cresc în concentrația totală. Deși epilepsia poate apărea în acest moment parțial ca urmare a acestei creșteri a estrogenului, creșterile ciclice ale estrogenului în raport cu progesteronul apar ca un declanșator probabil pentru apariția crizelor convulsive.

Epilepsia catamenială

Numeroase studii desfășurate de-a lungul anilor au arătat că între 10-70% dintre femeile cu epilepsie au epilepsie catamenială, crizele pot surveni perimenstrual, periovulator sau în faza luteală inadecvată [7]. Epilepsia catamenială este un termen general ce se aplică oricărei exacerbări a crizelor cu ciclul menstrual [8].

În general, ciclul reproductiv al femeii este estimat la o durată de 29 de zile. Ziua 1 reprezintă debutul menstrei și ovulația se produce cu 14 zile anterior debutului menstrei. Ciclul menstrual este divizat în 4 faze:

1. Faza menstruală care se întinde între zilele – 3 – + 3
2. Faza foliculară între zilele + 4 – + 9
3. Faza ovulatorie între zilele + 10 – – 13
4. Faza luteală între zilele – 12 – – 4.

Progesteronul și estrogenul acționează ca neurosteroizi la nivelul sistemului nervos central, având efecte pe termen scurt asupra stabilizării membranei neuronale și efecte genomice pe termen lung. S-a constatat că estrogenii au efect proconvulsivant în timp ce progesteronul are un puternic efect antiepileptic și reduce crizele convulsive, astfel ei joacă un rol central în fiziopatologia epilepsiei catameniale [9].

Faza foliculară timpurie este asociată cu niveluri scăzute de estrogeni și progesteron. Sinteza și secreția de estrogeni și progesteron din ovare este controlată în primul rând de gonadotropinele GnRH hipotalamice și gonadotropinele pituitare, FSH și LH. Pe măsură ce ovulația se apropie, nivelul de estrogen crește și declanșează eliberarea unei cantități mari de LH care duce la ovulație. După ovulație, foliculul rupt luteinizează și formează un corp luteal care secretă progesteron și estrogen. Estradiolul este secretat în a doua jumătate a fazei foliculare și crește la un vârf la mijlocul ciclului, în timp ce progesteronul este crescut în timpul fazei luteale și scade înainte de începerea menstruației. Neurosteroidul alopregnanolon este crescut în paralel cu precursorul său, progesteronul [10].

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Epilepsia catamenială este observată la femei cu cicluri ovulatorii sau anovulatorii. Diagnosticul ciclurilor ovulatorii sau anovulatorii este adesea făcut prin estimarea nivelului de progesteron din faza luteală medie. Nivelul de progesteron ˂ 5 ng/ml între zilele 20-22 ale ciclului va indica cu certitudine faza luteală inadecvată, ceea ce poate fi confirmat prin vizualizarea unui folicul ovarian imatur la examenul ultrasonografic de pelvis.

Cea mai simplă modalitate de evaluare a epilepsiei catameniale este înregistrarea jurnalului crizelor în raport cu ciclul menstrual. Numărul de crize în fiecare fază este luat în calcul pentru cel puțin două cicluri și o creștere în frecvență de două ori sau mai mult în cursul unei faze particulare a ciclului menstrual poate fi folosită ca și criteriu de diagnostic pentru epilepsia catamenială,  cum s-a demonstrat prin analiza matematică a formelor undelor (cosinor) [11].

Caracteristicile fiecărui tip de epilepsie catamenială așa cum au fost ele definite de Herzog [12] sunt:

• tipul perimenstrual are o incidență crescută și este caracterizat de o frecvență medie zilnică crescută a crizelor în cursul fazei menstruale (zilele -3 – + 3) comparativ cu fazele foliculară medie (zilele + 4 – + 9) și luteală medie (zilele -12 – – 4) în ciclurile ovulatorii normale;
• tipul periovulator are o incidență medie și este caracterizat de o frecvență medie zilnică crescută a crizelor în cursul fazei ovulatorii (zilele + 10 – -13) comparativ cu fazele foliculară medie și luteală medie în cliclurile normale ovulatorii.

În tipul perimenstrual și periovulator nivelul de estrogen crește mai repede decât cel de progesteron. Tipul fazei luteale inadecvate are o incidență mică și este caracterizat de o frecvență mai mare în cursul fazelor ovulatorie, luteală și menstruală comparativ cu faza foliculară medie la femei cu cicluri cu faza luteală inadecvată (anovulatorii). În acest tip progesteronul este mai scăzut decât normal din cauza incapacității de a dezvolta  corpul luteal.

Deși nu există un tratament specific al epilepsiei catameniale, prima linie de tratament este reprezentată de medicamentele antiepileptice convenționale. La cel puțin o treime dintre paciente sunt necesare cel puțin două astfel de antiepileptice deoarece epilepsia catamenială este rezistentă la tratamentul obișnuit. Medicamente precum fenitoina, fenobarbitalul, carbamazepina, oxcarbazepina și primidona sunt inductoare ale familiei enzimelor citocromului hepatic P450 și scad concetrația de estrogen și progesteron sau reduc nivelul de hormon liber prin creșterea concentrației de gobulină ce leagă hormonul sexual în sânge. Valproatul pe de altă parte inhibă acest grup de enzime și conduce la creșterea nivelurilor hormonilor sexuali.

Antiepilepticele care nu determină inducție enzimatică includ clonazepamul, etosuximida, gabapentinul, levetiracetamul, pregabalinul, tiagabinul, valproatul, vigabatrinul, zonisamida. Benzodiazepinele sunt modulatori alosterici ai receptorului GABA-A și au o activitate convulsivantă extinsă. Cele mai folosite sunt clonazepamul și clobazamul ce pot fi administrate intermitent cu 2-4 zile înainte de debutul menstrei, pentru a evita inducerea toleranței la efectele sale, ceea ce este destul de obișnuit.

Terapia hormonală a fost testată timp de câțiva ani, fie prin suprimarea secreției ovariene de estrogen, fie prin suplimentarea dozelor ciclice de progesteron. Supresia estrogenului poate fi realizată utilizând medroxiprogesteron acetat depozit (DMPA) sau analogi ai hormonului de eliberare a gonadotropinei. Pentru suplimentele de progesteron, în faza luteală s-au utilizat progestine naturale sau sintetice, dar doar primele au demonstrat beneficii în reducerea frecvenței crizelor, în special în forma perimenstruală a epilepsiei de tip catamenial, care este singura ce răspunde la neurosteroizi. DMPA este asociat cu un risc crescut de amenoree, iar eficacitatea sa este moderată în ceea ce privește suprimarea convulsiilor. Se crede că acest lucru se apare din cauza ratei sale reduse de conversie la alopregnanolonă, care este metabolitul activ anticonvulsivant al progesteronului din creier.

Neurosteroizii suprimă cele mai multe tipuri de convulsii ca urmare a capacității lor de a activa toate izoformele receptorului GABA-A și de a produce inhibarea tonică a excitabilității neuronale, mărind astfel pragul convulsivant. Ei nu determină toleranță, spre deosebire de benzodiazepine, acționează rapid și au o durată rezonabilă de acțiune.

Alți analogi de neurosterozi au fost încercați în tentativa de îmbunătățire a neurosteroizilor naturali, care sunt rapid metabolizați în forme inactive, trebuie administrați parenteral și pot avea efecte hormonale nedorite. Aceștia includ ganaxolona, care este un derivat 3-β al alopregnanolonei ce nu poate fi reconvertit la starea sa hormonală activă. Are o bună activitate antiepileptică și un profil de siguranță impresionant. Mai multe cercetări sunt în desfășurare pentru a evalua eficacitatea acestuia.

Fertilitatea

Studiile privind fertilitatea au arătat de-a lungul timpului rezultate contradictorii. Un studiu prospectiv desfășurat pe o durată de 10 ani a arătat că femeile cu epilepsie au un risc mai mare de infertilitate în special dacă au mai multe medicamente epileptice în tratament [13]. Studiul a arătat că prevalența infertilității printre femeile cu epilepsie a fost mai mult decât dublă (38,4%) comparativ cu femeile din populația generală (15,15%), iar femeile cu epilepsie care au avut sarcini au avut un număr mai mic de copii. Infertilitatea a fost cea mai mică pentru acele femei care nu urmau niciun tratament antiepileptic (7,1%), pentru cele care luau un medicament antiepileptic a fost de 31,8%, de 40,7 % pentru cele care administrau două antiepileptice și de 60,3% pentru cele care luau trei sau mai multe antiepileptice. Femeile expuse la fenobarbital au avut un risc semnificativ de infertilitate (OR 1,517 pentru monoterapie și OR 1,43 pentru politerapie), dar acest lucru nu a fost observant cu valproat sau un alt medicament în acest studiu.

În studiul lui Pennell și colab. [14] autorii nu au descoperit nicio diferență în procentul de  sarcini în cazul femeilor cu epilepsie (60,7%) și grupul de control (60,2%). Mai mult, timpul median pentru realizarea sarcinii nu a fost diferit: 6 luni în cazul femeilor cu epilepsie și 9 luni în grupul de control. Ambele grupuri au realizat rezultate similare în ceea ce privește sarcinile, cu 81,5% nașteri vii în fiecare grup; de asemenea, ratele de avort au fost similare, acesta producându-se la 14,8% dintre femeile cu epilepsie și 18,5% dintre femeile din grupul de control. Nu a existat nicio diferență în activitatea sexuală între cele două grupuri. În plus, cele două grupe au fost similare în rata de ovulație: 88,5% dintre femeile cu epilepsie și 81,3% în grupul de control. Deoarece alte studii au raportat rate mai scăzute de sarcină la femeile cu crize necontrolate, studiul WEPOD a evaluat acest factor și a constatat că prezența convulsiilor în ultimele 9 luni nu a influențat șansele de sarcină. În grupul femeilor cu epilepsie, medicamentele antiepileptice inductoare enzimatice au fost asociate cu rate mai mici de sarcină (cu un HR de 0,456); această constatare nu a fost semnificativă din punct de vedere statistic, posibil deoarece numai 18% dintre femeile cu epilepsie au primit anticonvulsivante inductoare enzimatice. Femeile înscrise în acest studiu nu au avut un diagnostic anterior de infertilitate sau sindromul ovarulor polichistice și și-au planificat sarcina în avans.

Autorii au folosit un jurnal digital pentru a colecta informații despre aderența la medicamente, apariția crizelor, activitatea sexuală și sângerarea menstruală. Acest lucru a oferit o notă importantă acestui studiu, deoarece participantele au fost foarte atente cu jurnalul. Dimensiunea mică a eșantionului din subgrupul de femei care au primit multiple antiepileptice a împiedicat evaluarea dacă politerapia crește riscul de avort spontan. Disponibilitatea multor medicamente antiepileptice care nu sunt inductoare enzimatice posibil a contat pentru rezultate. De asemenea, numai un procent de 18% dintre femeile cu epilepsie înscrise a primit anticonvulsivante inductoare enzimatice, făcând orice concluzii cu privire la riscul de infertilitate în rândul acelor femei, încercări. Deși apariția multor medicamente entiepileptice care nu influențează enzimele hepatice a adus un mare beneficiu tratamentului epilepsiei, clinicienii continuă să utilizeze toate medicamentele disponibile la pacientele cu farmacorezistență.

Va urma

Referințe bibliografice:

1. Fisher RS, Acevedo C, Arzimanoglou A, Bogacz A, Cross JH, Elger CE, Engel J Jr, Forsgren L, French JA et Al. ILAE official report: a practical clinical definition of epilepsy. Epilepsia, 2014; 55:475-82. Doi: 10.1111/epi.12550.Epub 2014 Apr 14;
2. Ngugi AK, Bottomley C, Kleinschmidt I, Sander JW, Newton CR. Estimation of the burden of active and life-time epilepsy: a meta-analytic approach. Epilepsia, 2010;51:883–890;
3. Cross JH. Epilepsy in the WHO European region: fostering epilepsy care in Europe. Epilepsia, 2011 Jan;52(1):187-8. Doi:1111/j.1528-1167.2010.02903.x;
4. Fiest KM, Sauro KM, Wiebe S, Patten SB, Kwon CS, Dykeman J, Pringsheim T, Lorenzetti DL, Jetté N. Prevalence and incidence of epilepsy: A systematic review and meta-analysis of international studies. Neurology, 2017 Jan 17;88(3):296-303. doi: 10.1212/WNL.0000000000003509;
5. Klein P, van Passel-Clark LM, Pezzullo JC. Onset of epilepsy at the time of menarche. Neurology, 2003 (Feb 11);60(3):495-7;
6. Herzog AG, Mandle HB, MacEachern DB. Does the age of seizure onset relate to menarche and does it matter? Seizure, 2019 Mar 26;69:1-6. doi: 10.1016/j.seizure;
7. DS Reddy. Neuroendocrine aspects of catamenial epilepsy. Horm Behav. 2013 Feb; 63(2): 254–266. doi: 10.1016/j.yhbeh.2012.04.016;
8. Lukić S, Biševac B. Catamenial Epilepsy: The Menstrual Cycle as A Clue to Effective Treatment. J Emerg Med, 2017 May. 52 (5):761-762;
9. Harden CL, Pennell PB. Neuroendocrine considerations in the treatment of men and women with epilepsy. Lancet Neurol, 2013;12:72–83;
10. Reddy DS. The role of neurosteroids in the pathophysiology and treatment of catamenial epilepsy. Epilepsy Res, 2009;85:1–30;
11. Quigg M, Smithson SD, Fowler KM, Sursal T, Herzog AG. NIH Progesterone Trial Study Group: Laterality and location influence catamenial seizure expression in women with partial epilepsy. Neurology, 2009; 73(3):223-227;
12. Herzog AG, Klein P, Ransil BJ. Three patterns of catamenial epilepsy. Epilepsia, 1997;38:1082–1088;
13. Flisser E, Thomas SV, Sarma PS, Sukumaran SC. Polytherapy increases the risk of infertility in women with epilepsy. Neurology. 2011 Apr 19;76(16):1442; author reply 1442. doi: 10.1212/WNL.0b013e318210e9bd. PMID: 21502609;
14. Pennell PB, French JA, Harden CL, Davis A, Bagiella E, Andreopoulos E, Lau C, Llewellyn N, Barnard S, Allien S. Fertility and Birth Outcomes in Women With Epilepsy Seeking Pregnancy. JAMA Neurol [published online ahead of print April 30, 2018]. doi:10.1001/jamaneurol.20180646.