Rezistența bacteriană și opțiunile terapeutice actuale în combaterea „superbacteriilor”

Evoluția rezistenței bacteriene reprezintă o problemă majoră de sănătate publică, bacteriile precum Staphylococcus aureus și Acinetobacter baumannii dezvoltând rezistență semnificativă la antibiotice. Aceste bacterii utilizează mecanisme complexe pentru a supraviețui, cum ar fi modificarea țintelor moleculare ale antibioticelor, producția de enzime care degradează medicamentele și activarea pompelor de eflux. Pentru a combate această problemă, este esențială utilizarea rațională a antibioticelor. Aceasta implică prescrierea adecvată, respectarea regimurilor terapeutice și evitarea utilizării excesive sau inadecvate a antibioticelor.

Introducere

            Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a lansat pe 17 mai 2024 o listă actualizată a patogenilor bacterieni prioritari pentru 2024, care include 15 familii de bacterii rezistente la antibiotice, grupate în diferite categorii pentru prioritizare. Această listă atrage din nou atenția asupra impactului actual profund al rezistenței bacteriene asupra sistemului de sănătate [1].

            În ultimul deceniu, fenomenul rezistenței bacteriene la antibiotice a evoluat rapid, devenind o amenințare majoră la adresa sănătății publice la nivel global. Apariția și izolarea tot mai frecventă a așa-ziselor „superbacterii”, care au un nivel ridicat de rezistență la majoritatea claselor de antibiotice, reprezintă o provocare semnificativă în tratamentul infecțiilor bacteriene [1].

            Bacteriile pot dezvolta rezistență la antibiotice prin intermediul a patru mecanisme moleculare principale [2].

1. Inactivarea enzimatică a antibioticului

            Enzimele bacteriene, precum beta-lactamazele, pot cliva și inactiva anumite clase de antibiotice, cum ar fi penicilinele, înainte ca acestea să își exercite efectul bactericid. De exemplu, enzima TEM-1 este o beta-lactamază care hidrolizează și inactivează penicilinele.

2. Modificarea țintei antibioticului

            Bacteriile pot dezvolta mutații sau achiziționează gene care codifică locuri modificate de legare a antibioticelor. Acest lucru împiedică legarea eficientă a antibioticului și reduce activitatea sa. De exemplu, modificările în structura proteinelor PBP (penicilin-binding proteins) pot conferi rezistență la beta-lactamine.

3. Limitarea acumulării antibioticului în celulă

            Bacteriile pot reduce concentrația intracelulară a antibioticului prin două mecanisme:

a.) modificarea permeabilității peretelui celular, pentru a restricționa intrarea antibioticului. De exemplu, mutațiile în genele ompF și ompC pot reduce expresia porilor membranari (OmpF și OmpC) și limita intrarea fluorochinolonelor.

b.) expulzarea activă a antibioticului din celulă prin pompele de eflux. Aceste sisteme de transport utilizează energie pentru a elimina antibioticul din celulă, menținând o concentrație subinhibitorie. Astfel, pompele AcrAB – TolC din E. coli pot expulza o varietate de antibiotice.

4. Dezvoltarea unor căi metabolice alternative

            Unele bacterii pot dezvolta căi metabolice alternative care ocolesc calea metabolică inhibată de antibiotic. De exemplu, unele bacterii pot sintetiza acid dihidrofolic prin enzime insensibile la inhibiția pe care ar trebui să o inducă trimetoprim, un inhibitor al enzimei dihidrofolatreductază. De asemenea, există patogeni care pot forma biofilme care îi protejează de antibiotice și contribuie la evitarea răspunsului imun al gazdei.

            Aceste mecanisme pot acționa individual sau în combinație, pentru a conferi un nivel ridicat de rezistență la antibiotice. Transferul orizontal al genelor de rezistență între bacterii, precum și presiunea selectivă exercitată de utilizarea excesivă a antibioticelor, accelerează răspândirea și evoluția rezistenței bacteriene [2].

            Factorii care accelerează dezvoltarea rezistenței includ utilizarea excesivă și incorectă a antibioticelor, precum și transmiterea, în mediul spitalicesc, a bacteriilor rezistente. Datele Centrului European pentru Prevenirea și Controlul Bolilor (ECDC) arată că în cinci state membre UE, mai mult de jumătate dintre infecțiile nosocomiale din spitalele de urgență sunt cauzate de agenți patogeni bacterieni rezistenți [3].

            Infecțiile cu germeni rezistenți sunt dificil de tratat, necesitând o abordare personalizată în funcție de tipul și severitatea infecției, rezultatele antibiogramei și factorii specifici pacientului. În lipsa unor măsuri urgente pentru limitarea răspândirii rezistenței și dezvoltarea de noi antibiotice, există riscul revenirii la era preantibiotice, când infecțiile banale puteau pune viața în pericol [3].

Clase prioritare de patogeni și alternative terapeutice

            Lista OMS pentru patogeni bacterieni din 2024 îi clasifică pe aceștia în funcție de priorități, după cum urmează [1]:

• prioritate critică: Acinetobacter baumannii (rezistent la carbapeneme), Enterobacterales (rezistent la cefalosporine de generația a treia și carbapeneme), Mycobacterium tuberculosis (rezistent la rifampicină). Acești patogeni prezintă amenințări majore la nivel global din cauza impactului lor ridicat și a capacității de a rezista tratamentului și de a transmite rezistența altor bacterii.
• prioritate înaltă: Salmonella typhi (rezistent la fluorochinolone), Shigella spp. (rezistent la fluorochinolone), Enterococcus faecium (rezistent la vancomicină), Pseudomonas aeruginosa (rezistent la carbapeneme), Salmonella non-tifoidană (rezistent la fluorochinolone), Neisseria gonorrhoeae (rezistent la cefalosporine de generația a treia și/sau fluorochinolone), Staphylococcus aureus (rezistent la meticilină).
• prioritate medie: streptococii din Grupurile A și B (rezistenți la macrolide și penicilină), Streptococcus pneumoniae (rezistent la macrolide), Haemophilus influenzae (rezistent la ampicilină).

Patogeni de prioritate critică

            Acinetobacter baumannii este o bacterie Gram-negativă, oportunistă, care face parte din complexul Acinetobacter calcoaceticus baumannii, care include și A. calcoaceticus, A. pittii și A. nosocomialis. În scopul prezentului document, termenul A. baumannii face referire la întregul complex A. calcoaceticus baumannii. Caracterizată printr-o capacitate extraordinară de a supraviețui în diverse medii și de a dezvolta rezistență la multiple antibiotice, această bacterie reprezintă o provocare majoră pentru sănătatea publică, deoarece cauzează infecții nosocomiale grave, în special la pacienții critici din secțiile de terapie intensivă [4].

            Antibioticele care sunt de obicei eficace împotriva infecțiilor cu A. baumannii includ carbapeneme, polimixine E și B, sulbactam, piperacilină – tazobactam, tigeciclină și aminoglicozide. Cu toate acestea, din cauza creșterii rezistenței, tulpinile rezistente la carbapeneme au fost raportate tot mai frecvent în ultimii ani, în întreaga lume. Rezistența bacteriei Acinetobacter baumannii la carbapeneme este adesea mediată de beta-lactamaze, precum carbapenamazele de tip OXA, care degradează antibioticele și le fac ineficiente. În plus, A. baumannii are abilitatea de a forma biofilme pe suprafețele medicale, ceea ce îi conferă o rezistență suplimentară la dezinfectanți și contribuie la persistența sa în mediile spitalicești. Acest A. baumannii rezistent la carbapeneme este unul dintre agenții patogeni prioritari de pe lista OMS a bacteriilor rezistente la antibiotice [5].

            La nivel global, începând cu anii 1980, tulpinile rezistente au devenit din ce în ce mai frecvente cauze ale infecțiilor nosocomiale [6]. Într-un raport din 2009 al datelor de supraveghere de la mai mult de 100 de centre din întreaga lume, 61% dintre izolatele de Acinetobacter erau rezistente la ceftazidimă și 67% erau rezistente la ciprofloxacină [7]. Aceste rezultate sunt semnificativ mai nefavorabile decât cele publicate în 2007 în același sistem de raportare (rezistență de 34%, respectiv 40%) [8]. Rezistența la carbapeneme și tobramicină a crescut, de asemenea (de la 10% la 54% pentru carbapeneme și de la 8% la 41% pentru tobramicină). O analiză globală mai recentă a peste 4.300 de izolate de A. baumannii identificate între 2016 și 2018 a constatat variații regionale semnificative ale ratelor de rezistență [9]. Rezistența globală la meropenem a fost de 67%, cu cea mai mare rată (83%) în regiunea Africa/Orientul Mijlociu. Variații similare au fost observate pentru levofloxacină și amikacină, pentru care ratele globale de rezistență au fost de 71% și, respectiv, 57%, cele mai mari rate de rezistență la levofloxacină fiind întâlnite în Africa/Orientul Mijlociu (85%) și, respectiv, în America Latină în cazul amikacinei (72%). America de Nord a fost singura regiune cu rate de rezistență sub 50% la meropenem (36%), levofloxacină (45%) și amikacină (22%). Rezistența la colistină a fost sub 7% în toate regiunile lumii [9].

            Infecțiile cauzate de izolatele de Acinetobacter sensibile la antibiotice pot avea mai multe opțiuni terapeutice de primă linie, cum ar fi cefalosporine cu spectru larg (ceftazidimă sau cefepimă), piperacilină – tazobactam, ampicilină – sulbactam, carbapenemi (de exemplu, meropenem – cilastatin și fluorochinolone). Aminoglicozidele și trimetoprim – sulfametoxazolul (TMP – SMX) sunt, de asemenea, agenți acceptabili de primă linie pentru infecțiile izolate la nivelul tractului urinar [10].

În cazul tulpinilor rezistente la agenții de primă linie, opțiunile terapeutice sunt limitate. Polimixinele (de exemplu, polimixina B și colistina) și anumiți derivați de tetraciclină (de exemplu, minociclina și tigeciclina) sunt principalele opțiuni terapeutice. Polimixinele sunt agenți de linia a doua, din cauza efectelor lor adverse. Antibioticele pe bază de tetraciclină au efecte adverse mai puțin îngrijorătoare, dar au o distribuție limitată în anumite țesuturi [10].

            Sulbactam – durlobactam este o combinație mai nouă de inhibitori de beta-lactamaze/inhibitori de beta-lactam care a fost dezvoltată special pentru a trata infecții cu Acinetobacter spp. În 2023, pe baza datelor clinice, a fost aprobat de Food and Drug Administration (FDA) pentru tratamentul pneumoniei dobândite în spital și a celei asociate ventilatorului, survenite din cauza tulpinilor de A. baumannii rezistente la carbapeneme. Studii clinice inițiale arată o rată de eradicare microbiologică superioară pentru sulbactam – durlobactam comparativ cu colistina, în timp ce nefrotoxicitatea a fost mai mică în grupul cu sulbactam – durlobactam. Ca urmare a activității sale împotriva izolatelor foarte rezistente și a datelor clinice limitate, acest agent trebuie rezervat exclusiv pentru indicații recomandate [11].

            Enterobacterales este un ordin de bacterii găsite frecvent în tractul digestiv uman. Există mai multe specii de bacterii în acest ordin care include, dar nu se limitează la Escherichia, Klebsiella, Enterobacter, Salmonella, Shigella, Citrobacter și Yersinia. Enterobacterales rezistente la carbapeneme (CRE) reprezintă o problemă majoră de sănătate publică la nivel global. Mecanismul principal de rezistență la carbapeneme în cazul acestor bacterii este producerea carbapenemazelor. Conform clasificării Ambler, cele mai importante carbapenemaze produse de Enterobacterales aparțin claselor A (KPC), B (NDM, VIM, IMP) și D (OXA-48) [13, 14].

            Antibioterapia de primă linie în cazul infecției cu acești agenți terapeutici variază în funcție de teritoriul anatomic afectat, după cum urmează:

• cistită necomplicată cauzată de CRE: nitrofurantoin, TMP – SMX, ciprofloxacină, levofloxacină. Opțiunile alternative includ o doză unică de aminoglicozid, fosfomicină orală (numai pentru coli), colistină, ceftazidim – avibactam, meropenem – vaborbactam, imipenem – cilastatin – relebactam, cefiderocol.
• pielonefrită sau infecții urinare complicate cauzate de CRE: TMP – SMX, ciprofloxacină, levofloxacină. Opțiunile alternative includ ceftazidim – avibactam, meropenem – vaborbactam, imipenem – cilastatin – relebactam, cefiderocol, aminoglicozide.
• infecții cauzate de Enterobacteriacee care nu produc carbapenemaze și nu sunt susceptibile la carbapeneme: ceftazidim – avibactam, meropenem – vaborbactam, imipenem – cilastatin – relebactam. Opțiunile alternative includ tigeciclină, ravaciclină.
• infecții cauzate de Enterobacteriacee producătoare de carbapenemază KPC (Klebsiella pneumoniae carbapenemase): meropenem – vaborbactam, ceftazidim – avibactam, imipenem – cilastatin – relebactam, cu opțiunea alternativă cefiderocol.
• infecții cauzate de Enterobacteriacee producătoare de NDM (New Delhi metallo-β-lactamase) sau alte MBL (metallo-β-lactamase): ceftazidim – avibactam în combinație cu aztreonam, cefiderocol.
• infecții cauzate de Enterobacteriacee producătoare de OXA-48-like (oxacilinază): ceftazidim – avibactam cu alternativa cefiderocol.

            Tigeciclina și eravaciclina se pot utiliza pentru infecțiile care nu implică fluxul sangvin sau tractul urinar [13, 14].

În ceea ce privește infecțiile nosocomiale, Pseudomonas aeruginosa (P. aeruginosa) și Staphylococcus aureus (S. aureus) reprezintă în continuare amenințările cele mai de temut.

1. aeruginosa este o bacterie Gram-negativă, aerobă, nesporulată și mobilă datorită unui singur flagel. Este un patogen oportunist, cunoscut pentru versatilitatea sa nutrițională și capacitatea de a supraviețui în diverse medii. Este capabil să producă o gamă largă de infecții, inclusiv unele severe și potențial fatale. Afectează în special pacienții imunocompromiși, cu comorbidități semnificative sau supuși procedurilor medicale invazive. Antibioticele beta-lactamice antipseudomonale convenționale (de exemplu, cefepim, ceftazidim, piperacilină – tazobactam și carbapeneme) sunt frecvent prescrise pentru tratamentul empiric al infecțiilor cu P. aeruginosa, uneori în asociere cu un al doilea agent dintr-o clasă diferită de antibiotice (de exemplu, aminoglicozide, fluorochinolone, polimixine) când există suspiciunea de rezistență, pentru a crește șansele de administrare rapidă a unei terapii adecvate.
2. aeruginosa multirezistentă (MDR) sau extrem de rezistentă la medicamente (XDR) reprezintă un patogen nosocomial frecvent, cu rate constant ridicate de incidență, variind între 11,5% și 24,7% și, respectiv, 9% și 11,2%, conform bazei de date INFORM. Organizația Mondială a Sănătății (OMS) a desemnat P. aeruginosa rezistentă la carbapeneme ca patogen de prioritate 1 sau „critic”, având nevoie urgentă de noi terapii [15].

            Când utilizarea beta-lactaminelor convenționale pentru tratamentul empiric al infecțiilor cu P. aeruginosa nu este posibilă din cauza suspiciunii de MDR, monoterapia cu inhibitori de beta-lactamază noi/beta -lactamine (de exemplu, ceftolozan – tazobactam, ceftazidim – avibactam sau imipenem – cilastatin – relebactam) este recomandată, urmată de escaladarea sau descaladarea terapeutică bazată pe rezultatele susceptibilității in vitro. Dacă beta-lactaminele/inhibitorii de beta-lactamază nu sunt disponibili, nu sunt tolerați sau eficienți, colistina sau cefiderocolul pot fi utilizate pentru infecțiile grave cu P. aeruginosa rezistentă la antibiotic, în locul terapiei combinate cu agenți convenționali [16].

S. aureus este o bacterie sferică, Gram-pozitivă, care se organizează în grupuri. Este un patogen important atât pentru oameni, cât și pentru animale. S. aureus poate fi găsit pe piele, fără a cauza infecții când aceasta este sănătoasă. Totuși, când bacteria ajunge în țesuturile interne sau în sânge, poate provoca afecțiuni severe. Printre infecțiile cutanate minore pe care le poate cauza se numără impetigo, furunculele și abcesele. Printre infecțiile sistemice severe produse de S. aureus se numără meningita, pneumonia, endocardita, bacteremia și sepsisul. S. aureus meticilino-rezistentă (MRSA) a fost identificată în practica clinică în 1960, iar în prezent este endemică în majoritatea spitalelor din lume [17].

            Vancomicina a fost utilizată timp de peste 50 de ani pentru tratarea bacteremiei cauzate de MRSA. Vancomicina și derivații săi inhibă biosinteza peptidoglicanului la bacteriile Gram-pozitive. Daptomicina este un lipopeptid ciclic aprobat în 2003 pentru tratamentul infecțiilor țesuturilor moi cu patogeni Gram-pozitivi rezistenți, fiind activă inclusiv în cazul stafilococului auriu rezistent la vancomicină (VRSA). Mupirocina este utilizată pentru tratamentul infecțiilor bacteriene ale pielii. Aceasta interferează cu sinteza proteinelor bacteriene. Linezolidul are un spectru larg de activitate împotriva MRSA, VRSA și a altor patogeni Gram-pozitivi, cum ar fi streptococii rezistenți la penicilină și Bacillus fragilis. Tigeciclina este un antibiotic semisintetic din clasa glicilciclinelor, dezvoltat pentru tratarea infecțiilor polimicrobiene cauzate de patogeni Gram-pozitivi și Gram-negativi rezistenți la multiple medicamente. Tigeciclina are activitate împotriva mai multor bacterii Gram-pozitive, cum ar fi MRSA, VRSA și Enterococcus faecalis, precum și împotriva bacteriilor Gram-negative, inclusiv a celor producătoare de beta-lactamaze cu spectru extins, Acinetobacter spp. și Stenotrophomonas spp.

            Pentru tratamentul infecțiilor cu S. aureus multirezistentă sunt considerate opțiuni terapeutice și antibiotice precum dalbavancina, ceftobiprolul, ceftarolina, delafloxacina și asocierea quinupristin – dalfopristin [17, 18].

Patogeni de prioritate înaltă și medie

            Rezistența la antibiotice în rândul bacteriilor Salmonella și Shigella a evoluat îngrijorător în ultimii ani. Salmoneloza non-tifoidă este a doua cea mai raportată zoonoză în UE și SEE, cu aproximativ 91.000 de cazuri anuale la oameni. Serotipurile Enteritidis (SE) și Typhimurium (ST) sunt cele mai frecvente, cel din urmă având o rezistență antimicrobiană mai mare decât primul. Călătoriile internaționale cresc pentru europeni riscul de infecție cu Salmonella non-tifoidică, în special la întoarcerea din țări mai puțin industrializate, unde nivelurile de rezistență antimicrobiană sunt mai ridicate. În 2022, în cazul infecțiilor la oameni, Salmonella a prezentat o rezistență ridicată la ampicilină, sulfonamide și tetracicline, în timp ce rezistența la cefalosporinele de generația a treia a fost foarte scăzută, cu 1,4% pentru cefotaximă și, respectiv, 1,2% pentru ceftazidimă [19]. Bacteremia cu Salmonella se poate trata în general cu un singur antibiotic bactericid timp de 10 – 14 zile. Având în vedere tendințele către rezistență, până când se identifică susceptibilitatea agenților antimicrobieni, infecțiile care pun viața în pericol ar trebui tratate cu o cefalosporină de generația a treia și o fluorochinolonă.

            Speciile de Shigella (acum serogrupuri) cauzează infecții intestinale invazive la oameni, simptomatologia variind de la diaree apoasă acută până la sindrom dizenteric. Majoritatea oamenilor se recuperează spontan, dar terapia cu antibiotice este recomandată pentru adulții și copiii cu diaree sângeroasă, pacienții cu risc de complicații sau pentru a opri transmiterea patogenului în anumite contexte. Medicamentele utilizate în prezent sunt ciprofloxacina, ceftriaxona și azitromicina. Există patru serogrupuri de Shigella, S. sonnei fiind serogrupul predominant în țările industrializate. În 2022, Agenția de Securitate a Sănătății din Regatul Unit și ECDC au raportat o creștere a infecțiilor cu S. sonnei XDR (rezistent la ciprofloxacină, ceftriaxonă și azitromicină) în 10 țări europene, Franța și Regatul Unit fiind cele mai grav afectate [20]. Din păcate, nu există recomandări concrete privind antibioterapia utilizabilă în această situație. Se pare că ar putea fi utilizate cu succes fosfomicina, pivemecilinamul, cloramfenicolul și carbapenemele [21].

            OMS a atras atenția și asupra altor patogeni, precum streptococii din grupurile A și B (noi pe lista din 2024), Streptococcus pneumoniae și Haemophilus influenzae, care necesită o atenție sporită, în special în cazul populațiilor vulnerabile [1].

Concluzii

            În concluzie, rezistența bacteriană la antibiotice reprezintă o amenințare globală din ce în ce mai mare pentru sănătatea publică, accentuată fiind de proliferarea „superbacteriilor” care rezistă la multiple clase de antibiotice. Lista actualizată a patogenilor prioritari lansată de OMS în 2024 subliniază urgența rezolvării acestei probleme. În contextul utilizării excesive și incorecte a antibioticelor, precum și al răspândirii bacteriilor rezistente în medii spitalicești, este esențială dezvoltarea unor strategii eficiente pentru limitarea răspândirii rezistenței. Clasificarea patogenilor pe categorii de prioritate permite direcționarea resurselor și a eforturilor de cercetare către dezvoltarea unor noi antibiotice și alternative terapeutice, pentru a preveni o posibilă întoarcere la era preantibiotică, când infecțiile comune puteau fi fatale. Combaterea rezistenței bacteriene necesită colaborare globală și măsuri urgente, incluzând monitorizarea riguroasă, utilizarea responsabilă a antibioticelor și inovarea în domeniul terapeutic.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. WHO bacterial priority pathogens list, 2024: Bacterial pathogens of public health importance to guide research, development and strategies to prevent and control antimicrobial resistance, https://www.who.int/publications/i/item/9789240093461, accesat: 10.07.2024;
2. Darby EM, Trampari E, Siasat P, Gaya MS, Alav I, Webber MA, & Blair JM (2023). Molecular mechanisms of antibiotic resistance revisited. Nature Reviews Microbiology, 21(5), 280–295;
3. ECDC Technical Report Assessing the health burden of infections with antibiotic-resistant bacteria in the EU/EEA, 2016–2020, https://www.ecdc.europa.eu/sites/default/files/documents/Health-burden-infections-antibiotic-resistant-bacteria.pdf, accesat: 10.07.2024;
4. Wang X, Chen T, Yu R, Lü X, & Zong Z (2013). Acinetobacter pittii and Acinetobacter nosocomialis among clinical isolates of the Acinetobacter calcoaceticus baumannii complex in Sichuan, China. Diagnostic microbiology and infectious disease, 76(3), 392–395;
5. Reina R, León-Moya C, & Garnacho-Montero J (2022). Treatment of Acinetobacter baumannii severe infections. Medicina Intensiva (English Edition), 46(12), 700–710;
6. Weinstein RA, Gaynes R, Edwards JR, & National Nosocomial Infections Surveillance System. (2005). Overview of nosocomial infections caused by gram-negative bacilli. Clinical infectious diseases, 41(6), 848–854;
7. Rhomberg PR, & Jones RN (2009). Summary trends for the meropenem yearly susceptibility test information collection program: a 10-year experience in the United States (1999 – 2008). Diagnostic microbiology and infectious disease, 65(4), 414–426;
8. Rhomberg PR, & Jones RN (2007). Contemporary activity of meropenem and comparator broad-spectrum agents: MYSTIC program report from the United States component (2005). Diagnostic microbiology and infectious disease, 57(2), 207–215;
9. Seifert H, Blondeau J, Lucassen K, & Utt EA (2022). Global update on the in vitro activity of tigecycline and comparators against isolates of Acinetobacter baumannii and rates of resistant phenotypes (2016–2018). Journal of Global Antimicrobial Resistance, 31, 82–89;
10. Weinberg SE, Villedieu A, Bagdasarian N, Karah N, Teare L, & Elamin WF (2020). Control and management of multidrug resistant Acinetobacter baumannii: A review of the evidence and proposal of novel approaches. Infection Prevention in Practice, 2(3), 100077;
11. Giuliano S, Sbrana F, & Tascini C (2023). Sulbactam – durlobactam for infections caused by Acinetobacter baumannii–calcoaceticus complex. The Lancet Infectious Diseases, 23(8), e274;
12. Senneville É, Albalawi Z, van Asten SA, Abbas ZG, Allison G, Aragón‐Sánchez J, … & Peters EJ (2024). IWGDF/IDSA guidelines on the diagnosis and treatment of diabetes‐related foot infections (IWGDF/IDSA 2023). Diabetes/metabolism research and reviews, 40(3), e3687;
13. Tilahun M, Kassa Y, Gedefie A, & Ashagire M (2021). Emerging carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infection, its epidemiology and novel treatment options: a review. Infection and drug resistance, 4363–4374;
14. Suay-García B, & Pérez-Gracia MT (2021). Present and future of carbapenem-resistant Enterobacteriaceae infections. Advances in clinical immunology, medical microbiology, COVID-19, and big data, 435–456;
15. Mirzaei B, Bazgir ZN, Goli HR, Iranpour F, Mohammadi F, & Babaei R (2020). Prevalence of multi-drug resistant (MDR) and extensively drug-resistant (XDR) phenotypes of Pseudomonas aeruginosa and Acinetobacter baumannii isolated in clinical samples from Northeast of Iran. BMC research notes, 13, 1–6;
16. Kunz Coyne AJ, El Ghali A, Holger D, Rebold N, & Rybak MJ (2022). Therapeutic strategies for emerging multidrug-resistant Pseudomonas aeruginosa. Infectious diseases and therapy, 11(2), 661–682;
17. Sousa SA, Feliciano JR, Pita T, Soeiro CF, Mendes BL, Alves LG, & Leitao JH (2021). Bacterial nosocomial infections: multidrug resistance as a trigger for the development of novel antimicrobials. Antibiotics, 10(8), 942;
18. Brown NM, Goodman AL, Horner C, Jenkins A, & Brown EM (2021). Treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): updated guidelines from the UK. JAC-antimicrobial resistance, 3(1), dlaa114;
19. Authority EFS (2022). The European Union Summary Report on Antimicrobial Resistance in zoonotic and indicator bacteria from humans, animals and food in 2019–2020. EFSA Journal, 20(3) ;
20. European Centre for Disease Prevention and Control. Increase in extensively-drug resistant Shigella sonnei infections in men who have sex with men in the EU/EEA and the UK; https://www.ecdc. europa.eu/en/publications-data/rapid-risk-assessment-increaseextensively-drug-resistant-shigella-sonnei (2022);
21. Lefèvre S, Njamkepo E, Feldman S, Ruckly C, Carle I, Lejay-Collin M, … & Weill FX (2023). Rapid emergence of extensively drug-resistant Shigella sonnei in France. Nature Communications, 14(1), 462.