Vaccinurile intranazale, avantaje și provocări

Vaccinurile intranazale oferă avantaje semnificative atât din punct de vedere practic, cât şi din perspectiva răspunsului imun. Există însă şi o serie de limitări ale imunizării pe această cale, fapt care a îngrădit deocamdată dezvoltarea unei game mai largi de vaccinuri nazale. Vaccinurile antigripale nazale au ridicat deja câteva probleme care au îmbogăţit expertiza în domeniu. Rămân totuşi multe alte impedimente care vor trebui rezolvate în viitor.

Cuprins

Avantajele imunizării intranazale

Experienţa vaccinurilor gripale nazale

Limitările vaccinurilor nazale

Problema evaluării răspunsului imun

Problema clearance-ului rapid şi a asimilării ineficiente

Problema adjuvanţilor compatibili cu mucoasa umană

Problema vaccinurilor inactivate vs. viu atenuate

Problema toleranţei imune a mucoaselor

Problema formei farmaceutice ideale

Ce se prefigurează

Bibliografie

Vaccinurile intranazale și imunizarea

În procesul de dezvoltare a vaccinurilor de nouă generaţie, imunizarea cu punct de plecare la nivelul mucoaselor a suscitat un interes mare. Faptul că majoritatea infecțiilor virale și bacteriene pornesc de la suprafaţa mucoasei este considerat un atuu pentru inducerea unui răspuns imun optim împotriva agenților infecțioși.

Aşadar, deşi imunizarea parenterală este, în general, eficientă în prevenirea infecțiilor sistemice, aceasta are anumite limitări, în sensul că nu împiedică interacțiunea inițială cu agenții patogeni sau instalarea și cronicizarea colonizării acestora la suprafața mucoasei [1].

Imunizarea pe cale mucoasă are impact diferit ca urmare a structurii interconectate a sistemului imun al mucoaselor. Astfel, spre deosebire de sistemul imunitar periferic, la care celulele limfoide și moleculele efectoare sunt limitate la ganglionii limfatici și la splină, sistemul imunitar al mucoaselor deţine o reţea integrată de ţesuturi, celule limfoide și constitutive şi molecule efectoare. Sistemul imunitar al mucoaselor este, pe de-o parte, structurat anatomic şi funcţional în acele zone în care antigenele străine sunt întâlnite şi selectate pentru iniţierea răspunsului imun; pe de altă parte, zonele în care există o colecţie mult mai difuză de limfocite B şi T, celule plasmatice diferențiate, macrofage și alte celule prezentatoare de antigen (antigen-presenting cells – APC), precum și celule mastocite, compun țesuturile efectoare ale imunităţii mucoasei [2].

Administrarea intranazală

Totodată, membranele mucoasei produc anticorpi IgA secretori (IgAs), o formă de anticorpi mai stabilă, mai puțin rezistentă la proteoliza enzimelor digestive ale intestinului și cu o aviditate mai mare pentru suprafețele mucoase. Membranele mucoase beneficiază de o pondere apreciabilă de IgAs, care acționează ca o primă linie de apărare pentru a neutraliza agenții patogeni invadatori [3].

De-a lungul timpului, a fost studiat potenţialul mucoaselor orale, nazale, pulmonare, conjunctivale, rectale și vaginale. Majoritatea studiilor s-au concentrat totuşi pe administrarea orală, nazală sau pulmonară. Calea nazală a fost exploatată predominant pentru dezvoltarea de vaccinuri destinate protecţiei împotriva infecțiilor respiratorii și a celor cu transmitere sexuală.

Avantajele imunizării intranazale

Un prim avantaj al imunizării nazale este administrarea fără ace a vaccinurilor intranazale, adică nedureroasă şi mai uşor de acceptat de către pacient (se elimină astfel şi unul dintre efectele secundare cele mai frecvente ale vaccinării parenterale – inflamația şi durerea la locul injectării). Vorbim totodată de o modalitate de administrare non-invazivă, mai facilă din punct de vedere al actului medical (aspect important în timpul pandemiilor) şi, nu în ultimul rând, mai ieftină.

SOS imunizare: date îngrijorătoare la nivel mondial în privința copiilor

Otczyk şi Cripps menţionează avantajul unei degradări mai reduse a antigenelor din vaccin în procesele digestive şi de protează bacteriană, comparativ cu vaccinurile orale: „Mucoasa nazală s-a dovedit a fi foarte atractivă pentru vaccinuri în comparație cu cea orală, datorită absenţei unui nivel ridicat de aciditate și a multitudinii de enzime degradante. În plus, suprafața relativ mică a mucoasei nazale necesită doze mai mici de antigen și adjuvant pentru a induce răspunsuri imune” [1].

Inducerea unei imunități duale – la nivel sistemic și la nivelul mucoaselor -, alături de generarea imunităţii mucoaselor atât în punctele primare, cât și în cele distale sunt alte aspecte de luat în seamă. Se cunoaşte deja că structurile imunitare ale mucoaselor sunt conectate imunologic și există o noțiune de „sistem imunitar comun al mucoaselor”. Prin urmare, imunizarea într-o zonă a mucoasei poate induce imunitate şi în altă zonă, fie ea şi foarte îndepărtată. „Expunerea antigenică a unui segment al mucoasei activează migrarea limfocitelor B şi T de la punctul stimulat către diverse zone efectoare ale mucoasei. Sistemul imunitar comun al mucoasei direcţionează limfocitele specifice antigenului şi către alte puncte decât cele unde a apărut expunerea inițială la antigen”. În speţă, imunizarea nazală poate induce anticorpi în mai multe tipuri de ţesuturi ale mucoasei, inclusiv în zone distale precum tractul urogenital [4].

Celulele implicate în răspunsurile imune

Yusuf şi Kett susţin, de asemenea, eficienţa crescută a vaccinurilor nazale, cât şi capacitatea acestora de a oferi protecţie încrucişată: „Calea nazală prezintă un mare potențial în sfera vaccinării datorită mecanismelor cu rol imunitar ale mucoasei nazale. Epiteliul nazal cuprinde țesuturi limfoide esenţiale pentru inducerea răspunsului imun la nivelul mucoasei. Celulele implicate în răspunsurile imune, cum ar fi celulele B, pot produce IgA în acele zone ale mucoasei invadate de patogenii respiratori. Numeroase studii publicate au arătat că vaccinurile administrate nazal induc IgG seric și IgA secretor, importante pentru o eficacitate sporită a vaccinului. S-a demonstrat că favorizarea producerii anticorpilor tip IgA joacă un rol semnificativ în neutralizarea agenților patogeni precum Streptococcus pneumoniae sau virusul rujeolei și în prevenirea de noi infecții. Mai mult, s-a raportat că imunizarea intranazală induce anticorpi reactivi încrucișați, care ar putea oferi o protecție încrucișată. Acest efect, de creştere a eficienţei vaccinurilor, ar permite reducerea numărului de vaccinuri necesare, de vreme ce vaccinurile cu protecție încrucișată pot produce anticorpi reactivi încrucișați, care recunosc mai mult de un antigen. Având în vedere costul ridicat al multor sisteme de producere a antigenilor, calea nazală oferă o dată în plus un avantaj distinct față de alte căi” [5].

Administrarea fără ace înlătură şi riscul infectării accidentale a personalului medical cu infecţii ca hepatita B şi C ori HIV sau a populaţiei, prin practica de refolosire a acelor (specifică ţărilor în curs de dezvoltare).

Experienţa vaccinurilor gripale nazale

Vaccinurile care au deschis drumul imunizării nazale sunt vaccinurile intranazale antigripale. În 2003, pe teritoriul SUA, a primit undă verde primul vaccin nazal pentru prevenirea gripei. Acesta a fost conceput ca vaccin tip LAIV (live attenuated influenza vaccine – cu virus viu atenuat), înzestrat cu caracteristici care favorizează replicarea virusurilor în nazofaringe, în scopul producerii imunităţii protectoare. Caracteristica „cold-adapted”, permite replicarea eficientă a virusului la 25 ºC în căile nazale, unde temperatura este diferită de cea corporală. Tulpinile incluse în vaccin deţin, de asemenea, proprietatea „temperature sensitive”, astfel încât replicarea să fie limitată la 37 ºC (pentru tulpinile de virus gripal B) şi la 39 ºC (pentru tulpinile de virus gripal A).

Aprobat din 2011 şi în Europa, vaccinul LAIV nazal este destinat grupelor de vârstă 2-49 de ani. În prezent, este disponibil în varianta tetravalentă, cu două tulpini de virus A şi două tulpini de virus B. A fost concepută şi o variantă P/LAIV (Pandemic Live Attenuated Influenza Vaccine), cu tulpina H5N1, tot cu administrare nazală, pentru prevenirea gripei la copii şi adolescenţi (grupele de vârstă între 12 luni şi 18 ani), în cazul unei pandemii. Un alt vaccin antigripal nazal tip LAIV a fost lansat şi în India, după obţinerea, în 2009, de către Serum Institute of India Ltd a unei sublicenţe.

Vaccinul tetravalent nazal

Vaccinul tetravalent (4LAIV) nazal s-a confruntat în ultimele sezoane cu probleme în ceea ce priveşte asigurarea unei protecţii optime. S-a constatat că una dintre tulpinile A – (H1N1)pdm09 – nu a generat o protecţie eficientă în perioada 2013-2016, la grupele de vârstă 2-17 ani.

Ancheta științifică demarată a stabilit că tulpinile H1N1 utilizate în perioada 2013-2014 și 2015-2016 aveau o capacitate redusă de replicare în celulele epiteliale din mucoasa nazală umană, comparativ cu tulpinile mai vechi folosite în vaccin. Ca măsură, producătorul vaccinului a înlocuit tulpina H1N1 (așa-numita tulpină A/Bolivia) cu tulpina A/Slovenia. Au fost îmbunătăţite şi metodele de testare a gradului de replicare a virusului. Astfel, s-a trecut la culturi celulare din epiteliul nazal uman, deoarece culturile folosite anterior (din celule Madin Darby și ouă embrionate) nu reprezentau fidel replicarea virusului în mucoasa nazală umană. O altă măsură de siguranţă este selectarea, pe viitor, numai a acelor tulpini care prezintă niveluri la fel de bune ale replicării atât la testul TCID50 (Median Tissue Culture Infectious Dose), cât şi la testul FFA (Fluorescent Focus Assay) [6].

Rujeola: manifestări clinice

Limitările vaccinurilor nazale

Cu toate că avantajele vaccinurilor intranazale sunt numeroase, până în momentul de faţă, nu s-a reuşit exploatarea lor decât într-o foarte mică măsură. Există destul de multe bariere în acest sens, pe care cercetătorii se străduiesc să le depăşească. O formulă eficientă de vaccin pentru administrarea intranazală trebuie să mențină antigenul într-o formă stabilă, să asigure rămânerea antigenului în aria nazofaringiană suficient timp pentru ca acesta să interacționeze cu sistemul limfatic și să stimuleaze sistemul imunitar – cu sau fără adjuvanți suplimentari -astfel încât să asigure imunitate de durată [7]. Întrunirea acestor calităţi nu este însă simplu de realizat, deoarece mucoasele în general şi mucoasa nazală în particular impun provocări diferite de sistemul imunitar periferic.

Problema evaluării răspunsului imun

Una dintre barierele impuse de vaccinarea via mucoasă constă în măsurarea exactă a răspunsurilor imune. Spre deosebire de anticorpii serici, care se pot eșantiona cu ușurinţă, anticorpii secretori și celulele efectoare ale mucoasei sunt mai dificil de captat și testat din punct de vedere funcţional; iar variabilitatea locală a țesuturilor şi a secrețiilor mucoaselor face imposibilă cuantificarea exactă a răspunsului imun al mucoasei la nivelul întregului corp [8].

De asemenea, întrucât este greu de apreciat cât antigen se absoarbe la nivelul mucoasei, intervin dificultăţi în ceea ce priveşte stabilirea dozei de antigen necesară inducerii unui răspuns imun adecvat. „În lipsa determinării exacte a dozei care accesează de fapt sistemul MALT (mucosa-associated lymphoid tissue – ţesutul limfoid asociat mucoaselor), rezultă vari-răspunsuri imunitare posibile”, notează Otczyk şi Cripps [1].

Problema clearance-ului rapid şi a asimilării ineficiente

Majoritatea antigenilor au afinitate redusă faţă de epiteliul nazal și tind să fie îndepărtați rapid prin procesul de clearance mucociliar. „Extinderea timpului de contact cu mucoasa nazală prin adăugarea de substanţe cu efect mucoadeziv poate prelungi rămânerea pe mucoase şi timpul de absorbție, în scopul facilitarii interacțiunii cu sistemul imunitar”, evidenţiază Zaman, Chandrudu şi Toth. Printre agenţi mucoadezivi testaţi care au dat rezultate bune se numără alginatul de sodiu, carbopolul şi chitosanul [7].