Sindroamele Bartter si Gitelman, afectiuni cu transmitere genetica

Iolanda Vivisenco, Universitatea de Medicina si Farmacie “Carol Davila”, Bucuresti

Rezumat:

Sindroamele Bartter si Gitelman sunt afectiuni rare cu transmitere genetica, care se caracterizeaza prin alcaloza metabolica, hipopotasemie, hiperreninemie si hiperaldosteronism, cu sau fara hipomagnezemie. Tensiunea arteriala este normala sau scazuta in cazul acestor pacienti. Diagnosticul pozitiv este unul de excludere, iar diferentierea intre cele doua sindroame se face pe baza dozarii nivelului urinar de calciu. Tratamentul medicamentos trebuie aplicat toata viata. Transplantul renal poate corecta defectul de transport din sindroamele Bartter si Gitelman.

Abstract:

Bartter and Gitelman syndromes are rare genetic disorders, characterized by metabolic alkalosis, hypokalemia, hyperreninemia and hyperaldosteronism, with or without hypomagnesemia. Blood pressure is normal or low in these patients. The positive diagnosis is one of exclusion and the differentiation between these two syndromes is based on the measurement of urinary calcium excretion. Medical treatment should be applied life-long. Renal transplantation should correct the transport abnormalities in both Bartter and Gitelman syndromes.

Sindroamele Bartter si Gitelman, introducere

Sindroamele Bartter si Gitelman sunt boli genetice cu transmitere autozomal recesiva caracterizate prin asocierea unor dezechilibre metabolice: alcaloza metabolica si hipopotasemie, precum si hipomagnezemie in unele cazuri. In plus, pacientii asociaza hiperreninemie, hiperplazia aparatului juxtaglomerular ce reprezinta sursa de renina si hiperaldosteronism secundar. Acesta din urma se datoreaza hipovolemiei induse de excesul de renina si nu asociaza niciodata hipertensiune arteriala (1,2,3).

Prevalenta

Pentru sindromul Gitelman este raportata o prevalenta de 1:40.000, in timp ce sindromul Bartter este mai rar intalnit in populatie (1:1.000.000). Este estimata insa o prevalenta de 1% pentru heterozigotii purtatori ai uneia dintre mutatiile responsabile de aparitia sindromelor Bartter si Gitelman (4).

Fiziopatologie

Sindroamele Bartter si Gitelman sunt cauzate de alterarea unui transportor implicat in reabsorbtia clorurii de sodiu (NaCl). Acest transportor este localizat la nivelul ansei Henle in sindromul Bartter si la nivelul tubului distal in sindromul Gitelman (1,5).

Exista sase subtipuri ale sindromului Bartter (I, II, III, IV, IVB si V), ce corespund fiecare unui defect genetic. (Tabel I)

Tabel I. Genetica sindroamelor Bartter si Gitelman (6)
Afectiune	Gena implicata	Tablou clinic
Sindromul Bartter tip I	SLC12A1	Sindromul Bartter antenatal
Sindromul Bartter tip II	KCNJ1	Sindromul Bartter antenatal
Sindromul Bartter tip III	CLCKB	Sindromul Bartter clasic
Sindromul Bartter tip IV	BSND	Sindromul Bartter antenatal si surditate neurosenzoriala
Sindromul Bartter tip IVB	CLCNKA si CLCNKB	Sindromul Bartter antenatal si surditate neurosenzoriala
Sindromul Bartter tip V	CaSR	Sindromul Bartter cu hipocalcemie
Sindromul Gitelman	SLC12A3	Sindromul Gitelman

Defectul tubular constatat in sindromul Bartter este identic cu cel din ingestia cronica de diuretice de ansa, iar cel din sindromul Gitelman cu modificarile constatate in ingestia cronica de diuretice tiazidice. In ambele sindroame, eliminarea crescuta de sare va duce la depletie volemica usoara si activarea sistemului renina-angiotensina- aldosteron. Asocierea hiperaldosteronismului secundar cu cresterea concentratiei de NaCl la nivel distal conduce la cresterea secretiei de potasiu si hidrogen in tubii contorti si colectori, rezultand hipopotasemie si alcaloza metabolica (4,7,8).

Depletia volemica usoara explica de ce pacientii cu sindrom Bartter sau Gitelman au tensiunea arteriala mai scazuta decat in populatia generala. In plus, in cazul pacientilor cu sindrom Bartter, o alta cauza posibila a acestui fenomen este eliberarea crescuta la nivel renal de prostaglandine cu efect vasodilatator (4).

Deoarece dilutia maxima a urinii necesita o buna functionare a portiunii ascendente a ansei Henle si a tubului distal, in sindroamele Bartter si Gitelman exista o capacitate scazuta de dilutie a urinii (1).

Exista, totodata, si o serie de trasaturi distincte intre cele doua sindrome, cauzate de sediul diferit al anomaliei de reabsorbtie a NaCl. Astfel, pacientii cu sindrom Bartter au un raspuns slab la actiunea diureticelor de ansa, in timp ce pacientii cu sindrom Gitelman au un raspuns mai slab la diureticele tiazidice (4).

Capacitatea de concentrare a urinii este afectata in sindromul Bartter si partial conservata in sindromul Gitelman. Aceasta diferenta este explicata de faptul ca pentru concentrarea maxima a urinii este necesara o functie intacta a bratului ascendent al ansei Henle, dar nu si a tubului distal (1).

Calciuria este normala sau crescuta in sindromul Bartter, similar efectului diureticelor de ansa. Din contra, calciuria este scazuta in sindromul Gitelman, ca si in consumul de diuretice tiazidice (9).

Manifestari clinice in sindroamele Bartter si Gitelman

In tabelul II sunt sistematizate trasaturile clinice similare si distincte prezente in sindroamele Bartter si Gitelman. In ambele sindroame, manifestarile clinice sunt mai putin exprimate la heterozigoti.

Tabelul II. Trasaturi clinice in sindroamele Bartter si Gitelman (3,7)
SINDROMUL BARTTER	SINDROMUL GITELMAN
Debuteaza, de obicei, in copilarie	Debuteaza, de obicei, la adolescenti si adulti
Retard de dezvoltare somatica si psihica	Retard de dezvoltare somatica (copii)
Tensiune arteriala normala sau scazuta	Tensiune arteriala normala sau scazuta
Fatigabilitate	Fatigabilitate
Crampe musculare severe, tetanie	Crampe musculare severe, tetanie
Hipopotasemie	Hipopotasemie
Alcaloza metabolica	Alcaloza metabolica
Poliurie si polidipsie	Poliurie si nicturie(50-80%)
Calciurie normala sau crescuta	Hipocalciurie
Magnezemie normala sau usor scazuta	Hipomagnezemie
Hipofosfatemie (±)

Subtipurile I, II, IV si IVB ale sindromului Bartter sunt, cel mai adesea, forme severe de boala cu debut precoce, in timp ce subtipurile III si V sunt forme mai usoare de boala cu debut tardiv. Totusi, corelatia intre defectul genetic subiacent si fenotipul clinic nu este absoluta (6,7).

Subtipurile I si II debuteaza antenatal cu polihidramnios si prematuritate. Pacientii care supravietuiesc varstei de sugar dezvolta hipopotasemie, alcaloza metabolica, poliurie si hipercalciurie (3,10).

Subtipul III reprezinta forma clasica a sindromului Bartter, debutand mai tarziu decat primele subtipuri cu hipopotasemie, alcaloza metabolica si hipercalciurie. In evolutie, acest subtip poate asocia proteinurie si insuficienta renala (6,11).

Subtipurile IV si IVB debuteaza de obicei antenatal si asociaza surditate neurosenzoriala, deoarece defectul genetic subiacent afecteaza atat canalele ionice transportoare de NaCl de la nivel renal, cat si pe cele din urechea interna (6,11).

Subtipul V este cunoscut si sub denumirea de hipocalcemie autozomal-dominanta sau hipoparatiroidism autozomal-dominant. In acest caz, defectul genetic subiacent duce la o “resetare” a intervalului normal al nivelului seric de calciu. Astfel, o valoare mai scazuta decat calcemia normala poate inhiba secretia de parathormon, ducand la hipocalcemie (12).

Diagnostic pozitiv

In fata unui pacient care se prezinta cu hipopotasemie de cauza necunoscuta, acidoza metabolica si valori normale sau scazute ale tensiunii arteriale pot fi luate in considerare sindroamele Bartter si Gitelman. Diagnosticul ramane unul de excludere, trebuind eliminate alte cauze mai frecvente ale acestor dezechilibre metabolice.

Pentru un diagnostic corect sunt esentiale anamneza riguroasa, examenul clinic minutios, masurarea excretiei urinare de clor, precum si un screening urinar pentru diuretice.

Testul genetic are valoare limitata datorita numarului mare de gene implicate si de mutatii cunoscute, a heterogenicitatii intrafamiliale si a costurilor ridicate.

Diferentierea intre sindroamele Bartter si Gitelman se face pe baza calciuriei. Asa cum am mentionat mai sus, calciuria este crescuta sau la limita superioara a intervalului normal in cazul pacientilor cu sindrom Bartter si este scazuta in cazul celor cu sindrom Gitelman. Determinarea excretiei urinare de calciu se face intr-un esantion din urina colectata in 24 de ore (9).

Diagnostic diferential

Asa cum am mentionat, alte cauze mai frecvente de hipopotasemie si alcaloza metabolica la pacienti cu tensiune arteriala normala sau scazuta trebuie luate in considerare inaintea sindroamelor Bartter si Gitelman. Varsaturile recurente autoinduse si abuzul nedeclarat de diuretice sunt cele mai frecvente cauze ale acestei modalitati clinice de prezentare (13,14). Ele sunt descrise mai ales la adulti sau la adolescentele cu tulburare de nutritie si mai putin in cazul varstelor mici, unde exista o supraveghere mai atenta din partea anturajului.

Alte etiologii care intra in diagnosticul diferential sunt fibroza chistica (pierderi mari de sare prin sudoare in perioadele caniculare), consumul de formule sarace in clor (la sugari), nefrita tubulointerstitiala din sindromul Sjőgren si consumul de agenti nefrotoxici (cisplatin) (15,16,17,18).

Sindroamele Bartter si Gitelman, tratament

Defectul tubular din sindroamele Bartter si Gitelman nu poate fi corectat. Astfel, masurile terapeutice trebuie sa tinteasca minimalizarea efectelor reninei, aldosteronului si prostaglandinelor, precum si corectarea dezechilibrelor hidroelectrolitice si acidobazice. Aplicarea acestor masuri se face pe tot parcusul vietii.

Abordarea initiala este medicamentoasa si presupune utilizarea de antiinflamatorii nesteroidiene, diuretice economizatoare de potasiu, inhibitori ai enzimei de conversie si suplimente orale cu potasiu si magneziu.

Exista diferente intre cele doua sindroame in ceea ce priveste abordarea terapeutica initiala. In sindromul Bartter, defectul existent la nivelul ansei Henle conduce la o productie crescuta de prostaglandine la nivel renal, motiv pentru care se prefera initierea tratamentului cu asocierea intre un antiinflamator nesteroidian (indometacin) si un diuretic economizator de potasiu (spironolactona sau amilorid). Vor fi monitorizate cu atentie efectele secundare renale si gastroinstetinale ale antiinflamatoriilor nesteroidiene (19,20). In sindromul Gitelman se prefera initierea terapiei doar cu diuretic economizator de potasiu (21).

Agentii inhitori ai enzimei de conversie (enalapril) scad productia de angiotensinogen II si aldosteron, reprezentand un adjuvant util in tratamentul acestor sindroame. Reducerea brusca a nivelului seric de angiotensinogen II poate duce la hipotensiune arteriala simptomatica in cazul pacientilor cu sindrom Bartter sau Gitelman, efect ce poate fi prevenit prin initierea terapiei cu doze mici, crescute progresiv (22,23).

Majoritatea acestor pacienti necesita suplimentarea orala a potasiului si magneziului.

Transplantul renal este singura metoda terapeutica ce poate corecta anomaliile de transport existente in sindroamele Bartter si Gitelman. Studiile au aratat ca boala nu recidiveaza pe rinichiul transplantat (24).

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1.	Kurtz I. Molecular pathogenesis of Bartter’s and Gitelman’s syndromes. Kidney Int. 1998; 54: p. 1396.
2.	Geven WB, Willem JL, Schroder CH. Study of the path physiology of Bartter/Gitelman’s syndrome. Attempt of classification-role of renal magnesium depletion. Magnesium B. 1994; 16: p. 29–36.
3.	Naesens M, Steels P, Verberckmoes R. Bartter’s and Gitelman’s syndromes: from gene to clinic. Nephron Physiology. 2004; 96(3): p. 65-78.
4.	Ji W, Foo JN, O’Roak BJ. Rare independent mutations in renal salt handling genes contribute to blood pressure variation. Nat Genet. 2008; 40(5): p. 592-9.
5.	Konrad M, Weber S. Recent advances in molecular genetics of hereditary magnesium-losing disorders. J Am Soc Nephrol. 2003; 14(1): p. 249-60.
6.	Seyberth HW. An improved terminology and classification of Bartter-like syndromes. Nat Clin Pract Nephrol. 2008; 4: p. 560.
7.	Fremont OT, Chan JC. Understanding Bartter syndrome and Gitelman syndrome. World J Pediatr. 2012; 8(1): p. 25-30.
8.	Jain G, Ong S, Warnock DG. Genetic disorders of potassium homeostasis. Semin Nephrol. 2013; 33(3): p. 300-9.
9.	Bettinelli A, Bianchetti MG, Girardin E. Use of calcium excretion values to distinguish two forms of primary renal tubular hypokalemic alkalosis: Bartter and Gitelman syndromes. J Pediatr. 1992; 120(1): p. 38-43.
10.	Proesmans WC. Bartter syndrome and its neonatal variant. Eur J Pediatr. 1997; 156: p. 669-79.
11.	Rodríguez‐Soriano J. Bartter and related syndromes; the puzzle is almost solved. Pediatr Nephrol. 1998; 12: p. 315–27.
12.	Watanabe S, Fukumoto S, Chang H. Association between activating mutations of calcium-sensing receptor and Bartter’s syndrome. Lancet. 2002; 360: p. 692.
13.	Veldhuis JD, Bardin CW, Demers LM. Metabolic mimicry of Bartter’s syndrome by covert vomiting: utility of urinary chloride determinations. Am J Med. 1979; 66: p. 361.
14.	D’Avanzo M, Santinelli R, Tolone C. Concealed administration of frusemide simulating Bartter syndrome in a 4.5-year-old boy. Pediatr Nephrol. 1995; 9: p. 749.
15.	Kose M, Pekcan S, Ozcelik U. An epidemic of pseudo-Bartter syndrome in cystic fibrosis patients. Eur J Pediatr. 2008; 167: p. 115.
16.	Roy S3, Arant BSJ. Hypokalemic metabolic alkalosis in normotensive infants with elevated plasma renin activity and hyperaldosteronism: role of dietary chloride deficiency. Pediatrics. 1981; 67: p. 423.
17.	Kim YK, Song HC, Kim WY. Acquired Gitelman syndrome in a patient with primary Sjögren syndrome.. Am J Kidney Dis. 2008; 52: p. 1163.
18.	Panichpisal K, Angulo-Pernett F, Selhi S. Gitelman-like syndrome after cisplatin therapy: a case report and literature review. BMC Nephrol. 2006; 7: p. 10.
19.	Vaisbich MH, Fujimura MD, Koch VH. Bartter syndrome: benefits and side effects of long-term treatment. Pediatr Nephrol. 2004; 19: p. 858.
20.	Nascimento CL, Garcia CL, Schvartsman BG. Treatment of Bartter syndrome. Unsolved issue. J Pediatr (Rio J). 2014; 90(5): p. 512-7.
21.	Colussi G, Rombolà G, De Ferrari ME. Correction of hypokalemia with antialdosterone therapy in Gitelman’s syndrome. Am J Nephrol. 1994; 14: p. 127.
22.	van de Stolpe A, Verhoef GE, Hené RJ. Total body potassium in Bartter’s syndrome before and during treatment with enalapril. Nephron. 1987; 45(2): p. 122-5.
23.	Hené RJ, Koomans HA, Dorhout Mees EJ. Correction of hypokalemia in Bartter’s syndrome by enalapril. Am J Kidney Dis. 1987; 9(3): p. 200-5.
24.	Lee SE, Han KH, Jung YH. Renal transplantation in a patient with Bartter syndrome and glomerulosclerosis. Korean J Pediatr. 2011; 54(1): p. 36-9.