Pubertatea precoce

Dr. Elena-Iuliana Paşcu, medic specialist endocrinologie , Sanamed Hospital Bucureşti

Variații în dezvoltarea la pubertate

Telarha prematură

Termenul de telarhă prematură denotă mărire unilaterală sau bilaterală a sânilor, fără alte semne de secreție de androgeni sau estrogeni. Pacienţii sunt de obicei mai mici de 3 ani; mărirea sânilor poate regresa în câteva luni sau rămâne aşa, până la dezvoltarea efectivă din pubertatea care apare la o vârstă normală. Dezvoltarea areolară și semne ale mucoasei vaginale, ca efect al estrogenilor, sunt de obicei absente sau minime. Telarha prematură poate fi cauzată de episoade scurte ale secreției de estrogeni din chisturi ovariene. Nivelul de estrogen plasmatic este de obicei scăzut în această tulburare, probabil pentru că probele de sânge sunt caracteristic trasate după evenimentul secretor de iniţiere. Cu toate acestea, testele ultrasensibile pentru estradiol arată o diferență în producția de estrogen între fetele din lotul martor și cele cu telarhă prematură. Clasic, telarha prematură este autolimitată și nu duce la pubertate precoce centrală. Cu toate acestea, există şi rapoarte privind progresul către pubertate centrală precoce la o minoritate din cazuri și de aceea este indicat ca o astfel de progresie să fie urmărită. Alte anomalii ale ovulaţiei şi menstruaţiei au fost raportate în urma telarhei premature. Recent, au fost raportate cazuri de fete cu telarhă fluctuantă care aveau mutaţii ale genei GNAS1, deși fără alte semne ale sindromului McCune-Albright.

Menarha prematură

În cazuri rare, menstruația poate apărea la o vârstă fragedă, fără a arăta alte semne ale efectelor estrogenilor. O teorie nedovedită sugerează că acestea pot fi manifestarea unei sensibilităţi uterine crescute la estrogeni. La cele mai multe paciente, menstrele se opresc în termen de 1-6 ani, iar progresia normală pubertară are loc ulterior.

Adrenarha prematură

Termenul adrenarhă prematură denotă apariția timpurie a părului pubian sau axilar fără alte semne de virilizare sau pubertate. Această tulburare neprogresivă este compatibilă cu apariția altor semne pubertare la vârsta normală pentru pubertate. Adrenarha prematură este mai frecventă la fete decât la băieți și este de obicei descoperită la copii peste 6 ani. Uneori adrenarha prematură se poate suprapune peste noile limite de vârstă ale pubertăţii la fete. Nivelurile plasmatice şi urinare ale DHEAS sunt ridicate la nivelurile de dezvoltare pubertară de stadiul 2, mai mari decât se găsesc în mod normal la această grupă de vârstă. Vârstele osoase și înălțimea pot fi ușor avansate pentru vârsta cronologică. Pacienţii pot avea trasee EEG anormale fără alte semne de disfuncţie neurologică.

Simptomele sub care se prezintă hiperplazia adrenală cu debut tardiv pot fi similare cu cele ale adrenarhei premature, iar diagnosticul diferențial poate necesita teste de stimulare cu ACTH. Această simptomatologie poate fi prezentă în mod similar în sindromul ovarului polichistic. Sugarii născuți mici pentru vârsta gestațională (SGA) au o predilecţie pentru a dezvolta adrenarha prematură. Aceste fete pot progresa de asemenea către sindromul ovarelor polichistice. Fiicele unor femei cu acest sindrom demonstrează concentraţii crescute de androgeni înainte de vârsta pubertăţii şi pot progresa ele însele spre acest sindrom.

Ginecomastia adolescentului

Până la 75% din băieți au ginecomastie unilaterală sau bilaterală tranzitorie, de obicei, începând în stadiul 2 sau 3 al pubertăţii și care regresează aproximativ 2 ani mai târziu. Concentrațiile plasmatice de estrogeni și de testosteron sunt normale, dar raportul estradiol/testosteron poate fi crescut, iar concentrațiile SHBG pot fi înalte. Liniştirea pacienţilor este de obicei tot ce este necesar, dar unii pacienți grav afectaţi de o dezvoltare extrem de importantă a sânilor, de nevoia de mamoplastie de reducere în cazul în care stresul psihologic este extrem. După 2 ani de ginecomastie probabilitatea de regresie spontană scade ca urmare a formării de țesut cicatricial. Primele studii de inhibitori de aromatază în tratamentul medical pentru ginecomastie au fost dezamăgitoare, dar evaluarea mai recentă a anastrazolului poate fi promiţătoare.

Unele stări patologice, cum ar fi sindromul Klinefelter și sindroamele de rezistenţă incompletă la androgeni sunt de asemenea asociate cu ginecomastie; aceste tulburări ar trebui să fie clar diferențiate de ginecomastia de pubertate normală la bărbaţi.

Diagnosticul diferenţial al pubertăţii precoce

Istoricul şi examenul fizic trebuie să fie îndreptate către una dintre posibilitățile de diagnostic descrise anterior. Concentrațiile de gonadotropină serică și de steroizi sexuali sunt determinate în scopul de a face distincţia între dezvoltarea sexuală secundară mediată de gonadotropină (nivelurile de gonadotropină serică și steroizi sexuali ridicate la nivelurile pubertare), de secreția autonomă endogenă sau administrarea exogenă de steroizi gonadici (niveluri de gonadotropină serică supresate și niveluri crescute de steroizi sexuali). Gonadotropinele trebuie să fie măsurate în cadrul unor teste de generația a treia, cu standarde pediatrice, căci determinările obișnuite ale gonadotropinelor sunt prea insensibile pentru a descoperi cele mai mici modificări determinate de pubertate [10].

Măsurarea testosteronului sau estradiolului trebuie să se facă tot prin teste ultrasensibile, cu standardele pediatrice, deoarece la fel ca în cazul testelelor pentru gonadotropine, micile schimbări de dezvoltare la pubertate s-ar putea să fie insensibile. Testele de spectroscopie de masă în prezent extrem de sensibile, în tandem cu cromatografia lichidă de înaltă performanță (HPLC/MS/MS) sunt disponibile la laboratoarele naționale pentru acest scop. A treia generație de imunoteste ultrasensibile poate identifica debutul secreției crescute de gonadotropine cu un singur eșantion bazal de ser nestimulat. În trecut, un test de GnRH era necesar pentru a confirma o creştere a secreției de LH la pubertate, din cauza suprapunerii valorilor pubertate și prepubertare de LH în stare bazală. Aceste teste de gonadotropine de a treia generație pot fi aplicate atât pentru urină, cât şi pentru probele de ser; acestea vor elimina poate într-o zi nevoia de testare cu agonist GnRH sau prelevarea de probe eşantionate de ser.

Dacă concentrațiile serice de LH, măsurate într-un test încrucișat cu hCG, sunt destul de mari la un băiat, sau dacă un test de screening pentru sarcină (β-hCG) este pozitiv, diagnosticul probabil este o tumoră extrahipofizară secretoare de hCG [11]. Valorile β-LH sunt suprimate, astfel încât nicio confuzie nu este posibilă cu nivelurile de hCG. Dacă nu se găsește nicio sursă de hCG abdominală sau toracică, este indicat RMN-ul cerebral, cu o atenție deosebită pentru zona hipotalamo-hipofizară, pentru a evalua posibilitatea unui germinom al glandei pineale.

În cazul în care nivelurile de steroizi sexuali serici sunt foarte ridicate și nivelurile de gonadotropină sunt scăzute în teste de generația a treia, atunci trebuie să fie asumată o sursă autonomă de secreție a steroizilor gonadici. Dacă nivelul plasmatic de gonadotropină și steroizii sexuali sunt în intervalul pubertar, cel mai probabil diagnostic este de pubertate precoce completă.

Diferențierea între telarha prematură și pubertatea precoce centrală este de obicei realizată prin examen fizic, dar poate fi necesară determinarea estradiolului seric sau a gonadotropinelor. Evaluarea mărimii uterine prin ultrasunete poate fi de asemenea utilă, deoarece telarha prematură nu determină nicio creștere a volumului uterin, în timp pubertatea precoce centrală da, și de asemenea, aceasta din urma este asociată cu o „bandă endometrială” vizibilă ecografic. Determinarea dimensiunii ovariene este o metodă mai puțin utilă a distinge între cele două entităţi, dar poate dezvălui chisturi ovariene la pubertate. După cum s-a menționat mai devreme, unele fete au crezut inițial că telarha precoce va progresa şi se va finaliza într-o pubertate precoce completă, dar nu există nicio modalitate în prezent de a distinge care fete vor progresa şi care nu.

Debutul pubertăţii precoce adevărate sau complete poate indica prezența unei tumori hipotalamice. Baieţii, mai des decât fetele, au tumori ale sistemului nervos central asociate cu pubertate precoce completă. Radiografiile craniene nu sunt de obicei de ajutor, dar CT-ul sau RMN-ul este indicat la copiii cu pubertate precoce adevărată. Generația actuală de aparate CT și RMN pot face secţiuni subțiri prin zona hipotalamo- hipofizară, cu rezoluție bună; hamartoamele mici hipotalamice sunt acum diagnosticate mai frecvent. În general RMN-ul este de preferat faţă de examinarea CT din cauza unei mai bune rezoluţii; utilizarea de contrast poate ajuta evaluarea posibilelor leziuni ale sistemului nervos central.

Tratamentul pubertăţii precoce

Pubertatea precoce centrală

În trecut, tratamentul medical al pubertăţii precoce adevărate a implicat medroxiprogesteron-acetat sau acetat de ciproteron – agenți progestativi care reduc secreția de gonadotropine prin feedback negativ.

Cu toate acestea, tratamentul curent pentru pubertatea precoce din cauza unei leziuni a sistemului nervos central implică utilizarea de agoniști de GnRH, care suprimă maturizarea sexuală și scad rata de creștere și maturare scheletică. A fost demonstrat că administrarea cronică de analogi foarte puternici de GnRH și cu acțiune prelungită ce reglează receptorii GnRH prin feedback negativ și reduc răspunsul glandei hipofize la GnRH, determină astfel scăderea secreției de gonadotropină și steroizi sexuali și drept consecinţă, stopează rapid progresia precocităţii sexuale [12]. La fete, mărirea la pubertate a ovarelor și a uterului se răsfrâng asupra statusului pubertăţii și aparenţa multichistică a ovarului, de asemenea regresează. Acest efect de supresie se inversează după ce tratamentul este întrerupt și pubertatea progresează. Tratamentul cu agonişti de GnRH a fost de succes pentru pubertatea precoce idiopatică şi pubertatea precoce cauzată de hamartoame ale tuber cinereum, neoplasme ale sistemului nervos central, sau expunerea la androgeni pe termen lung. Agoniștii de GnRH au fost inițial administraţi prin injecție subcutanată zilnic sau prin insuflare intranazală. Injectarea acestor agenți la fiecare 4 săptămâni în preparate-depozit a făcut acum tratamentul mult mai ușor și s-a îmbunătățit complianţa [13].

Suprimarea completă a secreţiei de gonadotropină este necesară, deoarece un pacient incomplet suprimat poate da aparenţa unei opriri a dezvoltării pubertare, în timp ce de fapt secretă un nivel scăzut, dar semnificativ, de steroizi sexuali. În aceste condiții, avansul vârstei osoase, în timp ce rata de creștere este scăzută, va duce la statura chiar mai scundă la adult. Efectele secundare ale acestor agonişti au fost în general limitate la reacții cutanate alergice și creșterea de imunoglobuline anti-GnRH. Rar au fost raportate reacții anafilactice majore după o injecție. Scăderea densității minerale osoase este un efect secundar potențial al agoniștilor de GnRH; este înțelept, mai ales în epoca unor deficiențe frecvente, ca suplimentarea calciului în dietă şi a vitaminei D recomandate să fie aplicată tuturor copiilor. FDA a aprobat Histrelina, un agonist de GnRH administrat zilnic, și acetat de Leuprolid, un agonist de GnRH cu acțiune prelungită, administrat la fiecare 28 zile, pentru gestionarea pubertăţii precoce. O formă farmaceutică cu doză zilnică de Leuprolid este de asemenea aprobată pentru pubertatea precoce şi un preparat administrabil la 3 luni este în prezent aprobat numai pentru adulți. Monitorizarea individuală este esențială pentru a stabili suprimarea gonadotropinei. Un nou preparat depozit implantabil cu agonist de GnRH poate fi lăsat timp de 1 an, fără obligația de monitorizare frecventă.

Viteza de creștere scade în termen de 5 luni de la începerea tratamentului, iar avansarea rapidă a vârstei osoase scade la o rată mai mică decât creșterea în vârstă cronologică. Fără tratament, înălțimea pacienţilor cu pubertate precoce centrală se apropie de 152 cm la fete și de 155-164 cm la băieți. Primii pacienți tratați cu agoniști de GnRH au ajuns acum la înălțimea adultă: fetele au o înălțime medie de 157 cm și băieții o înălțime medie de 164 cm – o îmbunătățire certă faţă de cei netrataţi. Cel mai rău prognostic al înălțimii se găsește la copiii diagnosticaţi devreme cu pubertate precoce, dar care nu sunt trataţi. Cele mai bune rezultate ale terapiei sunt notate când diagnosticul şi tratamentul sunt realizate mai devreme, și acum, cu cât diagnosticul se pune mai devreme la copiii cu pubertate precoce centrală și cu cât terapia este mai devreme instituită, sunt de așteptat în viitor rezultate mai bune. Menarha și chiar sarcina sunt raportate după întreruperea tratamentului la fete, indicând o revenire la funcționarea normală endocrină pubertară în urma tratamentului cu agonist de GnRH. Noile limite de vârstă mai scăzute ale dezvoltării normale la pubertate la fete, au determinat clinicienii să reevalueze criteriile utilizate pentru a identifica candidatele adecvate pentru terapie [14].

Pacientele fără o creștere semnificativă de estrogen seric, care au o înălțime adecvată în raport cu predicţia pe familie și care urmează variante de progresie lentă, fără menarhă timpurie, vor atinge probabil o înălțime adecvată adultă fără terapie. Suportul psihologic este important pentru pacienţii cu precocitate sexuală. Modificările somatice sau menstruația îi sperie pe unii copii și îi pot face să devină obiectul ridicolului. Acești pacienți nu au maturizarea socială potrivită dezvoltării lor fizice, deși colegii lor, profesorii, rudele, au tendința de a-i trata ca şi cum aceştia ar fi mai mari, din cauza dimensiunii. Așadar, consilierea suportivă trebuie să fie oferite atât pentru pacient și pentru familie. Copiii cu pubertate precoce sunt de cele mai multe ori abuzați sexual, aşa că măsurile de precauție adecvate sunt necesare.

Pubertatea precoce incompletă

Tratamentul tulburărilor discutate anterior despre pubertatea precoce incompletă este îndreptat mai degrabă spre tumora subiacentă sau anomalie, decât spre semnele de pubertate precoce. În cazul în care cauza principală este controlată, semnele de dezvoltare sexuală sunt oprite din progresie, sau pot chiar regresa.

Baieţii cu maturizare familială a celulelor Leydig și germinative nu au răspuns inițial la terapia cu agonist de GnRH, dar unii s-au ameliorat cu acetat de Medroxiprogesteron. Băieții afectaţi au fost trataţi cu succes cu un agent antifungic – Ketoconazol, care poate bloca 17,20-liază și prin urmare, reduce producţia de testosteron. Ketoconazolul suprimă de asemenea funcţia suprarenală, ca un efect secundar semnificativ. După tratamentul inițial cu Ketoconazol, băieții au dezvoltat pubertate precoce centrală, deoarece expunerea prelungită la androgeni a dus la maturizarea axului hipotalamo-hipofizar; tratamentul cu un agonist de GnRH apoi stopează efectiv progresia pubertară.

O mai nouă terapie pentru sindromul McCune-Albright la fete este o combinație de Testolactonă (un inhibitor de aromatază) și Spironolactonă (care acționează ca un antiandrogen). Urmărirea pe termen lung a demonstrat o scădere a menstrelor, o îmbunătățire în patternurile de creștere și avansarea vârstei osoase. Unele tratamente scăpate de sub control au necesitat adăugarea unui agonist deGnRH, care apoi suprimat determină dezvoltarea la pubertate. În studii clinice, Tamoxifen, un agonist și antagonist de estrogen, combinat cu inhibitori ai aromatazei (de exemplu anastrozol sau agenți mai noi, cum ar fi letrazol) a fost folosit cu succes pentru a reduce hemoragiile uterine și avansarea vârstei osoase. Fetele cu formare de chisturi ovariene recurente – secretoare de estrogen pot avea o incidență scăzută de chisturi prin terapie cu Medroxiprogesteron acetat. Un agonist de GnRH poate fi de asemenea eficient în astfel de cazuri. Îndepărtarea chirurgicală a chisturilor ovariene poate fi inutilă în cazul în care o astfel de terapie medicală este utilizată de primă intenţie.

Telarha sau adrenarha precoce nu necesită tratament, deoarece ambele sunt situații benigne autolimitate. Nicio terapie nu a fost raportată pentru menarhă prematură. Cazuri severe, persistente de ginecomastie adolescentină au fost tratate cu succes prin testolactonă și dihidrotestosteron heptanoat, deși îndepărtarea chirurgicală a ţesutului mamar este de multe ori necesară, după cum s-a menționat anterior.

Referințe bibliografice:

Marshall WA, Tanner JM, The timing of normal puberty and the age limits of sexual precocity: variations around the world, secular trends, and changes after migration. Endocr Rev. 2003; 24: 668-693;
Marshall WATJ, Tanner JM, Variations in the pattern of pubertal changes in boys. Arch Dis Child. 1970; 45: 13-23;
Herman-Giddens ME, Slora EJ, Wasserman RC et al. Variations in pattern of pubertal changes in girls. Arch Dis Child. 1969; 44: 291-303;
Aksglaede L, Sørensen K, Petersen JH, Skakkebaek NE, Juul A, Secondary sexual characteristics and menses in young girls seen in office practice: a study from the Pediatric Research in Office Settings network. Pediatrics. 1997; 99: 505-512;
Biro FM, Greenspan LC, Galvez MP, et al. References for growth and pubertal development from birth to 21 years in Flanders, Belgium. Ann Hum Biol. 2009; 36: 680-694;
Willemsen RH, Elleri D, Williams RM, Ong KK, Dunger DB, Onset of breast development in a longitudinal cohort. Pediatrics. 2013; 132: 1019-1027;
Kaplowitz P, Pros and cons of GnRH a treatment for early puberty in girls. Nat Rev Endocrinol. 2014; 10: 352-363;
Partsch CJ, Sippell WG, Update on precocious puberty: girls are showing signs of puberty earlier, but most do not require treatment. Adv Pediatr. 2011; 58: 243-258;
Prentice P, Viner RM, Early age at menarche associated with cardiovascular disease and mortality. J Clin Endocrinol Metab. 2009; 94: 4953-4960;
Xhrouet-Heinrichs D, Lagrou K, Heinrichs C, et al. Consensus statement on the use of gonadotropin-releasing hormone analogs in children. Pediatrics. 2009; 123: e752-e762;
Carel JC, Léger J, Longitudinal study of behavioral and affective patterns in girls with central precocious puberty during long-acting triptorelin therapy. Acta Paediatr. 1997; 86: 808-815;
Stephen MD, Zage PE, Waguespack SG, Management and outcome of central precocious puberty. Clin Endocrinol (Oxf). 2002; 56: 129-148;
Jung H, Ojeda SR, Treatment of gonadotropin dependent precocious puberty due to hypothalamic hamartoma with gonadotropin releasing hormone agonist depot. Arch Dis Child. 1999; 80: 231-234;
Cukier P, Castro LH, Banaskiwitz N, et al. Pathogenesis of precocious puberty in hypothalamic hamartoma. Horm Res. 2002; 57: 31-34.