Pubertatea întârziată

Alte tulburări ale sistemului nervos central

Aceste tulburări dobândite pot conduce la disfuncții hipotalamo-hipofizare. Boli granulomatoase cum ar fi boala Hans-Schüller-Christian sau histiocitoza X, atunci când implică hipotalamusul, conduc cel mai adesea la diabet insipid, dar poate apărea de asemenea orice alt defect hipotalamic, inclusiv deficitul de gonadotropină [10]. Granuloamele tuberculoase sau sarcoidoza, alte leziuni inflamatorii postinfecțioase, leziunile vasculare și traumele pot fi mai rar cauza hipogonadismului hipogonadotropic.

Defecte de dezvoltare
Defectele de dezvoltare ale sistemului nervos central pot determina hipogonadism hipogonadotropic sau alte tipuri de disfuncție hipotalamică. Palatoschizisul sau alte anomalii mediane pot fi de asemenea asociate cu disfuncții hipotalamice. Displazia optică este asociată cu discuri/papile optice mici, hipoplazice și, la unii pacienti, lipsa septului pellucidum pe CT sau RMN (displazie septo-optică); deficiențe hipotalamice asociate sunt adesea prezente. Hipoplazia optică sau displazia trebuie diferențiate de atrofia optică; atrofia optică implică o stare dobândită și poate indica o tumoră hipotalamo-hipofizară. Ambele deficiențe anterioare și/sau posterioare hipofizare pot să apară împreună cu oricare defecte congenitale mediane sau defecte dobândite hipotalamo-hipofizare.

Deficitul de GH cu debut precoce sau debutul precoce al unei combinații de deficiențe hipofizare anterioare și posterioare sugerează un defect congenital.
Pacienții care au deficit izolat de gonadotropine tind să fie de înălțime normală până la anii adolescenței, dar nu dispun de un salt/puseu de creștere la pubertate. Ei au proporții eunucoide cu anvergură mai mare pe înălțime și rapoarte de valori diminuate între segmentele superioare și inferioare. Dezvoltarea scheletului este amânată pentru vârsta cronologică în timpul adolescenței [11], ei continuă să crească și după o vârstă la care adolescenții normali s-au oprit din creștere. Înălțimea adultului este adesea crescută la persoanele cu hipogonadism hipogonadotropic.

Radioterapia
Radioterapia SNC care implică zona hipotalamo-hipofizară poate duce la hipogonadism hipogonadotropic cu debut de la 6 la 18 luni (sau mai mult) după tratament. GH este mai frecvent afectat spre deosebire de secreția de gonadotropină, iar deficitul de GH are loc la expunerea la o doză mica de 18 Gy. Alte deficiențe hipotalamice, cum ar fi deficitul de gonadotropină, hipotiroidismul, hiperprolactinemia apar mai frecvent la doze mai mari de radiații.

Deficitul izolat de gonadotropină

Sindromul Kallmann 1
Este cea mai comună formă genetică de deficit izolat de gonadotropină. Deficitul de gonadotropină la acești pacienți care este asociat cu hipoplazie sau aplazie a lobilor olfactivi și bulbului olfactiv provoacă hiposmie sau anosmie. Remarcabil, pacienții nu pot observa că nu au niciun simț al mirosului, deși testarea olfactivă relevă constatarea. Neuronii conținători de GnRH nu reușesc în sindromul Kallmann să migreze de la placodele olfactive (unde își au originea) la hipotalamusul medio-bazal. Acesta este un sindrom familial de manifestări variabile în care anosmia se poate asocia sau nu cu hipogonadismul la un anumit membru al unui neam.

Sindromul Kallmann X-linked
Este cauzat de deleții genice în regiunea Xp22.3 (308700 . KAL1 ), provocând absența genei care codifică pentru KAL1 anosmin, care la rândul său pare să codeze pentru o moleculă de adeziune, ce joacă un rol cheie în migrarea neuronilor GnRH și nervilor olfactivi catre hipotalamus [12]. Există o asociere de sindrom Kallmann 1 cu ihtioza X – linkată din cauza deficienței de steroid-sulfatază, întârziere de dezvoltare, și condrodisplazia punctată, probabil din cauza unei microdeleții. Anomaliile asociate sindromului Kallmann 1 afectează rinichii și oasele, iar pacienții pot avea testiculele necoborâte în scrot, ginecomastie și obezitate. Sunt raportate mișcări în oglindă/simetrice ale mâinilor (sinkinezia bimanuală), cu dovezi RMN de dezvoltare anormală a tractului cortico-spinal. Înălțimea adultului este normală, deși pacienții sunt întârziați în atingerea înălțimii adulte.

Sindromul Kallmann 2
Este moștenit într-un model autozomal dominant, cauza fiind mutația în FGFR1 (gena receptorului factorului de creștere a fibroblastelor 1).

Sindromul Kallmann 3
Prezintă un spectru/pattern autozomal recesiv și pare a fi legate de mutații în PROKR2 și PROK2, care codifică pokineticin receptor-2 și prokineticin 2. FGF8 poate fi de asemenea implicat. În timp ce kisspeptin și GRP54 (receptor cuplat cu proteina G54) joacă roluri importante în debutul pubertății, numai puțini pacienți au fost raportați cu defecte în axa kisspeptin-GPR54 cauzată de o mutație în gena pentru receptorul GRP54. Primele ființe umane cu defecte în aceste molecule au fost raportate în mai multe comunități, unele consangvine, prezentând hipogonadism hipogonadotropic. Alte cazuri de hipogonadism hipogonadotropic pot apărea sporadic, sau într-un pattern autozomal recesiv fără anosmie. Gena GnRH ar părea un candidat posibil pentru această premisă, dar în timp ce mutații ale genei GnRH receptor, GnRHR, s-au observat cu ani în urmă, nu au fost demonstrate până în 2009 mutații ale genei GnRH1. Alte mutații care cauzează hipogonadism hipogonadotropic fără anosmie includ GPR56, SF-1 (factor steroidogenic 1), HESX-1 (Hesx – 1 homeodomeniul), 3 LHX3 (LIM gena homeobox 3), PROP-1 (profet din PIT1) [13]. Hipoplazia suprarenală congenitală X-linkată este asociată cu hipogonadism hipogonadotropic (DAX1). Hipoplazia suprarenală, hipoplazia adrenală congenitală, deficitul de glicerol-kinază și distrofia musculară au fost de asemenea legate de acest sindrom. Locusul genei este la Xp21.3-p21.2 și implică o mutație în gena DAX1 la mulți, dar nu la toți pacienții. Este raportată o formă autozomal recesivă de hipoplazie congenitală suprarenală. Unor pacienți hipogonadici le lipsește doar secreția de LH și au spermatogeneza fără producție de testosteron (sindromul eunuc fertil); altora le lipsește doar FSH. În timp ce un diagnostic genetic specific pentru hipogonadism hipogonadotropic sugerează un defect permanent, studii pe termen lung nu susțin acest lucru. Bărbați cu o varietate de mutații urmărite ani de zile sunt raportați ca revenind la funcționarea normală sau aproape normală a funcției gonadotropinice în unele cazuri. De aceea este indicată urmărirea pacienților pe termen lung.

Nanismul idiopatic hipopituitar (deficitul hormonului de creștere în absența unor defecte definite anatomice sau organice)

La pacienții cu deficit de GH congenital debutul deficitului de creștere se înregistrează precoce; această caracteristică le distinge de pacienții cu deficit de GH din cauza tumorilor hipotalamice, care au de obicei un debut tardiv al deficitului de creștere. Chiar și fără deficit de gonadotropină asociat, pacienții cu deficit de GH – netratat, de multe ori au debut întârziat al pubertății, asociat cu vârsta osoasă întârziată. Cu terapie cu hormon de creștere uman adecvat (hGH), totuși, debutul pubertății are loc la o vârstă normală. Pacienții care au deficit combinat de GH și de gonadotropină nu traversează pubertatea, chiar dacă vârsta osoasă ajunge la stadiul de pubertate. Hipopituitarismul idiopatic este de obicei sporadic, dar poate urma un pattern autozomal recesiv sau un pattern moștenit X-linkat din cauza unuia dintre defectele genetice enumerate anterior.

Medicația hipotiroidismului

Sindromul de microfalus (lungimea penisului < 2 cm la naștere din cauza deficitului congenital de gonadotropină sau de GH) și convulsiile hipoglicemice neonatale (din cauza deficitului congenital de ACTH sau deficitului de GH) trebuie să fie diagnosticate și tratate precoce pentru a evita deteriorarea sistemului nervos central, din cauza hipoglicemiei (aceste situații pot apărea în displazia septo-optică). Pacienții cu acest sindrom nu sunt supuși dezvoltării spontane la pubertate. Testosteronul în doze mici (Enanthate testosteron, 25 mg intramuscular în fiecare lună, timp de trei doze) poate crește dimensiunea penisului la copiii diagnosticați cu hipopituitarism congenital, fără avansarea în mod semnificativ în vârsta osoasă. Masculii cu deficit de GH izolat pot avea de asemenea microfalus; penisul se mărește la acești pacienți prin terapia cu hGH. Este important de reținut că microfalusul din cauza hipopituitarismului poate fi tratat cu succes cu testosteron, conducând la funcția sexuală la bărbatul adult.

Leziunile de la naștere, asfixia sau expulzia în prezentație pelviană sunt mai frecvente în istoricul neonatal al pacienților cu hipopituitarism idiopatic, bărbații fiind în special afectați. În timp ce unii subiecți cu prezentație pelviană la naștere au anomalii ale SNC evidențiate prin RMN, inclusiv secțiunea tijei pituitare și glanda pituitară posterioară ectopică, raportul dintre cauză și efect nu este stabilit pentru ca unele persoane cu prezentație pelviană și hipopituitarism nu au astfel de elemente RMN.

Tulburări diverse

Sindromul Prader-Willi
Apare sporadic și este asociat cu hipotonie fetală și infantilă, statură mică, alimentație săracă în copilărie, dar foame insațiabilă mai târziu, ceea ce duce la obezitate, facies caracteristic, cu ochii migdalați, mâini și picioare mici după copilărie, retard mintal și instabilitate emoțională la pacienții de ambele sexe. Sunt elemente comune la femei menarha întârziată, iar la bărbați micropenis și criptorhism; la bărbați, în timp ce există hipogonadism hipotalamic, există de asemenea și disfuncție testiculară. Osteoporoza este comună la acești pacienți în timpul adolescenței, dar terapia de substituție cu steroizi sexuali, atunci când este indicată, poate crește densitatea oaselor, cu toate că efectele nu s-au dovedit a fi de lungă durată, dacă administrarea de steroizi sexuali încetează. Modificarea de comportament poate îmbunătăți patternul obișnuit de creștere în greutate extravagant, dar vigilența constantă a persoanelor care îi ingrijesc este necesară. Pacienții au deleție sau transfer al cromozomului 15q11 – 13 provenit de la părinții lor. În cazul în care o anomalie în acest domeniu provine de la mamă, rezultă sindromul Angelman. Hibridizarea fluorescentă in situ pentru această zonă a cromozomului este disponibilă comercial pentru diagnostic.

Sindroamele Laurence-Moon și Bardet-Biedl
Aceste condiții autozomal recesive sunt caracterizate prin obezitate, statură scundă, retard mintal și retinită pigmentară. Hipogonadismul hipogonadotropic și hipogonadismul primar au fost raportate în mod diferit la pacienții afectați. A fost făcută o distincție între sindromul Bardet-Biedl, tulburare considerată a fi legată de un defect în partea de bază a celulelor ciliate și sindromul Laurence-Moon, la acesta din urmă pacienții prezentând polidactilie și obezitatea, primul fiind caracterizat de paraplegie. Recent a fost sugerat că aceste două sindroame reprezintă într-adevăr o singură entitate, așa cum a fost cazul în trecut.

Boli cronice și malnutriție
O întârziere în maturizarea sexuală poate fi din cauza unei boli cronice sau malnutriției. De exemplu, copiii cu astm bronșic greu tratabil au întârziat dezvoltarea la pubertate ceea ce duce la talie scundă în timpul adolescenței, deși aceștia ajung în cele din urmă la o înălțime adecvată de adult pentru familie. Copiii cu alte boli cronice nu se pot descurca atât de bine pe termen lung; de exemplu, infecția cu HIV în adolescență determină o creștere și progresia în pubertate slabă. Pierderea în greutate la mai puțin de 80% din greutatea corporală ideală, cauzate de boala sau dieta voluntară, poate duce la deficit de gonadotropină; creșterea în greutate față de ideal reface de obicei funcția gonadotropinică. Boala cronică poate avea efecte asupra maturizării sexuale separat de statusul nutrițional. De exemplu, există o incidență mare de hipogonadism hipotalamic în talasemia majoră, chiar și cu transfuzii periodice și tratament chelator.

Anorexia nervoasă
Implică pierderea în greutate asociată cu o tulburare psihologică semnificativă. Această condiție afectează de obicei fetele care dezvoltă o imagine despre corp distorsionată și prezintă un comportament tipic, cum ar fi evitarea alimentelor și inducerea de regurgitare după ingestie. Pierderea în greutate poate fi atât de gravă încât să provoace complicații fatale, cum ar fi disfuncții ale sistemului imunitar, dezechilibru electrolitic și al fluidelor sau colaps circulator. Amenoreea primară sau secundară este o constatare clasică la acești pacienți și a fost corelată cu gradul de pierdere în greutate, deși există dovezi că pacientele cu anorexie nervoasă pot înceta să mai aibă menstruație înainte ca pierderea lor substanțială în greutate să fie vizibilă. Alte anomalii endocrine din anorexia nervoasă includ creșterea GH seric și IGF-1 scăzut (acestea sunt caracteristice altor tipuri de foame), scăderea triiodotironinei serice, scăderea 1,25-dihidroxivitaminei D serice și nivelurile crescute ale 24,25-dihidroxivitaminei D. Creșterea în greutate în intervalul normal raportat la înălțime, nu asigură reluarea imediată a menstruației. Există o incidență crescută de anorexie nervoasă la balerine sau studente la balet; incidența scoliozei și insuficienței valvei mitrale a crescut la acești pacienți. Amenoreea funcțională poate de asemenea să apară la femeile cu greutate normală, dar care suferă de stres psihologic. Scăderea răspunsului LH la administrarea GnRH, ciclurile lunare ale secreției de gonadotropină afectate și retenția unui ritm diurn de secreție gonadotropinică se întâlnesc la pacientele cu anorexie nervoasă, patternuri care indică o revenire/reîntoarcere la o etapă anterioară a modificărilor endocrine legate de pubertate.

Activitate fizică crescută
Fetele care participă în mod regulat la activități cum ar fi atletism de performanță și balet pot avea telarha întârziată, menarha întârziată, perioade menstruale neregulate sau absente. Activitatea fizică crescută și lipsa de scădere în greutate par a fi cauza amenoreei la unele fete; astfel de paciente amenoreice își pot relua ciclul menstrual dacă fac temporar o pauză, chiar dacă greutatea nu se modifică încă. Analiza statistică a vârstelor mamelor la menarhă și a tipului de sport practicat de fiicele lor, indică faptul că maturizarea târzie a unor gimnaste poate fi atribuită unei tendințe familiale de menarhă târzie, sugerând că activitatea sportivă poate să nu fie cauza principală a menarhei târzii.

Hipotiroidismul
Hipotiroidismul poate întârzia toate aspectele legate de creștere și maturizare, inclusiv pubertatea și menarhă. Galactoreea poate apărea în hipotiroidismul primar sever din cauza creșterii concomitente a prolactinei serice, din cauza stimulării TSH. Sub tratament cu tiroxină, creșterea este repornită, se reia dezvoltarea pubertară, iar menstrele au loc. În mod contrar, hipotiroidismul primar sever poate fi asociat cu pubertatea precoce și galactoreea (din cauza prolactinei serice crescute) la unii pacienți (sindromul Van Wyk-Grumbach). Există dovezi că TSH-ul excesiv poate stimula receptorii de FSH, ceea ce duce la secreția de estrogen și dezvoltarea sânului.