Pubertatea precoce

Tumori gonadotropin-secretante

Acestea includ hepatoame sau hepatoblastoame ale ficatului, precum şi teratoame sau coriocarcinoame de mediastin, gonade, retroperitoneale, sau ale glandei pineale, precum şi germinoamele sistemului nervos central. Testiculele sunt în mod cert mărite, mai dezvoltate, dar nu în măsura celor găsite în pubertatea precoce centrală, deoarece numai celulele Leydig sunt stimulate de hCG.

Secreţia autonomă androgenă

Secreţia de androgeni poate apărea din cauza unor erori înnăscute ale funcției enzimatice suprarenale, cum ar fi în:

• deficitul de 21-hidroxilază (P450c21; hiperplazia adrenală congenitală cauzată de deficitul enzimatic 21-hidroxilază);
• deficitul de 11 β-hidroxilază (P450c11β; hiperplazia adrenală congenitală cauzată de deficitul enzimatic 11 β-hidroxilază);
• carcinoame suprarenale virilizante;
• tumori cu celule interstițiale ale testiculelor;
• maturizarea prematură a celulelor Leydig și germinale.

Hiperplazia adrenală congenitală cu debut tardiv, în general o formă a deficitului de 21-hidroxilază, poate să apară la ani după naștere, fără manifestări congenitale sau neonatale de virilizare. Țesutul suprarenal ectopic în repaus poate fi găsit în testicule, ca un vestigiu al originii comune embrionare a glandelor suprarenale și testiculelor; în stări de ACTH în exces, în primul rând, hiperplazia adrenală congenitală, resturile adrenale pot creşte (uneori la dimensiuni remarcabile) și pot să secrete androgeni adrenali.

La băieţii cu maturizarea prematură, familială gonadotropin-independentă a celulelor Leydig și germinale, nivelurile plasmatice de testosteron sunt în intervalul pubertar, dar nivelurile de gonadotropină plasmatică precum și răspunsul LH la GnRH exogen sunt în intervalul pubertar, ori mai mici, deoarece secreția autonomă de testosteron suprimă eliberarea GnRH endogen. Cauza acestei afecţiuni dominante constă într-o activare a componentelor receptorilor de LH, lăsând receptorul de LH activat, determinând o producție crescută de  adenozin monofosfat ciclic (AMPc) în absența LH. Mai multe mutații au fost raportate în gena receptorului de LH la familii diferite (de exemplu,  Asp⁵⁷⁸ la Gly sau Met⁵⁷¹ la Ile). Diagnosticul diferențial se tranşează între tumora secretoare de testosteron a suprarenalei, neoplasmul celulelor Leydig secretoare de testosteron și maturizarea prematură celulelor Leydig și germinale.

În cazul în care secreția de hCG provoacă precocitate incompletă izosexuală masculină, FSH nu este crescut. Deoarece numai celulele Leydig sunt stimulate, iar tubii seminiferi nu, testiculele nu se măresc la fel de mult ca în precocitatea sexuală completă. Dacă precocitatea sexuală incompletă apare din cauza unei tumori testiculare, testiculele pot fi mari, asimetrice și neregulate în contur. Marirea moderată, simetrică, bilaterală a testiculelor sugerează maturare prematură familială, gonadotropin-independentă a celulelor Leydig și germinale, care este o condiție dominantă sex-limitată. Testiculele sunt ceva mai mici în această situaţie decât în adevărata pubertate precoce, dar sunt oricum peste 2,5 cm în diametru.

Precocitatea incompletă contrasexuală la băieţi

Estrogenul poate fi secretat de tumori suprarenale rare, care  pot produce feminizare la băieţi. O altă posibilă etiologie sunt tumorile celulelor Sertoli asociate cu sindromul Peutz-Jeghers.

Pubertatea precoce incompletă izosexuală la fete

Femeile cu precocitate incompletă izosexuală au o sursă excesivă de estrogeni [8]. În toate cazurile de secreţie endogenă autonomă de estrogeni sau administrarea de estrogeni exogeni, nivelurile de LH si FSH serice sunt mici.

Chisturile foliculare

În cazul în care chisturile foliculare sunt suficient de mari, ele pot secreta estrogen suficient pentru a determina dezvoltarea sânului şi chiar sângerări vaginale „de retragere”; unele fete au chisturi recurente care duc la mai multe episoade de sângerare vaginală. Pacientele cu chisturi pot avea niveluri serice de estrogeni suficient de mari pentru a imita o tumoră. Chisturile foliculare mari, în plus față de efectele estrogenice precoce, se pot torsiona şi infarctiza, provocând simptome de abdomen acut.

Hirsutismul: pilozitatea excesivă la femei

Alte tumori ovariene

Tumorile ovariene cu celule granuloase sau tecale secretă estrogeni şi sunt palpabile în 80% din cazuri. Gonadoblastoamele se găsesc în gonade în care țesutul de reproducere este înlocuit cu țesut fibros, tumori lipoide și chistadenoame. Carcinoamele ovariene sunt surse ovariene rare de estrogeni sau androgeni.

Ţesutul adrenal în repaus

Țesutul suprarenalian inactiv a fost cunoscut de mult timp că provoacă mărirea testiculelor și secreția de androgeni la băieți, în mod particular cu secreţia de ACTH crescută din hiperplazia adrenală congenitală netratată sau incomplet tratată. Dacă țesutul hiperplazic nu este un neoplasm în sine, totuşi poate urma transformarea neoplazică.

Administrarea exogenă de estrogeni

Ingerarea de substanțe care conțin estrogeni sau chiar absorbția cutanată de estrogeni poate provoca feminizare la copii [9]. Epidemiile de ginecomastie și telarhă precoce în Puerto Rico și Italia au fost atribuite în mod diferit ingestiei de alimente contaminate cu estrogeni, estrogenilor din mediu, preparatelor din soia, sau altor cauze nedeterminate. Un focar de ginecomastie la băieți și telarhă precoce la fete în Bahrain a fost cauzat de ingestia de lapte de la o vacă careia i s-a aplicat estrogenoterapie continuă de către proprietarul său, pentru a asigura producția de lapte neîntreruptă. Arborele de ceai şi uleiurile de lavandă au efecte estrogenice la copii și expunerea la ele pot provoca telarha.

Hipotiroidismul

Hipotiroidismul sever netratat poate fi asociat cu precocitatea sexuală și galactoree (sindromul Van Wyk-Grumbach). Tratamentul cu tiroxină corectează hipotiroidismul, oprește pubertatea precoce și galactoreea și scade nivelul de prolactină. S-a postulat iniţial privind cauza acestui sindrom că ar consta în secreţia crescută de gonadotropină asociată cu creșterea masivă a secreției de TSH. Cu toate acestea, se pare că TSH la concentrații mari, poate activa receptorii de FSH.

Sindromul McCune-Albright

Sindromul McCune-Albright se manifestă clasic ca o triadă de pete neregulate café au lait, displazie fibroasă a oaselor lungi, chisturi și pubertate precoce. Alături de toate acestea pot apărea de asemenea hipertiroidie, noduli suprarenalieni cu sindrom Cushing, acromegalie, hiperprolactinemie, hiperparatiroidism, rahitism hiperfosfaturic hipofosfatemic sau chisturi ovariene funcționale autonome endogene (la fete). Pubertatea precoce poate fi centrală sau incompletă; studiile longitudinale demonstrează că unii pacienţi încep cu pubertate precoce incompletă și progresează către o pubertate precoce centrală. Urmărirea pe termen lung a pacienţilor cu sindrom McCune-Albright relevă o incidență mare de fracturi patologice și deformări ortopedice din cauza chisturilor osoase, precum şi afectarea auzului din cauza îngroșării zonei temporale a craniului. Îngroşarea bazei craniului poate comprima structurile locale ale creierului, cu consecințe fatale. Creșterea oaselor poate fi parțial mediată prin secreția crescută de GH și poate înceta prin terapie cu analogi de somatostatin. Pacienții pot avea o mutaţie de Arg₂₀₁ în exonul 8 din gena care codifică subunitatea alfa Gs, care stimulează formarea de AMPc; această mutație afectează activitatea subunității alfa GTP-azei și crește activitatea adenilat ciclazei, care duce la anomaliile endocrine descrise anterior [10]. Acest defect îşi are originea mai degrabă în partea somatică, decât în celulele germinale, ceea ce duce la mozaicism genetic, ori de câte ori produsul genei defecte este exprimat; în acest fel pot fi afectate o mare varietate de țesuturi.

Precocitatea incompletă contrasexuală la fete

Excesul de efect androgenic poate fi cauzat de adrenarha prematură sau mai multe situații patologice semnificative, cum ar fi hiperplazia adrenală congenitală sau non-clasică, ori tumori suprarenaliene sau ovariene. Hiperplazia adrenală P450c21 poate fi diagnosticată pe baza concentrațiilor serice de 17-hidroxiprogesteron crescut în starea bazală sau ACTH-stimulat (există şi alți metaboliți suprarenali ce pot fi crescuţi în funcţie de defectul investigat). Tumorile suprarenale, cât și ovariene sunt asociate cu creşterea testosteronului seric; tumorile suprarenale secretă DHEA. Astfel, sursa tumorii poate fi dificil de diferențiat, în cazul în care produce doar testosteron. Examinarea RMN sau CT  ar putea fi insuficientă pentru a diagnostica organul de origine al tumorii şi, ca urmare este necesară şi prelevarea de probe venoase selective. Rarele familii raportate cu deficit de aromatază au avut dezvoltare contrasexuală, deşi nu au avut pubertate precoce în sine. Un individ afectat 46,XX avea organele genitale virilizate la naștere și a continuat virilizarea în perioada pubertară cu contribuţia suplimentară a ovarelor polichistice. Pacientul, în ciuda unor concentrații mari de testosteron seric, au avut valori crescute FSH și LH, în absența producției de estrogeni.