Răspuns complet patologic după radiochimioterapia preoperatorie în adenocarcinomul de esofag. Prezentare de caz și analiza datelor din literatură

Rezumat:

Tumorile esofagiene reprezintă 5% din toate tumorile gastrointestinale. Incidența crește cu vârsta și atinge un maximum în decadele 6 și 7 de viață. Stadiul și localizarea tumorii sunt mai importante decât histologia în ghidarea deciziei de tratament. Chirurgia este principalul act terapeutic cu scop curativ, dar doar 40% dintre pacienți supraviețuiesc 2 ani. Radiochimioterapia preoperatorie conduce la un beneficiu de supraviețuire de 13% la 2 ani. În acest articol este prezentat planul de radioterapie pentru un pacient diagnosticat cu tumoră de esofag, tratat în Clinica Amethyst București. Tumora este localizată în esofagul inferior, iar radioterapia a fost administrată în scop preoperator. S-a utilizat tehnica de radioterapie cu intensitate modulată, versiunea VMAT. Radioterapia a putut fi administrată în siguranță până la atingerea dozei optime, cu efecte adverse minime la nivelul organelor sănătoase din vecinătate. La acest pacient s-a obținut răspuns patologic complet.

Cuvinte-cheie: cancer esofagian, tumoare, radioterapie

Abstract:

Oesophageal cancer accounts for 5% of all gastrointestinal cancers. Incidence increases with age and peaks at sixth to seventh decade. The stage and location of the tumour are more important than histology in guiding therapeutic decision making. Surgery is the principal curative therapy, but only 40% of patients survive for 2 years. Preoperative chemoradiation leads to a survival benefit of 13% at 2 years. Radiotherapy technique for a patient diagnosed with oesophageal tumour is presented in this paper. He has been treated at Bucharest Amethyst Clinique for a tumour located in the inferior oesophagus and received preoperative radiotherapy. We used the VMAT radiotherapy technique. The patient got an optimal dose of radiotherapy with minimal adverse effects on organs at risk. We obtained complete pathological response.

Keywords: oesophageal cancer, tumour, radiotherapy technique

Introducere

Cancerul esofagian reprezintă 5% din toate tumorile gastrointestinale și ocupă locul al șaselea între cauzele de deces prin cancer în lume. Incidența crește cu vârsta și atinge un maxim în decadele șase și șapte de viață. Factorii de risc sunt reprezentați de: fumat, alcool, consumul de nitrozamine, sindromul Plummer Vinson, acalazia cardiei, esofagul Barrett, deficitul cronic de fier (1, 2). Obezitatea poate crește frecvența refluxului gastroesofagian și a esofagului Barrett și oferă o posibilă explicație pentru creșterea incidenței adenocarcinomului. Este de cel puțin două ori mai frecvent la bărbați, exceptând tumorile ce au ca punct de plecare regiunea postcricoidiană, care apar preponderent la femei (2).

Esofagul este împărțit în patru regiuni: cervical – de la cartilajul cricoid până la furculița sternală; toracic superior – de la furculița sternală până la bifurcația traheală; toracic mijlociu – de la bifurcația traheală până deasupra joncțiunii gastroesofagiene; toracic inferior – joncțiunea gastroesofagiană (1, 3).

Adenocarcinomul este forma histopatologică ce înregistează o creștere rapidă în incidență. Cuprinde 60-80% din cazurile nou diagnosticate, comparativ cu 10-15% cu zece ani în urmă. În 75% dintre cazuri, este localizat în esofagul distal (1, 2).

Carcinomul scuamocelular este cel mai comun tip histologic și este localizat 50% în esofagul superior și mijlociu, 50% în esofagul distal (1, 2).

Stadiul și localizarea tumorii sunt mai importante decât histologia în stabilirea strategiei terapeutice. Prezența și numărul ganglionilor pozitivi este cel mai important factor de prognostic. În tumorile de esofag, supraviețuirea scade de la 70% la 25%, când există ganglioni pozitivi (3).

Tumorile de esofag pot invada longitudinal de-a lungul peretelui esofagian. Lipsa barierelor anatomice semnifică faptul că tumorile se pot infiltra radial și pot invada structurile de vecinătate, cum ar fi trunchiul traheobronșic, pleura sau nervul recurent laringial. Pot apărea „skip metastases” – depozite tumorale intramurale la distanță de tumora primară, formate prin extravazarea celulelor tumorale prin rețeaua limfatică submucoasă, la până la 5-6 cm distanță față de tumoră. Rețeaua limfatică submucoasă permite, de asemenea, invazia ganglionilor la distanță chiar în stadiile incipiente de boală. Tumorile de esofag superior drenează inițial în ganglionii cervicali profunzi medial de vena jugulară internă, apoi în cei aflați lateral de venă în fosa supraclaviculară. Tumorile esofagului toracic drenează mai întâi în ganglionii paraesofagieni și apoi în alți ganglioni mediastinali. Tumorile situate în esofagul inferior invadează ganglionii paracadiali din jurul ramurii superioare a arterei gastrice stângi, cei gastrici stângi, cei ai micii curburi gastrice și ulterior pe cei ai axului celiac (3).

Chirurgia este principalul act terapetic, dar doar 40% dintre pacienți supraviețuiesc 2 ani. Radioterapia preoperatorie nu îmbunătățește ratele de vindecare, dar o meta-analiză a arătat că chimioradioterapia preoperatorie crește ratele de supraviețuire cu până la 13% în 2 ani. Există totuși o preocupare privind morbiditatea și mortalitatea perioperatorie în cazul administrării chimioradioterapiei preoperatorii. Nu există dovezi în favoarea radioterapiei adjuvante, dar poate fi considerată în cazuri selecționate unde riscul de recidivă locală este particular înalt și îl depășește pe cel de metastazare la distanță (de exemplu, când marginea de rezecție circumferențială este pozitivă și nu există ganglioni pozitivi). Tratamentul curativ nonchirurgical este folosit în cazul pacienților medical inoperabili, care refuză chirurgia sau cu tumori T3N1 sau T4, caz în care sunt considerați inoperabili. Radiochimioterapia concomitentă cu cisplatină și fluorouracil îmbunătațește supraviețiurea. Rezecția tumorilor localizate în esofagul cervical ar necesita laringoesofagectomie și, de aceea, tratamentul indicat este radiochimioterapia. Mare parte dintre pacienții cu tumori esofagiene sunt bătrâni, cu status de performanță slab sau au metastaze la prezentare. Radioterapia este utilă în paliația disfagiei și durerii. Brahiterapia intraluminală poate fi folosită în scop palitiv (3, 4).

Prezentare de caz

ST, bărbat, de 43 ani, s-a prezentat în data de 25.07.2014 pentru o consultație de reflux gastroesofagian, disfagie progresivă inițial pentru solide, ulterior și pentru lichide cu debut în urmă cu un an, scădere în greutate 20 kg într-un an. Pacientul este fost fumator, 18 PA (oprit cu 2 săptămâni înainte de prezentarea în clinică), fost consumator de etanol. Examinarea clinică a arătat pacient cu paloare sclerotegumentară, fără alte elemente patologice în rest. Analizele de sânge au relevat anemie grad I (Hb 11,2; Ht 33,4).

La endoscopia digestivă superioară din 14.07.2014 se pusese în evidență o formațiune tumorală esofagiană de la 30-32 cm de arcada dentară ce se întindea până la nivelul joncțiunii gastroesofagiene. S-a efectuat biopsie de la acest nivel cu rezultat histopatologic – adenocarcinom moderat diferențiat de tip intestinal.

Computer tomografia de torace și abdomen efectuată în data de 15.07.2014 a indicat formațiune tumorală la nivelul esofagului toracic de 3,5/4 cm ce pornea cranial de sub bifurcația traheală, depășea orificiul diafragmatic, infiltrând joncțiunea gastroesofagiană.

În 17.07.2014 se montase un stent esofagian expandabil.

Pacientul a fost discutat în Comisia Oncologică și, având în vedere vârsta tânără a pacientului, gravitatea diagnosticului și importanța stabilirii extensiei bolii cu cea mai mare acuratețe, s-a decis ca pacientul să efectueze PET/CT.

PET/CT din data de 29.07.2014 a arătat două imagini ganglionare înalte, infracentimetrice, cu activitate metabolică ușor crescută – cu substrat incert, o importantă îngroșare parietală neregulată cu activitate metabolică crescută în etajul inferior al esofagului toracic, infracarinal, cu extensie la nivelul micii curburi gastrice și adenopatii de maximum 17/12 mm paraesofagiene fără activitate metabolică crescută.

Pe baza acestor informații s-a stabilit diagnosticul de adenocarcinom G2 de esofag inferior stadiul IIIB cT3N2M0 și s-a stabilit conduita terapeutică, aceasta constând în radiochimioterapie preoperatorie, urmată de intervenție chirurgicală la 6-8 săptămâni de la terminarea radiochimioterapiei.

Radiochimioterapia a fost efectuată în intervalul 13.08 – 16.09.2014. S-a administrat radioterapie cu intensitate modulată, versiunea VMAT până la o doză totală DT = 50 Gy/25 fracțiuni. Concomitent, a fost efectuată chimioterapie de radiosensibilizare cu capecitabină și oxaliplatină.

La computer tomografia (CT) de plan tratament, pacientul a fost poziționat în supinație, cu ambele brațe deasupra capului, într-un suport special pentru antebrațe pentru a obține o poziție reproductibilă cu o exactitate cât mai mare la repoziționările ulterioare din timpul radioterapiei. S-au obținut imagini CT de 2 mm grosime de la osul hioid până la marginea inferioară a rinichilor. La terminarea CT de planning s-au efectuat 3 puncte de tatuaj corespunzătoare izocentrului prezumtiv.

Gross target volume (GTV) a cuprins formațiunea tumorală esofagiană activă metabolic la examenul PET/CT. Clinical target volume (CTV) a fost obținut prin extinderea GTV cu margini de 4 cm cranial și caudal de formațiunea tumorală esofagiană pentru a acoperi eventuala extensie submucoasă în pereții esofagului și margini de 1 cm radiar în jurul formațiunii tumorale esofagiene pentru a acoperi eventualele căi de extensie tumorală. Ganglionii paraesofagieni în mediastinul superior sunt posterior de trahee în jurul esofagului, iar inferior includ și ganglionii adiacenți ductului toracic și aortei. Aceștia sunt incluși în CTV prin extensia descrisă mai sus față de GTV. Având în vedere extensia bolii obiectivată la examenul PET/CT, am inclus în CTV fosele supraclaviculare bilateral (pentru cele două imagini ganglionare înalte, infracentimetrice, cu activitate metabolică ușor crescută – cu substrat incert), mica curbură gastrică, ganglionii de la nivelul micii curburi gastrice și ganglionii celiaci (pentru extensia la nivelul micii curburi gastrice). Pentru obtinerea planning target volume (PTV), am expansionat CTV cu 5 mm margine în toate direcțiile.

Organele la risc: plămâni, inimă, măduva spinării au fost conturate pe fiecare slice.

Radioterapia a fost administrată prin tehnica VMAT, iar planul a fost normalizat la 95% PTV care a primit 95% din doza prescrisă. Maximul de doză permis a fost 107% din doza prescrisă sub 5% volum PTV. S-a folosit energie de 6 MV fotoni. S-au utilizat două arcuri întregi de 360 grade cu același izocentru și rotație opusă (în sensul acelor de ceasornic și în sens invers acelor de ceasornic) și 2 fascicule de 60 grade cu masa la 90 grade. Mărimea câmpurilor a fost determinată automat, pentru a acoperi PTV-ul.

Am examinat parametrii histogramei doză-volum la nivelul PTV și organelor la risc (plămâni, inimă, măduva spinării). Dozele la organele la risc au fost urmatoarele: Dmax măduva spinării 43 Gy, V20 plămân drept 21,45%, V20 plămân stâng 28,78%, V40 inimă 28,30%.

Verificarea tratamentului s-a efectuat zilnic prin cone-beam CT.

Concomitent cu radioterapia, s-a administrat chimioterapie de radiosensibilizare cu capecitabină 1300 mg/mp/zi zilnic, 7 zile din 7, per os, și oxaliplatină 85 mg/mp/zi o dată la două săptămâni, intravenos. După terminarea radiochimioterapiei s-au mai administrat două cure de chimioterapie neoadjuvantă cu capecitabină 1300 mg/mp/zi 7 zile și oxaliplatină 85 mg/mp/zi la două săptămâni, cu scăderea dozelor din cauza trombocitopeniei grd II.

În timpul tratamentului, evaluarea toxicităților conform cu criteriile RTOG a relevat radiomucozită esofagiană grad II, anemie grad I, trombocitopenie grad II.

În săptămâna 5 de radioterapie s-a efectuat un CT de control pentru decizie în privința tratamentului de urmat ulterior. Acesta a relevat: câteva hipertrofii ganglionare infracentimetrice în grupul jugular, cervical dorsal, submandibular, mai evidente în stânga; esofagul toracic prezintă în regiunea distală (subcarinară) peretele îngroșat neregulat, circumferențial (maximum 10 mm); prezența unui stent și a unei secreții fluide din cauza refluxului gastroesofagian (lumen deschis, permeabil); hipertrofii ganglionare paratraheale superioare și inferioare, subaortice (infracentimetrice), periesofagiene inferioare (cu caractere adenopatice, diametru maxim de 14 mm); câteva densificări nodulare în câmpurile pulmonare, ce necesită monitorizare la 3 luni (evaluarea numărului și a dimensiunilor).

Evaluarea prin endoscopie digestivă superioară la 6 săptămâni de la terminarea tratamentului a arătat: mucoasă esofagiană inflamatorie sângerândă la 25 cm de arcada dentară, fără burjoni tumorali; ulterior, se pătrunde în stent care a alunecat câțiva centimetri subcardial; stomac cu mucoasa hiperemică și secreții biliare.

În data de 11.05.2015 s-a intervenit chirurgical, practicându-se esofagectomie pe trei câmpuri toraco-abdomino-cervical tip Mckeown cu gastrectomie proximală, modelarea micii curburi gastrice, piloroplastie, reconstrucție esofagiană cu neotub din marea curbură gastrică tip Akyiama.

Rezultatul histopatologic a descris piesă de esofagectomie distală cu gastrectomie parțială ce prezintă la nivelul esofagului pe o lungime de 11 mm aspect ulcerativ, indurat, cu zone brune; fără leziuni tumorale maligne reziduale; 0/20 ganglioni extirpați; ypT0N0.

Ulterior, pacientul a urmat follow up prin endoscopie digestivă superioară și CT la fiecare 6 luni. Cea mai recentă endoscopie digestivă superioară (24.09.2015) a relevat anastomoză eso-gastrică termino-laterală suplă, permeabilă; stomacul tubulizat ascensionat prezintă în jumătatea superioară leziuni eritemato-erozive multiple, ce determină friabilitatea mucoasei. Cea mai recentă evaluare CT din 30.10.2015 a arătat: status postesofagectomie (după ADK esofagian inferior), cu formare de lumen digestiv, reconstruit din marea curbură gastrică; pasaj adecvat prin gura de anastomoză; lumenul digestiv este parțial ocupat de lichid, resturi minime de stază și aer; fără semne evidente CT de recidivă tumorală în prezent; fără procese focalizate sau densificări nodulare pleuro-pulmonare cu caracter evolutiv, oncologic; fără epanșament pleural; regresie cantitativă a epanșamentului pericardic (persistă doar o lamă fină); fără adenomegalii tumorale mediastinale, axilare sau abdominale.

Discuții

Radiochimioterapia preoperatorie poate fi tratamentul de ales în tumorile de esofag. Un studiu irlandez a inclus 113 pacienți cu adenocarcinom esofagian și ratele de supraviețuire la 3 ani au fost de 32% pentru terapia combinată și 6% pentru chirurgia singură. Răspuns patologic complet a fost raportat în până la 70% din cazuri în trialuri de fază II prin radiochimioterapie preoperatorie, punând sub semnul întrebării necesitatea intervenției chirurgicale după tratamentul combinat. Cu o tehnică adecvată de radioterapie, riscul de perforație este sub 5% (2).

Tehnica de iradiere VMAT folosită asigură o bună acoperire a PTV cu o reducere semnificativă a dozei la organele la risc. Se obține astfel un rezultat terapeutic bun prin livrarea unei doze optime la nivelul tumorii cu scăderea toxicității acute și tardive și creșterea calității vieții.

Semnificația prognostică a răspunsului patologic complet și a regresiei histologice tumorale după terapia de inducție la pacienții cu tumori esofagiene a fost demonstrată în câteva studii. Stadiul patologic postoperator a fost cel mai bun factor de prognostic privind supraviețuirea la pacienții diagnosticați cu tumori esofagiene care au urmat radiochimioterapie preoperatorie și ulterior esofagectomie. Supraviețuirea generală este semnificativ mai bună la pacienții fără carcinom rezidual (133 luni), comparativ cu cei cu 50% reziduu tumoral (10,5 luni). Rezultatele celui mai mare studiu de fază III multicentric randomizat (studiul CROSS) arată că chimioradioterapia preoperatorie cu carboplatină și paclitaxel a crescut supraviețuirea generală și supraviețuirea liberă de boală, comparativ cu chirurgia singură la pacienți cu tumori esofagiene operabile. Rata de rezecție R0 a fost mai mare în grupul cu chimioradioterapie preoperatorie, comparativ cu brațul cu chirurgie singură (92% versus 69%). Supraviețuirea mediană a fost de 49 luni în brațul cu chimioradioterapie preoperatorie versus 24% în brațul cu chirurgie singură (5).

Pacientul prezentat în acest articol este actual, la 19 luni de la terminarea radiochimioterapiei, clinic fără semne de evoluție tumorală, fără toxicități cronice, fără semne de boală pe investigațiile efectuate în cadrul urmăririi periodice post-tratament.

Bibliografie:

1. Eric K. Hansen, MD, Mack Roach, III, MD, FACR, Handbook of Evidence-Based Radiation Oncology, second edition, Springer Science+Business Media, LLC 2010.
2. Jim Cassidy, Donald Bissett, Roy A j Spence Obe, Oxford Handbook of Oncology, Oxford University Press, 2002.
3. Ann Barrett, Jane Dobbs, Stephen Morris, Tom Roques, Practical Radiotherapy Planning, fourth edition, Hodder Arnold, 2004.
4. Linee guida per il trattamento delle più frequenti neoplasie maligne, Bellinzona, gennaio 2013, 7a edizione.
5. National Comprehensive Cancer Network, 2015.

Iuliana Ramona Giurgiu

Clinica de Oncologie și Radioterapie Amethyst, București