Relația dintre diabetul zaharat de tip 2 și afecțiunile tiroidiene asociate

Rezumat:

Diabetul zaharat de tip 2 (DZT2) are o etiopatogenie care se intersectează cu disfuncţia tiroidiană în anumite circumstanţe. Literatura menţionează dovezi care indică o contribuţie a dezechilibrului hormonilor tiroidieni la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2. Mecanismul cel mai probabil care conduce la DZT2 în disfuncţia tiroidiană poate fi atribuit expresiei genetice perturbate a unei constelaţii de gene împreună cu aberaţiile fiziologice care conduc la o diminuare a utilizării şi eliminării glucozei în muşchi, la o supraproducţie de glucoză hepatică şi la o absorbţie sporită a glucozei din ţesuturile periferice. Aceşti factori contribuie la rezistenţa la insulină. Rezistenţa la insulină este, de asemenea, asociată cu disfuncţia tiroidiană. Dovezile recente sugerează un rol esenţial al rezistenţei la insulină în sublinierea relaţiei dintre DZT2 şi disfuncţia tiroidiană. O multitudine de studii preclinice, moleculare şi clinice au evidenţiat un rol incontestabil al disfuncţiei tiroidiene ca tulburare comorbidă a DZT2.

Cuvinte-cheie: diabet zaharat tip 2, disfuncţia tiroidiană, rezistenţa la insulină

Abstract:

Type 2 diabetes mellitus (T2DM) has an etiopathogenicity that intersects with thyroid dysfunction under certain circumstances. The literature mentions evidence of a contribution to thyroid hormone imbalance in patients with type 2 diabetes. The most likely mechanism leading to T2DM in thyroid dysfunction can be attributed to the perturbed gene expression of a constellation of genes together with physiological aberrations that lead to a decrease in use and elimination of glucose in the muscle, to overproduction of hepatic glucose and to increased absorption of glucose from peripheral tissues. These factors contribute to insulin resistance. Insulin resistance is also associated with thyroid dysfunction. Recent evidence suggests an essential role of insulin resistance in underlining the relationship between T2DM and thyroid dysfunction. A multitude of preclinical, molecular and clinical studies have shown an undeniable role of thyroid dysfunction as a comorbid disorder of T2DM.

Keywords: type 2 diabetes mellitus, thyroid dysfunction, insulin resistance

Rolul hipertiroidismului în diabetul zaharat a fost investigat în 1927 de către Coller şi Huggins dovedind asocierea hipertiroidismului şi agravarea diabetului. S-a demonstrat că îndepărtarea chirurgicală a unor segmente ale glandei tiroide a avut un efect ameliorator asupra restaurării toleranţei la glucoză la pacienţii hipertiroidieni diabetici [1].

Există o legătură profundă între diabetul zaharat şi disfuncţia tiroidiană [2]. O multitudine de studii au evidenţiat o serie de disfuncţii intercalate, complexe biochimice, genetice şi hormonale, care reflectă această asociere patofiziologică [2,3]. Proteina kinază activată de 5’adenozin monofosfat (AMPK) este o ţintă centrală pentru modularea sensibilităţii la insulină şi feedbackul hormonilor tiroidieni asociaţi cu apetitul şi cheltuiala energetică [3]. Au fost investigate ca fiind asociate cu diabetul zaharat hipotiroidismul (tiroidita Hashimoto) sau hiperactivitatea tiroidiană (în particular boala Graves). O metaanaliză a raportat o frecvenţă de 11% a disfuncţiei tiroidiene la pacienţii cu diabet zaharat [4]. Autoimunitatea a fost implicată ca şi cauză principală a diabetului zaharat asociat disfuncţiei tiroidiene [5-7].

Prediabetul, diabetul zaharat de tip 1, dar şi cel de tip 2, pot induce o „stare de T3 scăzut” caracterizată prin niveluri sangvine scăzute de T3 total şi liber, o creştere a revers-T3 (rT3), dar concentraţiile serice ale T4 şi TSH aproape de intervalul de referinţă [8]. Relaţia dintre DZT2 şi disfuncţia tiroidiană reprezintă o arie de cercetare care poate oferi răspunsuri la diferite aspecte ale sindromului metabolic, inclusiv ateroscleroza, hipertensiunea arterială şi tulburările cardiovasculare asociate.

DZT2 apare din cauza secreţiei inadecvate a insulinei rezultată din insuficienţa funcţiei celulelor insulare sau masei beta-celulare. Consumul continuu de mese bogate în calorii, alimente nesănătoase şi stilul de viaţă sedentar au culminat într-o epidemie de diabet zaharat, proiectată să afecteze în jur de 300 de milioane de oameni din întreaga lume până în 2020 [9]. Deficitul secreţiei de insulină conduce la diferite aberaţii metabolice în DZT2, de la hiperglicemia care apare din cauza absorbţiei deficitare de glucoză stimulată de insulină şi afectarea producţiei de glucoză hepatică, împreună cu dislipidemia, care presupune o homeostază depreciată a acizilor graşi, trigliceridelor şi lipoproteinelor [10].

Epidemiologie

Disfuncţia tiroidiană este o afecţiune endocrină comună cu prevalenţă variabilă. Studiul Wickham arată o prevalenţă a disfuncţiei tiroidiene la adulţii de sex masculin din Anglia de 6,6% [11]. Conform studiului despre prevalenţa în Colorado, 9,5% dintre participanţi au avut o creştere a hormonului de stimulare a tiroidei (TSH), în timp ce 2,2% au avut TSH scăzut. Conform Studiului Naţional de Sănătate şi Nutriţie (studiul NHANES III), hipotiroidismul şi hipertiroidismul au fost raportate la 4,6% şi 1,3% din totalul participanţilor [12]. Prevalenţa disfuncţiei tiroidiene se dezvoltă odată cu vârsta în întreaga lume, iar frecvenţa prevalenţei a fost mai mare la femei decât la bărbaţi. Prevalenţa hipotiroidismului subclinic se înregistrează la aproximativ 4 până la 8,5% şi poate fi de până la 20% la femeile de peste 60 de ani. Prevalenţa hipertiroidismului subclinic este raportată a fi de aproximativ 2%.

Prevalenţa afectării tiroidiene la populaţia diabetică a fost raportată la 13,4%, cu o prevalenţă mai mare (31,4%) la pacienţii de sex feminin DZT2, comparativ cu (6,9%) la pacienţii bărbaţi cu DZT2 [13]. Prevalenţa disfuncţiei tiroidiene la pacienţii cu DZT2 a fost raportată a fi de 12,3% în Grecia şi de 16% în Arabia Saudită de către Akbar şi colaboratorii săi [14]. În mod considerabil, pacienţii cu DZT2 au fost mai predispuşi la disfuncţii tiroidiene.

Efectele periferice ale hormonilor tiroidieni asupra secreţiei şi sensibilităţii insulinei

Hormonii tiroidieni controlează în mod direct secreţia de insulină. În hipotiroidism, există o reducere a secreţiei de insulină indusă de glucoză de către celulele beta, iar răspunsul celulelor beta la glucoză sau catecolamine este crescut în hipertiroidism din cauza masei de celule beta crescute. În plus, clearance-ul insulinei este crescut în tireotoxicoză [15,16].

Tireotoxicoza

Creşterea producţiei de glucoză din ficat reprezintă motivul pivot pentru inducerea hiperinsulinemiei, inducerea intoleranţei la glucoză şi dezvoltarea rezistenţei periferice la insulină [17]. Toleranţa la glucoză în tireotoxicoză este determinată de creşterea producţiei de glucoză hepatică, împreună cu up-reglarea glicogenolizei [2]. Acest fenomen este responsabil de agravarea diabetului subclinic şi de exagerarea hiperglicemiei în DZT2. Tireotoxicoza poate conduce la cetoacidoză şi din cauza acţiunilor lipolitice crescute şi oxidării hepatice crescute [18,19].

Hipotiroidismul

Reducerea absorbţiei de glucoză din tractul gastrointestinal însoţită de acumularea prelungită a glucozei periferice, gluconeogeneza, scăderea producţiei hepatice de glucoză şi reducerea eliminării glucozei sunt semne distinctive ale hipotiroidismului [20]. În hipotiroidismul frust sau subclinic, rezistenţa la insulină conduce la secreţia de insulină stimulată de glucoză [2]. În cazul hipotiroidismului subclinic, rata scăzută a vitezei de transport a glucozei cauzată de expresia perturbată a translocării genei transporter de glucoză de tip 2 (GLUT 2) poate conduce la rezistenţă la insulină. Mai mult, din cauza scăderii clearance-ului renal al insulinei în condiţii de hipotiroidie, cerinţele fiziologice ale insulinei au fost diminuate. O doză crescută de insulină este necesară pentru ameliorarea hipotiroidismului, dar terapia justifică prudenţă în caz de insuficienţă suprarenală sau hipofizară [21].

Relaţia dintre trăsăturile patologice expuse în hipertiroidism şi DZT2: rolul insulinorezistenţei şi al altor factori

Caracteristicile patologice ale DZT2 includ absorbţia intestinală crescută a glucozei, secreţia redusă de insulină şi modificarea masei β-celulare [22]. Mai mult, simptomele includ, de asemenea, creşterea degradării insulinei [23], creşterea secreţiei de glucagon [24], creşterea producţiei hepatice de glucoză [24], intensificarea catecolaminelor şi rezistenţei la insulină [25]. Aceşti factori au fost investigaţi ca parte integrantă a hipertiroidismului [26]. Prin urmare, apare o intersecţie de date patologice care ne oferă un răspuns la o serie de aberaţii fiziologice care sunt frecvente în hipertiroidism şi DZT2. Dintre simptomatologia menţionată mai sus, rezistenţa la insulină a fost cea mai importantă faţetă care leagă disfuncţia tiroidiană şi DZT2. Rezistenţa la insulină este o afecţiune care apare atât în ​​hipotiroidism, cât şi în hipertiroidism [27]. Rezistenţa la insulină la nivel muscular şi hepatic este o trăsătură caracteristică a DZT2. O homeostazie neperturbată a glucozei şi răspunsul secretor al insulinei intact şi sensibilitatea neperturbată a ţesuturilor la insulină sunt esenţiale pentru menţinerea nivelurilor normale serice de glucoză [28-31].

Îndepărtarea glucozei este mediată de efectul conjugat al insulinei şi hiperglicemiei de a modula trei fenomene de bază. În primul rând, diminuarea producţiei de glucoză endogenă (hepatică). În al doilea rând, creşterea absorbţiei de glucoză (hepatică şi periferică). În al treilea rând, up-reglarea glucozei de către ţesuturile periferice (muşchii scheletici). Absorbţia glucozei în muşchi este modulată prin glicoliza şi sinteza glicogenului. Rezistenţa la insulină hepatică este caracterizată prin supraproducţia glucozei, în ciuda hiperinsulinemiei la repaus, iar viteza crescută a producţiei de glucoză hepatică a fost modulatorul pivot al concentraţiei plasmatice crescute a glucozei în plasmă (FPG) la subiecţii diabetici [24]. La rezistenţa la insulină în starea postabsorbtivă, glucoza musculară este up-reglată, dar eficienţa absorbţiei este redusă. În urma unor astfel de afecţiuni, reducerea absorbţiei de glucoză în muşchi şi producţia crescută de glucoză hepatică determină agravarea metabolismului glucozei.

Termenul de cvartet este folosit pentru a aborda patologia de bază a rezistenţei la insulină [24]. Perturbarea eliminării glucozei şi a metabolismului acesteia în adipocite, muşchi şi ficat, împreună cu afectarea secreţiei insulinice a celulelor beta pancreatice, constituie cele patru tulburări majore sistemice care joacă un rol definitiv în patogeneza DZT2. Este de remarcat faptul că rezistenţa la insulină a fost o condiţie dovedită a hipertiroidismului, precum şi a hipotiroidismului. Rezistenţa la insulină conduce, de asemenea, la tulburări metabolice ale lipidelor, conform concluziilor recente [32]. Prin urmare, se pare că rezistenţa la insulină este posibila legătură între DZT2 şi disfuncţia tiroidiană.

Rezistenţa la insulină şi funcţia celulelor β sunt corelate invers cu TSH, care poate fi explicat prin efectele antagonice insulinice ale hormonilor tiroidieni şi o creştere a TSH. TSH seric mai mare corespunde, de obicei, hormonilor tiroidieni mai mici prin mecanismul de feedback negativ. Pe măsură ce TSH a crescut, hormonii tiroidieni au scăzut, iar efectele antagoniste ale insulinei sunt slăbite. Aceste observaţii demonstrează că dezechilibrul insulinei este strâns asociat cu disfuncţia tiroidiană şi că fenomenul este mediat prin disfuncţia celulelor β [33].

Asocierea rezistenţei la insulină în hipertiroidismul frust şi hipertiroidismul subclinic

Hipertiroidismul a fost asociat cu insulinorezistenţa, care a fost corelată cu o creştere a turnoverului glucozei, o creşterea a absorbţiei intestinale a glucozei, o creştere a producţiei de glucoză hepatică, o creştere a concentraţiilor de acizi graşi liberi, o creştere a concentraţiei insulinei à jeune şi sau postprandiale la nivelurile proinsulinei şi creşterea transportului glucozei periferice însoţită de utilizarea glucozei [27,34]. Pacienţii cu DZT2 şi disfuncţie tiroidiană s-au dovedit a fi mai susceptibili la cetoză [35] şi ketogeneză [36]. Rezistenţa la insulină s-a dovedit a fi asociată cu hipotiroidismul subclinic, care, la rândul său, este asociat cu afectarea echilibrului lipidic şi a riscului de apariţie a sindromului metabolic [37-39].

Rolul ţesutului hepatic

În hipertiroidism, producţia endogenă de glucoză este crescută şi reduce sensibilitatea hepatică la insulină la specia umană [40] din cauza glicogenezei şi glicogenolizei. S-a sugerat rolul acţiunii mediate simpatic a hipotalamusului la nivel hepatic [41] împreună cu o creştere a expresiei transportorilor GLUT 2 în ficat, care în cele din urmă conduc la creşterea nivelului de acizi graşi liberi [42,43].

Rolul ţesutului muscular

Există o creştere semnificativă a utilizării glucozei la nivelul muşchilor scheletici în starea hipertiroidiană [34]. Utilizarea crescută a glucozei a fost raportată ca fiind mediată de ratele de oxidare a glucozei stimulate de insulină [44-46]. În astfel de condiţii, a fost raportată o glicogeneză redusă ca urmare a eliminării glucozei non-oxidative stimulată de insulină, care este însoţită de redirecţionarea glucozei intracelulare către glicoliză şi formarea lactatului [27]. Transportul lactatului de la periferie la ficat conduce la creşterea producţiei de glucoză prin ciclul Cori. Hipertiroidismul a fost, de asemenea, asociat cu sensibilitate crescută la insulină [47]. Creşterea rezistenţei periferice la insulină a fost cuplată cu creşterea expresiei mediatorilor inflamaţiei, incluzând adipokinele (IL-6 şi TNF-alfa) [16] care conduc la insulinorezistenţă.

Rolul ţesutului adipos

Haluzik şi colaboratorii săi au rezumat că rata de lipoliză locală în ţesutul adipos subcutanat abdominal a fost rezultatul modulării nivelurilor de norepinefrină (NE) şi a semnalizării adrenergice postreceptor de către hormonii tiroidieni [48]. Alte studii au arătat că hormonii tiroidieni sunt necesari pentru mobilizarea lipidelor tisulare, în special a ţesutului adipos brun (TAB), care reprezintă combustibilul pentru producerea căldurii [49]. Hipotiroidismul şi nivelul scăzut al hormonilor tiroidieni sunt responsabile de scăderea termogenezei în TAB. S14 şi lipogeneza sunt factori importanţi pentru termogeneza mediată de hormonii tiroidieni [50].