Rolul factorilor genetici în metabolizarea medicamentelor

Rezumat:

Factorii genetici sunt responsabili de 20-95% din variabilitatea răspunsului la diferite medicamente. Deși în fază incipientă, domeniile farmacogeneticii și farmacogenomicii oferă deja informații clinice utile pentru individualizarea tratamentului medicamentos. Spre deosebire de alți factori, cei genetici rămân neschimbați pe parcursul vieții, informațiile farmacogenetice permițând selectarea medicamentelor și a dozelor lor.

Cuvinte-cheie: polimorfism genetic, răspuns terapeutic

Abstract:

Genetic factors are responsible for 20-95% of the variability of response to different medications. Although in its early stages, the fields of pharmacogenetics and pharmacogenomics already provide useful clinical information for individualization of drug therapy. Unlike other factors, genetic factors remain unchanged throughout life, the pharmacogenetic information enabling selection of drugs and their doses.

Keywords: genetic polymorphism, therapeutic response.

Răspunsul bolnavilor la diverse tratamente medicamentoase este foarte variabil și complex; se estimează că factorii genetici sunt responsabili de 20-95% din variabilitatea răspunsului la diferite medicamente (1). Studiul variațiilor genetice ale răspunsului medicamentos se numește farmacogenetică dacă se ocupă de o genă individuală și farmacogenomică dacă se ocupă de studierea tuturor genelor. Polimorfismul genetic apare în mod normal în structura genelor la mai mult de 1% din populație. Polimorfismele pot influența acțiunea unui medicament prin modificarea farmacocineticii sau farmacodinamicii sale.

Principalele căi de eliminare a unui medicament sunt metabolizarea în ficat și excreția renală. La nivelul enzimelor care metabolizează medicamentele au fost identificate polimorfisme genetice, inclusiv la nivelul enzimelor citocromului P450 (CYP450). Acest lucru dă naștere la fenotipuri distincte în cadrul populației, cu capacități de metabolizare care variază de la foarte lente la foarte rapide.

Citocromul P450 2C9 (CYP2C9) este implicat în metabolizarea multor medicamente larg folosite ca glipizida, tolbutamida, losartanul, fenitoinul, warfarina. Fenotipurile CYP2C9*2 şi CYP2C9*3 sunt două dintre cele mai frecvente variante asociate cu o activitate enzimatică redusă. CYP2C9 este principala enzimă responsabilă de metabolizarea S-warfarinei. Indivizii care au o activitate slabă de metabolizare a CYP2C9 au un clearance scăzut al S-warfarinei. Studiile clinice au arătat că aceste persoane necesită doze mai mici de warfarină și au risc mai mare de anticoagulare excesivă (2, 3).

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19) metabolizează multe medicamente, incluzând inhibitorii pompei de protoni, citalopramul, diazepamul, imipramina. Au fost identificate peste 16 variante ale CYP2C19, asociate cu o activitate deficitară, redusă, normală sau crescută. Genotiparea pentru CYP2C19*2 și CYP2C9*3 identifică majoritatea indivizilor cu metabolizare redusă a CYP2C19. Varianta CYP2C19*17 se asociază cu metabolizare ultrarapidă.

Inhibitorul pompei de protoni omeprazol este metabolizat în principal de CYP2C19 în metabolitul său inactiv, 5-hidroxiom-prazol. Indivizii cu activitate slabă a CYP2C19 pot avea concentrații sangvine de 5 ori mai mari ale omeprazolului și pot prezenta o supresie acidă superioară, cu o rată superioară de vindecare comparativ cu restul populației. Invers, concentrațiile sangvine ale omeprazolului sunt de până la 40% mai mici la indivizii cu metabolizare ultrarapidă comparativ cu restul populației, acest lucru însemnând că indivizii cu fenotipul de metabolizare ultrarapidă CYP2C19 au risc de eșec terapeutic (4).

Citocromul P450 2D6 (CYP2D6) este implicat în metabolizarea a aproximativ 25% din medicamente. Au fost identificate peste 75 variante alelice, cu activități enzimatice care variază de la deficitare la ultrarapide. Cele mai frecvente variante asociate cu fenotipul slab metabolizator sunt CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 și CYP2D6*6. Codeina este metabolizată de CYP2D6 în metabolitul său activ, morfina.

Studiile clinice au arătat că indivizii slab metabolizatori CYP2D6 au un răspuns analgezic slab ca rezultat al unei conversii reduse a codeinei în morfină. Invers, indivizii cu activitate rapidă de metabolizare CYP2D6 convertesc foarte rapid codeina în morfină și au un răspuns analgezic intens (5). Activitatea enzimelor care metabolizează medicamentele poate fi indusă sau inhibată de mulți alți factori intrinseci și extrinseci, incluzând comorbidități, utilizarea altor medicamente, fumatul, consumul de alcool, alți factori dietetici.

Relația dintre concentrația unui medicament și răspunsul farmacologic observat depinde de mecanismul de acțiune al medicamentului respectiv. Răspunsul farmacologic la un medicament poate fi mediat prin intermediul unui efect direct, cum ar fi legarea de un receptor specific, sau al unuia indirect, cum este inhibarea unei enzime din calea de sinteză a unei proteine.

Farmacogenomica în situații particulare

Bolile cardiovasculare – hipertensiunea arterială este un factor major de risc de morbiditate și mortalitate cardiovasculară (6). În ciuda disponibilității multor opțiuni de tratament farmacologic, un procent mic din pacienții tratați ating țintele terapeutice.

Fiziopatologia diferită a hipertensiunii arteriale la indivizi diferiți poate fi explicată de factori extrinseci (aportul crescut de sodiu, aportul scăzut de calciu și potasiu, factori psihosociali) și intrinseci (activitatea scăzută a reninei plasmatice, concentrația crescută a sodiului intracelular, nivelul crescut al insulinei à jeun etc.) (7). Toate acestea au condus la descoperirea polimorfismului genetic responsabil de prevalența și severitatea crescute ale hipertensiunii arteriale la indivizii de culoare (7).

Progresele realizate în tratamentul medicamentos au condus la scăderea mortalității în rândul bolnavilor cu insuficiență cardiacă, însă nu este clar dacă toate grupurile populaționale au avut același beneficiu. Betablocantele și inhibitorii enzimei de conversie sunt medicamentele esențiale pentru tratamentul pacienților cu insuficiență cardiacă (8).

Beneficiile terapeutice sunt foarte variabile, probabil datorită variabilității genetice a receptorilor beta-adrenergici, sistemului renină-angiotensină-aldosteron, sistemului endotelinei (9). Unul dintre cele mai importante polimorfisme genetice studiate în insuficiența cardiacă este la nivelul genei enzimei de conversie a angiotensinei.

Câteva gene au fost asociate cu boala coronariană. Implicarea mai multor gene cu polimorfisme face foarte imprecisă depistarea indivizilor aflați la risc pentru apariția bolii cardiace ischemice. Câteva exemple de gene implicate în boala coronariană sunt stromelizina-1, beta-fibrinogenul, genele apolipoproteinei E.

Astmul bronșic – din cauza prevalenței ridicate și costurilor asociate tratamentului său, multe studii au fost dedicate identificării rolului potențial al geneticii în fiziopatologia și managementul astmului (10, 11). Medicamentele frecvent folosite în tratamentul astmului sunt beta2 agoniștii (cu durată lungă și scurtă de acțiune), corticosteroizii inhalatori, antagoniștii de leucotriene.

Răspunsul la medicația astmatică este foarte variabil, numai 60-80% din pacienți obținând un beneficiu terapeutic. Unele studii au arătat că anumiți pacienți răspund favorabil la agoniștii cu durată scurtă de acțiune, în timp ce alții, nu (12, 13). Variația răspunsului terapeutic este explicată parțial de alterarea secvenței de aminoacizi a proteinelor sau de alterarea transcripției beta2 receptorilor.

Modificatorii de leucotriene (zileuton, montelukast, zafirlukast) blochează calea de sinteză a 5-lipooxigenazei și LTC4, prevenind bronhoconstricția mediată de leucotriene (14). Numai un procent mic din pacienți beneficiază de pe urma tratamentului cu agoniștii receptorilor de leucotriene din cauza polimorfismului căii de sinteză a 5-lipooxigenazei și LTC4. Aproximativ 5% din pacienții astmatici prezintă polimorfismul 5-lipooxigenazei; aceștia au cel mai mare beneficiu terapeutic de pe urma tratamentului cu zafirlukast, comparativ cu pacienții cu un genotip normal al 5-lipooxigenazei (15).

Variațiile genelor implicate în acțiunea biologică a corticosteroizilor inhalatori pot explica variabilitatea răspunsului și a efectelor secundare ale corticosteroizilor inhalatori. Utilitatea acestor date pentru practica zilnică este încă în curs de investigare.

Warfarina – dozarea warfarinei este dificilă din cauza intervalului terapeutic îngust și riscului de hemoragie din cauza supradozării. Dozarea warfarinei este individualizată în funcție de sex, vârstă, aportul de vitamina K, interacțiunile medicamentoase și comorbidități. Ajustarea dozei se face după valoarea INR-ului. Există studii care s-au concentrat pe polimorfismul CYP2C9 pentru a explica variabilitatea răspunsului la tratamentul cu warfarină (2). Numai 10% din variația dozelor poate fi explicată prin polimorfismul CYP2C9.

Warfarina acționează prin inhibarea reductazei vitaminei K la nivel hepatic, o enzimă implicată în sinteza anumitor factori ai coagulării. Au fost identificate polimorfisme la nivelul acestei enzime, despre care se crede că sunt responsabile de variabilitatea răspunsului la warfarină. ~nțelegerea factorilor genetici și de mediu va permite stabilirea unei dozări mai precise a warfarinei și ameliorarea controlului anticoagulării.

Utilizarea genotipării este mai precisă decât rasa sau alte criterii etnice pentru identificarea variațiilor răspunsului terapeutic (16). Spre deosebire de alți factori, cei genetici rămân neschimbați pe parcursul vieții, informațiile farmacogenetice permițând selectarea medicamentelor și a dozelor lor.

Bibliografie:

1. Kalow W, Tang BK, Endrenyi L. Hypothesis: comparisons of inter- and intra-individual variations can substitute for twin studies in drug research. Pharmacogenetics. 1998;8(4):283–289.
2. Aquilante CL, Langaee TY, Lopez LM, et al. Influence of coagulation factor, vitamin K epoxide reductase complex subunit 1, and cytochrome P450 2C9 gene polymorphisms on warfarin dose requirements. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(4):291–302.
3. Higashi MK, Veenstra DL, Kondo LM, et al. Association between CYP2C9 genetic variants and anticoagulation-related outcomes during warfarin therapy. JAMA. 2002;287(13):1690–1698.
4. Sim SC, Risinger C, Dahl ML, et al. A common novel CYP2C19 gene variant causes ultrarapid drug metabolism relevant for the drug response to proton pump inhibitors and antidepressants. Clin Pharmacol Ther. 2006;79(1):103–113.
5. de Leon J, Dinsmore L, Wedlund P. Adverse drug reactions to oxycodone and hydrocodone in CYP2D6 ultra-rapid metabolizers. J Clin Psychopharmacol. 2003;23(4):420–421.
6. Chobanian AV, Bakris GL, Black HR, et al., for the National Heart, Lung, and Blood Institute Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure; National High Blood Pressure Education Program Coordinating Committee. The Seventh Report of the Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure: the JNC 7 report published correction appears in JAMA. 2003;290(2):197ț. JAMA. 2003;289(19):2560–2572.
7. Richardson AD, Piepho RW. Effect of race on hypertension and antihypertensive therapy. Int J Clin Pharmacol Ther. 2000;38(2):75–79.
8. Hebert PR, Foody JM, Hennekens CH. The renin-angio-tensin system: the role of inhibitors, blockers, and genetic polymorphisms in the treatment and prevention of heart failure. Curr Vasc Pharmacol. 2003;1(1):33–39.
9. Cascorbi I, Paul M, Kroemer HK. Pharmacogenomics of heart failure–focus on drug disposition and action. Cardiovasc Res. 2004;64(1):32–39.
10. Pignatti PF. Trends in pharmacogenomics of drugs used in the treatment of asthma. Pharmacol Res. 2004;49(4):343–349.
11. Wallace AM, Sandford AJ. Therapeutic response to asthma medications: genotype predictors. Treat Respir Med. 2004;3(3):161–171.
12. Israel E, Drazen JM, Liggett SB, et al., for the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. Effect of polymorphism of the beta(2)-adrenergic receptor on response to regular use of albuterol in asthma. Int Arch Allergy Immunol. 2001;124(1–3):183–186.
13. Liggett SB, Shah SD, Cryer PE. Characterization of beta-adrenergic receptors of human skeletal muscle obtained by needle biopsy. Am J Physiol. 1988;254(6 pt 1):E795–E798.
14. Drazen JM, Israel E, O’Byrne PM. Treatment of asthma with drugs modifying the leukotriene pathway published corrections appear in N Engl J Med. 1999;340(8):663 and N Engl J Med. 1999;341(21):1632. N Engl J Med. 1999;340(3):197–206.
15. Cowburn AS, Sladek K, Soja J, et al. Overexpression of leukotriene C4 synthase in bronchial biopsies from patients with aspirin-intolerant asthma. J Clin Invest. 1998;101(4):834–846.
16. Wilson JF, Weale ME, Smith AC, et al. Population genetic structure of variable drug response. Nat Genet. 2001;29(3):265–269.

Dr. Camelia Diaconu

Sef de lucrari UMF "Carol Davila", Bucuresti, Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca
Medic primar boli interne, specialist cardiologie