Pubertatea întârziată

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, medic specialist endocrinologie , Sanamed Hospital Bucureşti

Hipogonadismul hipergonadotropic

Insuficiența gonadică primară este marcată prin concentrații crescute de gonadotropină din cauza absenței efectului de feedback negativ la steroizii sexuali gonadici și inhibinei. Cele mai frecvente cauze de hipogonadism hipergonadotropic sunt asociate cu anomalii cromozomiale și somatice, dar și insuficiența gonadică izolată poate prezenta pubertate întârziată, fără alte semne fizice. Când hipogonadismul hipergonadotropic este prezent la pacienții cu un cromozom Y sau un fragment dintr-un cromozom Y (masculi genetic sau condiție remarcată mai târziu), disgenezia testiculară trebuie avută în vedere la diagnosticul diferențial. Riscul de cancer testicular crește în disgenezia testiculară.

Sindromul disgeneziei tubilor seminiferi (sindromul Klinefelter)

O formă comună de insuficiență testiculară primară este sindromul Klinefelter (cariotip 47, XXY), cu o incidență de 1:1000 indivizi de sex masculin. Debutul pubertății nu este de obicei întârziat, deoarece funcția celulelor Leydig este în mod caracteristic mai puțin afectată decât funcția tubilor seminiferi în această situație, iar testosteronul este suficient pentru a stimula dezvoltarea pubertară. Nivelurile de gonadotropină serică cresc la concentrații care castrează la debutul pubertății; testiculele devin ferme și rareori sunt mai mari de 3,5 cm în diametru. După debutul pubertății, există modificări histologice ale tubilor seminiferi, hialinizare și fibroză, modificări adenomatoase ale celulelor Leydig, și afectarea spermatogenezei. Ginecomastia este comună și dezvoltarea sexuală secundară masculină este constatată în grade variabile. Au fost găsiți la câțiva pacienți spermatozoizi supraviețuitori prin microdisecția unor tubi seminiferi, fapt ce a condus la fertilizarea cu succes a ovulului unei partenere. Alte forme de hipogonadism hipergonadotropic masculin prezintă cariotipuri 46,XX/47,XXY, 48,XXYY, 48,XXXY și 49,XXXXY. Indivizi fenotipic bărbați sunt descriși cu cariotipuri 46,XX și unele caracteristici fizice ale sindromului Klinefelter; acestea pot avea gena SRY translocată la un cromozom X.

Alte forme de insuficiență testiculară primară

Pacienții care au supraviețuit unui tratament pentru boli maligne formează o categorie în creștere de insuficiență testiculară. Chimioterapia – în primul rând cu agenți alchilanți – sau radioterapia direcționată către gonade poate determina insuficiența gonadelor. Prejudiciul este mai probabil în cazul în care tratamentul este administrat în timpul pubertății, decât în prepubertate, dar chiar și terapia prepubertară prezintă un risc. Dezvoltarea pubertară normală poate avea loc la băieți tratați cu chimioterapice înainte de pubertate, cu toate că ei prezintă niveluri serice de vârf ale LH crescute, niveluri serice bazale și de vârf ale FSH-ului crescute după GnRH, precum și o incidență mare a numărului scăzut sau absent de spermatozoizi. Acest lucru indică faptul că statutul de prepuber nu protejează un copil împotriva deteriorării testiculare prin chimioterapie și că dezvoltarea fizică normală poate ascunde semnificative afectări endocrine și de reproducere.

Sindromul Sertoli cell only (aplazia celulelor germinale)
Este o formă congenitală de insuficiență testiculară manifestată prin azoospermie și concentrații crescute de FSH, dar cu caracteristicile sexuale secundare în general normale, concentrații normale de testosteron, și niciun fel de alte anomalii. O mutație într-o genă la Yq11.23, factorul azoospermiei (AZF) pare să joace un rol în absența producției de spermatocite. Pacienții cu sindrom Down pot avea niveluri crescute de LH și FSH, chiar în prezența unor niveluri normale de testosteron, sugerând un element de insuficiență gonadică primară.

Criptorhidismul sau anorhia
Masculii fenotipic cu un cariotip 46,XY, dar care nu au testicule palpabile, fie au criptorhidism, fie anorhie. Masculii criptorhizi ar trebui să înregistreze în perioada de nou-născut o creștere a nivelului de testosteron mai mare de 2 ng/ml la 72 ore după administrarea intramusculară a hCG (3000 U/m2), cu toate că sunt necesare doze repetate după primele luni postnatale. Testiculele pot coborî și ele pe parcursul a două săptămâni de tratament cu hCG administrată de trei ori pe săptămână. Pacienții cu niveluri crescute plasmatice de testosteron, ca răspuns la administrarea hCG, dar fără coborâre testiculară, au criptorhidism. Testiculele lor ar trebui să fie aduse în scrot prin intervenții chirurgicale, pentru a reduce riscul de deteriorare testiculară în continuare din cauza temperaturii intraabdominale crescute și pentru a le proteja împotriva posibilității de formare a tumorilor nedetectate. Testiculele criptorhide pot prezenta anomalii congenitale și pot să nu funcționeze normal, chiar dacă au fost coborâte în scrot devreme în perioada postnatală. Mai mult decât atât, testiculul coborât la un băiat unilateral criptorhid poate prezenta caracteristici histologice anormale; la astfel de pacienți, cu o incidență de 69%, numărul de spermatozoizi este scăzut. Așadar, pacienții criptorhizi unilateral pot fi infertili, chiar dacă au primit tratament precoce pentru criptorhismul lor unilateral. Deoarece atât testiculele coborâte, cât și cele necoborâte pot fi afectate, atunci pot fi boli preexistente care se manifestă prin lipsa de coborâre de un singur testicul. Lipsa de coborâre normală a testiculelor este presupus că provoacă sindromul disgeneziei testiculare (TDS), ceea ce explică apariția tardivă a bolii testiculare. În plus, pacienții care au suferit o orhiopexie pot avea leziuni subtile ale canalului deferent, ceea ce poate determina producerea ulterioară de anticorpi antispermatici, și implicit, infertilitate. Această situație poate depinde și de tehnica chirurgicală folosită.

Este important să se determine dacă la un băiat fără testicule palpabile există țesut testicular prezent, deoarece degenerarea malignă neobservată a acestuia reprezintă o posibilitate. Diagnosticul de anorhie cauzată de sindromul regresiei testiculare poate fi urmărit prin ecografie, RMN, laparotomie sau examinare laparoscopică. Există și alte evaluări/teste endocrine în afară de testul hCG care ar putea ajuta la diagnostic. Prezența factorului anti-Mullerian la un copil mic indică prezența țesutului testicular, deși în timpul pubertății factorul anti-Mullerian devine nedetectabil și acest test nu poate fi folosit în această etapă. Inhibina poate fi măsurată ca un indicator de funcționare a țesutului testicular. Cu excepția lipsei de testicule, pacienții 46,XY care de altfel sunt normali și au sindromul dispariției testiculare (vanishing testes) prin pierdere târzie fetală a testiculelor au dezvoltare genitală masculină infantilă normală, inclusiv formarea ductelor Wolf și regresia ductelor Muller. La acești pacienți testiculele au fost probabil prezente devreme în viața fetală, în timpul diferențierii sexuale, dar au degenerat după a 13-a săptămână de sarcină, din motive necunoscute. Când acești băieți ajung la maturitate, ele pot stabili o apartenență la genul masculin. Prezența unor niveluri normale bazale de gonadotropină la un băiat pubertar fără testicule palpabile sugerează cel puțin prezența țesutului testicular, chiar dacă răspunsul testosteronului la hCG este scăzut, în timp ce prezența unor niveluri ridicate de gonadotropină, fără nicio reacție a testosteronului la hCG sugerează anorhia.

Sindromul disgeneziei gonadice (sindromul Turner)
Disgenezia gonadică 45,XO este asociată cu talie scundă, fenotip feminin cu infantilism sexual, și un frotiu bucal cromatin-negativ [14-16]. Nu se recomandă de rutină frotiul bucal; este dificil pentru laboratoare să efectueze teste de încredere; acesta a fost înlocuit cu procedurile de cariotipare moderne. Pacientele au gonade dungate formate din țesut fibros, fără celulele germinale. Alte caracteristici clasice, dar variabile fenotipic, includ micrognatia, gura „de pește” (colțuri gurii căzute), ptoză, urechi jos implantate sau deformate, un piept larg ca un scut, cu aspectul de mameloane larg distanțate, areole hipoplazice, un gât scurt cu un nivel scăzut a liniei părului și Pterygium colli, al patrulea metacarpian scurt, cubitus valgus, anomalii structurale ale rinichilor, nevi extinși, unghii hipoplastice și anomalii vasculare ale inimii stângi (cel mai frecvent coarctație de aortă asociată cu hipertensiune arterială proximal de coarctație). Cu toate acestea, unele fete afectate pot avea fenotipuri aproape normale de sex feminin. Istoricul medical al pacientelor cu sindrom de disgenezie gonadică dezvăluie de multe ori de dimensiuni mici la naștere, limfedem al extremităților, mai evidente în perioada de nou-născut, și Pterygium colli. (Termenii sindromul Bonnevie-Ullrich și sindromul Turner infantil sunt aplicate la acest aspect neonatal) [17]. Pacientele afectate au adesea un istoric cu frecvente otite medii și cu surditate de transmisie. Pot exista infecții frecvente ale tractului urinar asociate cu un rinichi în potcoavă, uretere duble, sau alte defecte anatomice. Inteligența este normală, dar adesea sunt tulburări de orientare spațială, ceea ce poate crea dificultăți la matematică, mai ales geometrie. Pacienții cu puseu de creștere la pubertate ajung la o înălțime finală medie de 143 de cm. Talia mică este o caracteristică clasică în sindromul Turner, dar nu și în alte forme de hipogonadism hipergonadotropic care evoluează fără anomalii ale cariotipului. Funcția GH este de obicei normală în sindromul Turner. Cu toate acestea, tratamentul cu hGH exogen îmbunătățește la fetele afectate rata de creștere și crește statura adultului spre intervalul normal [18]. Tratamentul îmbunătățește profilul lipidic și scade tensiunea arterială diastolică. Părul pubian poate să apară târziu și este de obicei rar în distribuție din cauza absenței oricărei producții hormonale ovariene; așadar, adrenarha progresează în sindromul Turner, chiar în absența gonadarhei. Boli tiroidiene autoimune (de obicei, hipotiroidie), sunt comune în sindromul Turner, și evaluarea funcției tiroidiene și a nivelurilor de anticorpi tiroidieni este importantă în evaluarea acestor paciente.

Concentrațiile gonadotropinei serice din sindromul Turner sunt extrem de ridicate între naștere și vârsta de 4 ani. Scad spre valori normale la pacientele prepubertare în pauza juvenilă și apoi cresc din nou la nivelurile de castrare după vârsta de 10 ani. Variantele de cromatină sexuală pozitivă în disgenezia gonadelor includ 45,X/46,XX; 45,X/47,XXX și 45,X/46,XX/47,XXX mozaicism cu frotiuri bucale cromatin-pozitive [19]. Pacientele cu aceste cariotipuri pot semăna cu pacientele cu sindrom clasic de disgenezie gonadică, sau pot avea mai puține manifestări și fenotipuri de sex feminin normale sau aproape normale. Formarea gonadelor în dungi/benzi nu este invariabilă; unele paciente au avut dezvoltare sexuala secundară și au fost raportate menarha și rare sarcini.

Variantele de cromatină sexuală negative ale sindromului de disgenezie gonadică au cariotipuri cu 45,X/46,XY mozaicism. Caracteristicile fizice variază; unele paciente au caracteristicile sindromului Turner clasic, în timp ce altele pot avea organe genitale ambigue sau chiar trăsături fenotipice masculine [20]. Acești pacienți prezintă risc pentru formarea gonadoblastoamelor; aceasta este o tumoră benignă ce are potențial de transformare malignă și ulterior poate metastaza. Deoarece gonadoblastoamele pot secreta hormoni androgeni sau estrogeni, pacienții cu gonadoblastom pot să se virilizeze sau sa se feminizeze ca și cum ar avea gonade funcționale, determinând un tablou clinic derutant. Gonadoblastoamele pot prezenta calcificări pe radiografia abdominală. Tumorile cu celule germinale maligne pot apărea în testicule disgenetice, și orhiectomia este în general indicată. La unii pacienți cu mozaic, având un cromozom X intact și un fragment cromozomial, este dificil să se determine dacă fragmentul este derivat dintr-un cromozom X sau un cromozom Y [21,22]. Pot fi de ajutor tehnici de reacție în lanț a polimerazei pentru a căuta secvențe specifice de cromozomi Y, în cazul în care un cariotip nu dezvăluie material cromozomial Y. Pacientele cu sindrom Turner care doresc fertilitate pot fi tratate cu tehnici de fertilizare in vitro. După pregătire hormonală exogenă, un ovul fertilizat (ovul eventual al unei surori, fertilizat de partenerul de sex masculin al pacientei sau un ovul suplimentar fertilizat de la un alt cuplu aflat în cursul fertilizării in vitro), poate fi introdus în uterul pacientei, iar sarcina este apoi dusă la termen cu ajutorul administrării de hormon exogen. O posibilă complicație gravă este ruptura uterină.

Alte forme de insuficiență ovariană primară

Ovarele par a fi mai rezistente decât testiculele la daunele cauzate de chimioterapia utilizată în tratamentul bolilor maligne. Cu toate acestea, insuficiența ovariană poate să apară odată cu terapia. Daunele sunt comune în cazul în care ovarelor cărora nu li se schimbă chirurgical poziția pentru a nu fi expuse fasciculului radiant sau nu sunt protejate cu plumb în radioterapia abdominală. Funcția normală a gonadelor după chimioterapie nu garantează funcționarea normală mai târziu. A fost descrisă după chimioterapie insuficiența gonadică cu debut tardiv. Transplantul de măduvă osoasă, cu iradierea întregului corp pentru leucemie limfoblastică acută sau limfom non-Hodgkin pare a provoca cele mai mari pagube funcțiilor endocrine.

Menopauza prematură a fost de asemenea descrisă la fete, de altfel sănătoase, din cauza prezenței anticorpilor antiovarieni. Pacientele cu boala Addison pot avea ooforită autoimună, precum și insuficiență suprarenală. Un defect în biosinteza steroizilor sexuali din cauza deficitului de 17-hidroxilaza (P450c17) [23] se manifestă ca infantilism sexual și amenoree primară la o femeie fenotipică (indiferent de genotip), cu hipopotasemie și hipertensiune arterială. O pacientă cu deficit de 17-hidroxilază poate avea ovare sau testicule însă se prezintă fenotipic femeie.

Sindromul Noonan (sindromul Pseudo-Turner, sindromul Ullrich)

Sindromul Noonan este asociat cu manifestări fenotipice ale sindromului Turner, cum ar fi pterigium colli, ptoză, talie scundă, cubitus valgus și limfedem; dar alte aspecte clinice suplimentare, cum ar fi un cariotip normal, facies triunghiular, pectus excavatum, situs inversus cardiac și o incidență crescută a întârzierii în dezvoltare diferențiază acești pacienți de cei cu sindrom Turner. Bărbații pot avea testicule care nu au coborât, grade variabile de celule germinale și disfuncție a celulelor Leydig. Sindromul Noonan urmează un model autozomal dominant moștenit cu penetranță incompletă (locusul genei 12q24). Folosirea hGH este aprobată de FDA pentru a crește statura acestor pacienți.

Forme familiale și sporadice de 46,XX sau 46,XY disgenezie gonadică

Aceste forme de disgenezie gonadică sunt caracterizate prin cromozomi normali structural și “streak gonads” sau gonade parțial funcționale. Pacienții nu au caracteristicile fizice ale sindromului Turner. Dacă există o oarecare funcție gonadelor, disgenezia gonadică 46,XY poate prezenta organe genitale ambigue sau virilizare la pubertate. În cazul în care nicio funcție a gonadelor nu este prezentă, pacienții apar fenotipic ca femei infantile sexual. Pacienții cu disgenezia gonadică 46,XY și testiculele disgenetice ar trebui să se supună gonadectomiei pentru a elimina posibilitatea formării tumorilor cu celule germinale maligne.

Referințe bibliografice:
1. Cameron, JL. Nutritional determinants of puberty. Nutr Rev 1996. 54:s17-s22.
2. Bronson, FH, Manning, JM. The energetic regulation of ovulation: a realistic role for body fat. Biol Reprod 1991. 44:945-950.
3. Frisch, RE. Body fat, puberty and fertility. Biol Rev 1984. 59:161-188.
4. Azziz, R. Reproductive endocrinologic alterations in female asymptomatic obesity. Fertil Steril1989. 52:703-725.
5. Bouvattier, C, Lahlou, N, Roger, M, Bougneres, P. Hyperleptinaemia is associated with impaired gonadotrophin response to GnRH during late puberty in obese girls, not boys. Eur J Endocrinol 1998. 138:653-658.
6. Spiegelman, BM, Flier, JS. Adipogenesis and obesity: rounding out the big picture. Cell 1996.87:377-389.
7. Ailhaud, G, Grimaldi, P, Negrel, R. Cellular and molecular aspects of adipose tissue development. Annu Rev Nutr 1992. 12:207-233.
8. Zhang, Y, et al. Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue. Nature 1994. 372:425-432.
9. Ogawa, Y, et al. Molecular cloning of rat obese cDNA and augmented gene expression in genetically obese Zucker fatty (fa/fa) rats. J Clin Invest 1995. 96:1647-1652.
10. Pelleymounter, MA, et al. Effects of the obese gene product on body weight regulation in ob/ob mice. Science 1995. 269:540-543.
11. Halaas, JL, et al. Weight-reducing effects of the plasma protein encoded by the obese gene. Science 1995. 269:543-546.
12. Campfield, LA, Smith, FJ, Guisez, Y, Devos, R, Burn, P. Recombinant mouse OB protein: evidence for a peripheral signal linking adiposity and central neural networks. Science 1995.269:546-549.
13. Swerdloff, RS, et al. The hypothalamic-pituitary axis in genetically obese (ob/ob) mice: response to luteinizing hormone-releasing hormone. Endocrinology 1978. 103:542-547.
14. Pasquino AM, Passeri F, Pucarelli I, Segni M, Municchi G. Spontaneous pubertal development in Turner’s syndrome. Italian Study Group for Turner’s Syndrome. J Clin Endocrinol Metab (1997) 82(6):1810–3.
15. Hankus M, Soltysik K, Szeliga K, Antosz A, Drosdzol-Cop A, Wilk K, et al. Prediction of spontaneous puberty in Turner syndrome based on mid-childhood gonadotropin concentrations, karyotype and ovary visualization. A longitudinal study. Horm Res Paediatr (2017).
16. Hagen CP, Main KM, Kjaergaard S, Juul A. FSH, LH, inhibin B and estradiol levels in Turner syndrome depend on age and karyotype: longitudinal study of 70 Turner girls with or without spontaneous puberty. Hum Reprod (2010) 25(12):3134–41.
17. Hovatta O. Pregnancies in women with Turner’s syndrome. Ann Med (1999) 31(2):106–10.
18. Gawlik A, Hankus M, Such K, Drosdzol-Cop A, Madej P, Borkowska M, et al. Hypogonadism and sex steroid replacement therapy in girls with Turner syndrome. J Pediatr Adolesc Gynecol (2016) 29(6):542–50.
19. Gawlik A, Malecka-Tendera E. Transitions in endocrinology: treatment of Turner’s syndrome during transition. Eur J Endocrinol (2013) 170(2):R57–74.
20. Gravholt CH, Andersen NH, Conway GS, Dekkers OM, Geffner ME, Klein KO, et al. Clinical practice guidelines for the care of girls and women with Turner syndrome: proceedings from the 2016 Cincinnati International Turner Syndrome Meeting. Eur J Endocrinol (2017) 177(3):G1–70. Nabhan ZM, Dimeglio LA, Qi R, Perkins SM, Eugster EA. Conjugated oral versus transdermal estrogen replacement in girls with Turner syndrome: a pilot comparative study. J Clin Endocrinol Metab (2009) 94(6):2009–14.
21. Soriano-Guillen L, Coste J, Ecosse E, Léger J, Tauber M, Cabrol S, et al. Adult height and pubertal growth in Turner syndrome after treatment with recombinant growth hormone. J Clin Endocrinol Metab (2005) 90(9):5197–204.
22. Bagot CN, Marsh MS, Whitehead M, Sherwood R, Roberts L, Patel RK, et al. The effect of estrone on thrombin generation may explain the different thrombotic risk between oral and transdermal hormone replacement therapy. J Thromb Haemost (2010) 8(8):1736–44.