Relația dintre diabetul zaharat de tip 2 și afecțiunile tiroidiene asociate

Asocierea insulinorezistenţei în hipotiroidismul frust şi hipotiroidismul subclinic

Rezistenţa la insulină s-a dovedit a fi determinată de hipotiroidism în diferite studii in vitro şi preclinice [51-53], unde s-a constatat că muşchii periferici au devenit mai puţin sensibili în condiţii de hipotiroidie. Un posibil rol al perturbării metabolismului leptinei a fost implicat în această patologie [53]. O relaţie directă între hipotiroidism şi rezistenţa la insulină a fost demonstrată de diverşi autori [15,54-56]. Hipotiroidismul subclinic a fost raportat ca fiind asociat cu insulinorezistenţa [55,57,58]. Cu toate acestea, constatările contradictorii au fost raportate şi de alţi cercetători [59,60], indicând necesitatea unor investigaţii suplimentare în acest domeniu.

Relaţia dintre terapia antidiabetică (metforminul) şi riscul perturbărilor tiroidiene asociate

Cappelli şi colaboratorii săi au evaluat profilul hormonilor tiroidieni prin studierea interacţiunii dintre metformin şi parametrii funcţiei tiroidiene la pacienţii la care s-a iniţiat tratamentul cu metformin [62]. Un studiu pilot privind pacienţii diabetici cu hipotiroidism a evidenţiat reducerea iniţială a nivelului TSH după 6 luni; în mod similar, un studiu amplu de cohortă care a inclus pacienţi diagnosticaţi cu diabet zaharat a arătat o scădere semnificativă a nivelului TSH la pacienţii eutiroidieni la substituiţia LT4 şi la pacienţii cu hipotiroidism subclinic care nu au primit tratament cu LT4, cu excepţia pacienţilor eutiroidieni după un an de tratament cu metformin. Acest studiu a concluzionat că efectul de scădere a TSH al metforminului observat numai la pacienţii netrataţi cu hipotiroidism şi cu terapia de substituţie LT4, indiferent de testul funcţiei tiroidiene. Constatări similare au fost raportate de Vigersky şi colaboratorii săi, Cappelli şi colaboratorii săi, şi Chen şi colaboratorii săi [63-65]. Studiile in vitro susţin utilizarea metforminului în alte afecţiuni ale tiroidei, altele decât hipotiroidismul. Metforminul a inhibat proliferarea celulelor şi efectul de stimulare al creşterii insulinei asupra liniilor celulare de carcinom tiroidian. Acelaşi studiu a demonstrat stimularea apoptozei şi sporirea acţiunii agenţilor chimioterapici (doxorubicină şi cisplatin) de către metformin [66]. Alte rapoarte susţin efectul metforminului de inhibare a creşterii în liniile celulare ale mamiferelor mediate de ţinta de mamifere a Rapamycin (mTOR) şi ciclină D1 [67].

Rolul terapeutic al analogilor hormonilor tiroidieni

Hormonii tiroidieni au o influenţă profundă asupra diferitelor procese fiziologice, de la metabolismul lipidelor, proteinelor şi carbohidraţilor. Literatura este punctată cu rapoarte care susţin influenţele antiaterogenice şi lipolitice ale hormonilor tiroidieni. Cu toate acestea, efectele lor dăunătoare asupra osului, muşchilor şi cordului sunt obstacole majore [68]. Analogii hormonilor tiroidieni au pregătit calea pentru dezvoltarea unor strategii noi în tratamentul aterosclerozei, diabetului şi obezităţii [68]. Investigaţiile recente şi constatările ulterioare au oferit numeroase indicii care ar putea privi trasee de mecanisme fiziologice complexe în dinamica endocrină a creşterii glicemice şi a disfuncţiei tiroidiene [68].

Dezvoltarea unor analogi potenţi ai hormonilor tiroidieni, care în mod selectiv să evite efectele dăunătoare ale hormonilor tiroidieni şi, în acelaşi timp, să producă efecte terapeutice dorite a fost obiectivul cercetării ştiinţifice [69-71]. Efortul cercetării a fost în proiectarea analogilor TH care sunt lipsiţi de complicaţii cardiace [27,72]. Analizele preclinice au demonstrat că proteina care leagă elementul de răspuns al carbohidraţilor (ChREBP) este factorul de transcripţie pivot care modulează stimularea lipogenezei hepatice mediată de glucoză. Este ţinta primară a hormonilor tiroidieni în ţesuturile hepatice şi ţesutul adipos alb [61]. S-a raportat că ChREBP este reglată doar de TRβ şi nu TRα în ţesutul hepatic şi ţesutul adipos alb [61].

Ghiduri clinice care se referă la rolul detectării afecţiunilor tiroidiene la pacienţii cu DZT2

Au fost întreprinse diverse studii pentru a înţelege rolul, importanţa şi necesitatea determinării disfuncţiei tiroidiene la pacienţii cu DZT2. S-a demonstrat fără echivoc că testarea pentru disfuncţii tiroidiene la pacienţii cu T2DM este necesară şi trebuie efectuată anual [13]. Ghidurile Asociaţiei Americane pentru Studiul Tiroidei pentru pacienţii cu DZT2 specifică testare periodică pentru disfuncţia tiroidiană. Ei recomandă testarea de la vârsta de 35 de ani şi, ulterior, la fiecare 5 ani la adulţi. Pacienţii cu risc crescut pot necesita teste mai frecvente. Ghidul de Practică Clinică în Afecţiunea Tiroidiană din (2002) elaborat de Asociaţia Americană a Endocrinologilor Clinicieni recomandă palparea tiroidiană şi dozarea TSH la momentul diagnosticului, mai ales dacă guşa sau alte afecţiuni autoimune sunt prezente în asociere cu DZT2. Screeningul periodic al afectării tiroidiene la toţi pacienţii cu diabet zaharat va permite tratamentul precoce al disfuncţiei tiroidiene subclinice. O analiză sensibilă a TSH seric este testul de screening de alegere. De asemenea, s-a propus ca la pacienţii cu DZT2 să se efectueze o dozare TSH la diagnostic şi apoi să fie repetată cel puţin o dată la 5 ani.

Concluzie

În medicina internă, se demonstrează în mod repetat că asocierea dintre disfuncţia tiroidiană şi diabetul zaharat este evidentă. Disfuncţia tiroidiană cuprinde în principal hipotiroidismul şi hipertiroidismul, deşi afecţiunea patologică aparţine aceluiaşi organ, dar cu o mare diferenţă în fiziopatologie, precum şi o apariţie clinică distinctă. Interfaţa dintre disfuncţia tiroidiană apărută din cauza diabetului zaharat este o chestiune de investigare. Literatura sugerează că multidisfuncţia poliendocrină conduce la stimularea unei cascade de reacţii care sunt de fapt de natură antihomeostatice. De exemplu, hipoadrenalismul precum şi hipopituitarismul prezintă o legătură puternică cu hipotiroidismul şi, în consecinţă, cu diabetul zaharat. Constatările recente au evidenţiat legătura complexă dintre hipotiroidismul subclinic şi diabetul zaharat care contribuie în mod fraudulos la complicaţiile majore, cum ar fi retinopatia şi neuropatia. Evenimentele cardiovasculare şi micro- sau macroangiopatiile sunt contrareflecţia reapariţiei metabolismului lipidic puternic perturbat din cauza dezechilibrului tiroidian. De asemenea, din literatura de specialitate rezultă că insulinorezistenţa are un rol indispensabil în conectarea DZT2 şi a disfuncţiei tiroidiene. Noi molecule au demonstrat calea dezvoltării analogilor adecvaţi ai receptorilor de hormoni tiroidieni pentru a trata patologiile metabolice. Este important să se diagnosticheze disfuncţia tiroidiană la pacienţii cu DZT2 şi această practică ar trebui să fie inoculată în screeningul clinic cu efect imediat pentru a spori înţelegerea în continuare a disfuncţiei tiroidiene şi a DZT2.

Bibliografie:

1. Coller FA, Huggins CB. Effect of hyperthyroidism upon diabetes mellitus: striking improvement in diabetes mellitus from thyroidectomy. Annals of Surgery. 1927;86(6):877–884.
2. Brenta G, Danzi S, Klein I. Potential therapeutic applications of thyroid hormone analogs. Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism. 2007;3(9):632–640.
3. Goglia F, Moreno M, Lanni A. Action of thyroid hormones at the cellular level: the mitochondrial target. FEBS Letters. 1999;452(3):115–120.
4. Kadiyala R, Peter R, Okosieme OE. Thyroid dysfunction in patients with diabetes: clinical implications and screening strategies. International Journal of Clinical Practice. 2010;64(8):1130–1139.
5. Kordonouri O, Maguire AM, Knip M, et al. Other complications and associated conditions with diabetes in children and adolescents. Pediatric Diabetes. 2009;10(12):204–210.
6. Holl RW, Böhm B, Loos U, Grabert M, Heinze E, Homoki J. Thyroid autoimmunity in children and adolescents with type 1 diabetes mellitus. Effect of age, gender and HLA type. Hormone Research. 1999;52(3):113–118.
7. Barker JM, Yu J, Yu L, et al. Autoantibody “subspecificity” in type 1 diabetes: risk for organ-specific autoimmunity clusters in distinct groups. Diabetes Care. 2005;28(4):850–855.
8. Donckier JE. Endocrine diseases and diabetes. In: Pickup JC, Williams G, editors. Text Book of Diabetes Mellitus. Vol. 27. Chichester, UK: Blackwell Publishing Company; 2003. pp. 21–27.
9. Baxter JD, Dillmann WH, West BL, et al. Selective modulation of thyroid hormone receptor action. Journal of Steroid Biochemistry and Molecular Biology. 2001;76(1–5):31–42.
10. Baxter JD, Webb P. Thyroid hormone mimetics: potential applications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes. Nature Reviews Drug Discovery. 2009;8(4):308–320.
11. Tunbridge WMG, Evered DC, Hall R. The spectrum of thyroid disease in a community: the Whickham survey.Clinical Endocrinology. 1977;7(6):481–493.
12. Hollowell JG, Staehling NW, Flanders WD, et al. Serum TSH, T4, and thyroid antibodies in the United States population (1988 to 1994): National Health and Nutrition Examination Survey (NHANES III) Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2002;87(2):489–499.
13. Perros P, McCrimmon RJ, Shaw G, Frier BM. Frequency of thyroid dysfunction in diabetic patients: value of annual screening. Diabetic Medicine. 1995;12(7):622–627.
14. Akbar DH, Ahmed MM, Al-Mughales J. Thyroid dysfunction and thyroid autoimmunity in Saudi type 2 diabetics. Acta Diabetologica. 2006;43(1):14–18.
15. Stanická S, Vondra K, Pelikánová T, Vlček P, Hill M, Zamrazil V. Insulin sensitivity and counter-regulatory hormones in hypothyroidism and during thyroid hormone replacement therapy. Clinical Chemistry and Laboratory Medicine. 2005;43(7):715–720.
16. Mitrou P, Raptis SA, Dimitriadis G. Insulin action in hyperthyroidism: a focus on muscle and adipose tissue.Endocrine Reviews. 2010;31(5):663–679.
17. Lambadiari V, Mitrou P, Maratou E, et al. Thyroid hormones are positively associated with insulin resistance early in the development of type 2 diabetes. Endocrine. 2011;39(1):28–32.
18. Potenza M, Via MA, Yanagisawa RT. Excess thyroid hormone and carbohydrate metabolism. Endocrine Practice. 2009;15(3):254–262.
19. Eledrisi MS, Alshanti MS, Shah MF, Brolosy B, Jaha N. Overview of the diagnosis and management of diabetic ketoacidosis. American Journal of the Medical Sciences. 2006;331(5):243–251.
20. Althausen TL, Stockholm M. The influence of the thyroid gland on absorption in the digestive tract. The American Journal of Physiology. 1938;123(3):577–588.
21. Duntas LH, Orgiazzi J, Brabant G. The interface between thyroid and diabetes mellitus. Clinical Endocrinology. 2011;75(1):1–9.
22. Clark A, Jones LC, de Koning E, Hansen BC, Matthews DR. Decreased insulin secretion in type 2 diabetes: a problem of cellular mass or function? Diabetes. 2001;50(1):S169–S171.
23. Randin JP, Scazziga B, Jequier E, Felber JP. Study of glucose and lipid metabolism by continuous indirect calorimetry in Graves’ disease: effect of an oral glucose load. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1985;61(6):1165–1171.
24. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes mellitus. Medical Clinics of North America.2004;88(4):787–835.
25. Muoio DM, Newgard CB. Mechanisms of disease: molecular and metabolic mechanisms of insulin resistance and β-cell failure in type 2 diabetes. Nature Reviews Molecular Cell Biology. 2008;9(3):193–205.
26. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, et al. Insulin-stimulated rates of glucose uptake in muscle in hyperthyroidism: the importance of blood flow. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism.2008;93(6):2413–2415.
27. Brenta G, Celi FS, Pisarev M, Schnitman M, Sinay I, Arias P. Acute thyroid hormone withdrawal in athyreotic patients results in a state of insulin resistance. Thyroid. 2009;19(6):665–669.
28. DeFronzo RA, Gunnarsson R, Bjorkman O. Effects of insulin on peripheral and splanchnic glucose metabolism in noninsulin-dependent (type II) diabetes mellitus. Journal of Clinical Investigation. 1985;76(1):149–155.
29. DeFronzo RA. Pathogenesis of type 2 diabetes: metabolic and molecular implications for identifying diabetes genes. Diabetes Reviews. 1997;5(3):177–269.
30. Mari A, Wahren J, DeFronzo RA, Ferrannini E. Glucose absorption and production following oral glucose: comparison of compartmental and arteriovenous-difference methods. Metabolism: Clinical and Experimental.1994;43(11):1419–1425.
31. Mandarino L, Bonadonna R, McGuinness O, Wasserman D. Regulation of muscle glucose uptake in vivo. In: Jefferson LS, Cherrington AD, editors. Handbook of Physiology, The Endocrine System, The Endocrine Pancreas and Regulation of Metabolism. Vol. 2. Oxford, UK: Oxford University Press; 2001. pp. 803–848.
32. Kapadia KB, Bhatt PA, Shah JS. Association between altered thyroid state and insulin resistance. Journal of Pharmacology and Pharmacotherapeutics. 2012;3:156–160.
33. Chen G, Wu J, Lin Y, et al. Associations between cardiovascular risk, insulin resistance, β-cell function and thyroid dysfunction: a cross-sectional study in She ethnic minority group of Fujian Province in China. European Journal of Endocrinology. 2010;163(5):775–782.
34. Dimitriadis GD, Raptis SA. Thyroid hormone excess and glucose intolerance. Experimental and Clinical Endocrinology and Diabetes. 2001;109(2):S225–S239.
35. Beylot M, Riou JP, Bienvenu F, Mornex R. Increased ketonaemia in hyperthyroidism. Evidence for a β-adrenergic mechanism. Diabetologia. 1980;19(6):505–510.
36. Beylot M. Regulation of in vivo ketogenesis: role of free fatty acids and control by epinephrine, thyroid hormones, insulin and glucagon. Diabetes and Metabolism. 1996;22(5):299–304.
37. Rezzonico J, Niepomniszcze H, Rezzonico M, Pusiol E, Alberto M, Brenta G. The association of insulin resistance with subclinical thyrotoxicosis. Thyroid. 2011;21(9):945–949.
38. Peppa M, Betsi G, Dimitriadis G. Lipid abnormalities and cardiometabolic risk in patients with overt and subclinical thyroid disease. Journal of Lipids. 2011;2011:9 pages.575840
39. Wang CC, Reusch JEB. Diabetes and cardiovascular disease: changing the focus from glycemic control to improving long-term survival. The American Journal of Cardiology. 2012;110(9):58B–68B.
40. Cavallo-Perin P, Bruno A, Boine L, Cassader M, Lenti G, Pagano G. Insulin resistance in Graves’ disease: a quantitative in-vivo evaluation. European Journal of Clinical Investigation. 1988;18(6):607–613.
41. Klieverik LP, Coomans CP, Endert E, et al. Thyroid hormone effects on whole-body energy homeostasis and tissue-specific fatty acid uptake in vivo. Endocrinology. 2009;150(12):5639–5648.
42. Weinstein SP, O’Boyle E, Fisher M, Haber RS. Regulation of GLUT2 glucose transporter expression in liver by thyroid hormone: evidence for hormonal regulation of the hepatic glucose transport system. Endocrinology.1994;135(2):649–654.
43. Mokuno T, Uchimura K, Hayashi R, et al. Glucose transporter 2 concentrations in hyper- and hypothyroid rat livers. Journal of Endocrinology. 1999;160(2):285–289.
44. Dimitriadis G, Baker B, Marsh H, et al. Effect of thyroid hormone excess on action, secretion, and metabolism of insulin in humans. The American Journal of Physiology. 1985;248(5):E593–601.
45. McCulloch AJ, Johnston DG, Baylis PH. Evidence that thyroid hormones regulate gluconeogenesis from glycerol in man. Clinical Endocrinology. 1983;19(1):67–76.
46. Foss MC, Paccola GMGF, Saad MJA, Pimenta WP, Piccinato CE, Iazigi N. Peripheral glucose metabolism in human hyperthyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1990;70(4):1167–1172.
47. Shen DC, Davidson MB, Kuo SW, Sheu WH. Peripheral and hepatic insulin antagonism in hyperthyroidism.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 1988;66(3):565–569.
48. Haluzik M, Nedvidkova J, Bartak V, et al. Effects of hypo and hyperthyroidism on noradrenergic activity and glycerol concentrations in human subcutaneous abdominal adipose tissue assessed with microdialysis. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2003;88(12):5605–5608.
49. Mory G, Ricquier D, Pesquies P, Hemon P. Effects of hypothyroidism on the brown adipose tissue of adult rats: comparison with the effects of adaptation to cold. Journal of Endocrinology. 1981;91(3):515–524.
50. Freake HC, Oppenheimer JH. Stimulation and S14 mRNAand lipogenesis in brown fat by hypothyroidism, cold exposure, and cafeteria feeding: evidence supporting a general role for S14 in lipogenesis and lipogenesis in the maintenance of thermogenesis. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America. 1987;84(9):3070–3074.
51. Dimitriadis G, Parry-Billings M, Bevan S, et al. The effects of insulin on transport and metabolism of glucose in skeletal muscle from hyperthyroid and hypothyroid rats. European Journal of Clinical Investigation.1997;27(6):475–483.
52. Dubaniewicz A, Kaciuba-Uscilko H, Nazar K, Budohoski L. Sensitivity of the soleus muscle to insulin in resting and exercising rats with experimental hypo- and hyper-thyroidism. Biochemical Journal.1989;263(1):243–247.
53. Cettour-Rose P, Theander-Carrillo C, Asensio C, et al. Hypothyroidism in rats decreases peripheral glucose utilisation, a defect partially corrected by central leptin infusion. Diabetologia. 2005;48(4):624–633.
54. Rochon C, Tauveron I, Dejax C, et al. Response of glucose disposal to hyperinsulinaemia in human hypothyroidism and hyperthyroidism. Clinical Science. 2003;104(1):7–15.
55. Handisurya A, Pacini G, Tura A, Gessl A, Kautzky-Willer A. Effects of T4 replacement therapy on glucose metabolism in subjects with subclinical (SH) and overt hypothyroidism (OH) Clinical Endocrinology.2008;69(6):963–969.
56. Dimitriadis G, Mitrou P, Lambadiari V, et al. Insulin action in adipose tissue and muscle in hypothyroidism. Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006;91(12):4930–4937.
57. Maratou E, Hadjidakis DJ, Peppa M, et al. Studies of insulin resistance in patients with clinical and subclinical hyperthyroidism. European Journal of Endocrinology. 2010;163(4):625–630.
58. Dessein PH, Joffe BI, Stanwix AE. Subclinical hypothyroidism is associated with insulin resistance in rheumatoid arthritis. Thyroid. 2004;14(6):443–446.
59. Owecki M, Nikisch E, Sowiński J. Hypothyroidism has no impact on insulin sensitivity assessed with HOMA-IR in totally thyroidectomized patients. Acta Clinica Belgica. 2006;61(2):69–73.
60. Harris PE, Walker M, Clark F, Home PD, Alberti KGMM. Forearm muscle metabolism in primary hypothyroidism. European Journal of Clinical Investigation. 1993;23(9):585–588.
61. Gauthier K, Billon C, Bissler M, et al. Thyroid hormone receptor β(TRβ) and liver X receptor (LXR) regulate carbohydrate-response element-binding protein (ChREBP) expression in a tissue-selective manner. Journal of Biological Chemistry. 2010;285(36):28156–28163.
62. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, et al. TSH-lowering effect of metformin in type 2 diabetic patients: differences between euthyroid, untreated hypothyroid, and euthyroid on L-T4 therapy patients. Diabetes Care.2009;32(9):1589–1590.
63. Vigersky RA, Filmore-Nassar A, Glass AR. Thyrotropin suppression by metformin. The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2006;91(1):225–227.
64. Cappelli C, Rotondi M, Pirola I, et al. Thyreotropin levels in diabetic patients on metformin treatment.European Journal of Endocrinology. 2012;167(2):261–265.
65. Chen G, Xu S, Renko K, Derwahl M. Metformin inhibits growth of thyroid carcinoma cells, suppresses self-renewal of derived cancer stem cells, and potentiates the effect of chemotherapeutic agents. Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. 2012;97(4):E510–E520.
66. Klubo-Gwiezdzinska J, Jensen K, Costello J, et al. Metformin inhibits growth and decreases resistance to anoikis in medullary thyroid cancer cells. Endocrine-Related Cancer. 2012;19(3):447–456.
67. Baxter JD, Webb P. Thyroid hormone mimetics: potential applications in atherosclerosis, obesity and type 2 diabetes. Nature Reviews Drug Discovery. 2009;8(4):308–320.
68. Webb P. Selective activators of thyroid hormone receptors. Expert Opinion on Investigational Drugs.2004;13(5):489–500.
69. Moreno M, de Lange P, Lombardi A, Silvestri E, Lanni A, Goglia F. Metabolic effects of thyroid hormone derivatives. Thyroid. 2008;18(2):239–253.
70. Yoshihara HA, Scanlan TS. Selective thyroid hormone receptor modulators. Current Topics in Medicinal Chemistry. 2003;3(14):1601–1616.
71. Brenta G, Danzi S, Klein I. Potential therapeutic applications of thyroid hormone analogs. Nature Clinical Practice Endocrinology and Metabolism. 2007;3(9):632–640.
72. Celani MF, Bonati ME, Stucci N. Prevalence of abnormal thyrotropin concentrations measured by a sensitive assay in patients with type 2 diabetes mellitus. Diabetes Research. 1994;27(1):15–25.

Dr. Elena-Iuliana Pascu

medic specialist endocrinologie
Sanamed Hospital Bucureşti