Sindromul Bazex (acrocheratoza paraneoplazică) – de la definiție și istoric, la tablou clinic și paraclinic

Acrocheratoza paraneoplazică, cunoscută și ca sindromul Bazex, este o dermatoză caracterizată prin plăci eritemato-scuamoase psoriaziforme localizate la nivelul extremităților (palmo-plantar și/sau la nivelul urechilor, nasului sau obrajilor), care apare în asociere cu o neoplazie (în timpul sau, mai frecvent, precedând diagnosticul). Deși au fost identificate multiple contexte oncologice de apariție a acestei afecțiuni cutanate, cel mai frecvent incriminat este carcinomul scuamos al căilor respiratorii/digestive superioare (faringe, laringe, esofag). Aspectul histopatologic este mai degrabă nespecific, cel mai frecvent aspect întâlnit fiind acela de dermatită psoriaziformă. Cel mai eficient tratament pentru acrocheratoza paraneoplazică este, bineînțeles, tratamentul neoplaziei subiacente. Leziunile cutanate sunt rezistente la terapiile convenționale pentru hipercheratoză, aceste tratamente având utilitate doar ca adjuvant, pentru reducerea durerii și pruritului: dermatocorticoizi, creme emoliente care conțin uree, acid lactic, acid salicilic, calcipotriol. Retinoizii orali precum acitretin și etretinat, corticoterapia sistemică și fototerapia PUVA au demonstrat eficiență variabilă. 

Sindromul Bazex – definiție și istoric

Acrocheratoza paraneoplazică, cunoscută și ca sindromul Bazex, este o dermatoză caracterizată prin plăci eritemato-scuamoase psoriaziforme localizate la nivelul extremităților (palmo-plantar și/sau la nivelul urechilor, nasului sau obrajilor), care apare în asociere cu o neoplazie (în timpul sau, mai frecvent, precedând diagnosticul). Deși au fost identificate multiple contexte oncologice de apariție a acestei afecțiuni cutanate, cel mai frecvent incriminat este carcinomul scuamos al căilor respiratorii/digestive superioare (faringe, laringe, esofag). Alte raportări includ: limfoamele, mielomul multiplu, tumorile neuroendocrine, cancerul pulmonar cu celule mici, adenocarcinomul pulmonar, carcinomul hepatocelular, cancerul timic, carcinomul spinocelular cutanat, adenocarcinomul gastric sau esofagian, cancerele genitourinare [1,2,3].

Boala a fost pentru prima dată prezentată în 1965 în cadrul Societății Dermatologice Franceze de către Bazex și Griffiths, aceștia descriind un caz de carcinom scuamos laringian (de fosă piriformă), asociat cu leziuni psoriaziforme care s-au remis după tratamentul neoplaziei [2,4].

Termenul de sindrom Bazex este un eponim folosit pentru 2 entități diferite, care nu ar trebui confundate:

1. Sindromul Bazex = Acrocheratoza paraneoplazică – subiectul acestui articol;
2. Sindromul Bazex-Dupré-Christol – sindrom genetic foarte rar, cu multiple carcinoame bazocelulare cu debut precoce, atrofodermie foliculară, hipotricoză congenitală, afecțiuni sudoripare [3,4].

Sindromul Bazex se înscrie în categoria dermatozelor strâns corelate cu cancerul, alături de sindromul carcinoid, eritemul gyratum repens, hipertricoza lanuginoasă dobândită, sindromul AESOP (adenopathy, extensive skin patch overlying (a) plasmacytoma), sindromul ACTH ectopic, sindromul glucagonului, pemfigusul paraneoplazic și tripe palms. Alte dermatoze care sunt asociate neoplaziilor într-un număr important de cazuri sunt: acanthosis nigricans, pemfigoidul membranelor mucoase, dermatomiozita, dermatozele neutrofilice [4].

Având în vedere corelațiile identificate între anumite neoplazii și anumite manifestări cutanate paraneoplazice caracteristice, se poate concluziona faptul că acrocheratoza paraneoplazică Bazex necesită un diagnostic cât mai precoce pentru asigurarea identificării și tratării cât mai adecvate a neoplaziei [2].

Epidemiologie

Sindromul Bazex a fost raportat în literatură în peste 100 de cazuri, aproape exclusiv la bărbați de peste 40 de ani și în peste 60% din cazuri, în asociere cu malignități de tract digestiv/respirator superior [4].

Într-un review de literatură, doar 12 din cele 140 de cazuri afectau sexul feminin, iar vârsta medie la debutul bolii era de 61 de ani [3].

La cei mai mulți dintre pacienți, sindromul Bazex precede diagnosticul oncologic. Într-un review de literatură din 1995, ce a cuprins 109 cazuri de sindrom Bazex care au precedat diagnosticul oncologic, intervalul de timp mediu până la descoperirea malignității a fost de 12 luni (1 – 72 de luni) [6].

Stadializare în Sindromul Bazex

Bazex și Griffiths au descris 3 stadii de evoluție a bolii:

• Stadiul I – inițial, apare afectarea simetrică a helixului auricular, nasului și degetelor, cu prezența eritemului sau a plăcilor eritematoase imprecis delimitate, uneori acoperite de scuame sau cruste, frecvent pruriginoase;
• Stadiul II – pe măsură ce neoplazia subiacentă avansează, se agravează și simptomatologia cutanată, cu plăci roșii-violacee scuamoase sau crustoase la nivelul obrajilor, cheratodermie palmo-plantară cu fisuri dureroase și afectare unghială (îngroșare, îngălbenire, onicoliză, indentații verticale sau orizontale);
• Stadiul III – stadiul final apare în contextul neoplaziei subiacente lăsate netratate/rezistente la tratament, cu persistența manifestărilor clinice prezentate la stadiile anterioare și dezvoltarea de leziuni papulo-scuamoase generalizat (trunchi, coate, genunchi, fața dorsală a mâinilor și picioarelor, scalp), dar și de leziuni veziculo-buloase la nivel digital sau palmoplantar, distrofie unghială în grade variate [2,1].

Patogeneză

Patogeneza acrocheratozei paraneoplazice este incomplet cunoscută. Se presupune existența unui mecanism imunologic în cadrul căruia anticorpii antitumorali reacționează încrucișat cu antigene keratinocitare și de la nivelul membranei bazale, dar și a unui răspuns imun mediat de limfocite T față de antigene epidermice similare celor tumorale. Această teorie este susținută prin depistarea de imunoreactanți (imunoglobuline IgG, IgA, IgM și complement C3) la nivelul membranei bazale. O altă teorie sugerează influența factorului de creștere epidermal (EGF), secretat de tumoră asupra tegumentului (cu dezvoltarea de hiperplazie epidermică și hipercheratoză), mecanism documentat în alte dermatoze paraneoplazice [4].

Într-un review de literatură publicat chiar anul acesta, se evidențiază 3 teorii patogenetice principale:

1. În cancerele scuamoase pulmonare se produce un shift imunologic către Th2, urmat de creșterea nivelului seric de IgE, TARC (thymus and activation-regulated chemokine) și eozinofile. Th2 eliberează IL4, IL5, IL9, IL13, ceea ce determină o predispoziție față de reacțiile de hipersensibilitate. Răspunsul imunologic centrat pe Th2 activează expresia EGFR (receptorului factorului de creștere epidermal) la nivel keratinocitar, ceea ce determină apariția leziunilor psoriaziforme acrale și a altor manifestări cutanate caracteristice sindromului Bazex.
2. În faza proliferativă a carcinoamelor scuamoase se secretă cantități mari de factori de creștere, predominant TGF-alfa (transforming growth factor-alpha), EGF (epidermal growth factor) și IGF-1 (insulin-like growth factor-1), care stimulează hiperproliferarea celulelor epidermice și epiteliale.
3. La contactul sistemului imun cu antigenele tumorale ale carcinoamelor scuamoase se dezvoltă o defensivă bazată pe anticorpi cu rol neutralizant pentru antigenele tumorale, dar care reacționează încrucișat cu antigenele keratinocitare sau de pe suprafața membranei bazale. În plus, se postulează și ideea unui răspuns imun mediat de limfocite T îndreptate împotriva antigenelor tumorale, limfocite T citotoxice care reacționează încrucișat cu antigenele keratinocitare [2].

Sindromul Bazex – tablou clinic și paraclinic

Manifestările cutanate includ plăci eritemato-scuamoase (descrise ca fiind psoriaziforme sau chiar lichenoide) simetrice la nivel palmo-plantar, dar și la nivelul nasului, urechilor, obrajilor și mai rar la nivelul scalpului, trunchiului sau extremităților, tardiv în evoluția bolii. Leziunile palmoplantare pot conduce la îngroșare difuză și descuamare a tegumentului (keratodermie), cu un aspect particular de „fagure de miere” (honeycomb). Rar, pot apărea leziuni atipice de tip veziculo-bulos, ulcerații orale sau chiar eritrodermie [1,3,7].

Erupția cutanată poate apărea înainte (67%), în timpul (18%) sau după (15%) diagnosticul de neoplazie [4].

Manifestările unghiale sunt greu de diferențiat față de cele din psoriazis și presupun distrofie de grad variabil, cu depozite subunghiale, indentații verticale sau orizontale, afectarea repliurilor unghiale, cu paronichie foarte dureroasă [1,7].

Pruritul este o asociere frecventă, dar pot surveni și alte manifestări cutanate paraneoplazice: ihtioză, semnul Leser-Trélat, clubbing unghial, dermatomiozită [4,7,3].

După tratamentul neoplaziei, leziunile cutanate se ameliorează, dar pot persista hiperpigmentările postinflamatorii și distrofia unghială [4].

Diagnostic

În primul rând, orice suspiciune de sindrom Bazex trebuie să conducă la realizarea unei anamneze foarte riguroase, care să includă factorii de risc pentru malignitate (fumat, consum de alcool, istoric familial), scăderea ponderală, precum și alte semne și simptome nespecifice pentru neoplazie [3].

Aspectul histopatologic este mai degrabă nespecific, cel mai frecvent aspect întâlnit fiind acela de dermatită psoriaziformă, cu hipercheratoză, paracheratoză sau infiltrat limfohistiocitar superficial. Mai rar, se pot întâlni și modificări de interfață: degenerare vacuolară, keratinocite diskeratotice, infiltrat lichenoid, melanofage dermice [4].

La imunofluorescența directă se poate observa depunerea localizată de imunoglobuline, complement C3 sau fibrină la nivelul membranei bazale [3].

Diagnosticul pozitiv se stabilește în baza manifestărilor clinice și a aspectului histopatologic și trebuie să fie urmat de investigarea unei neoplazii, dacă pacientul nu are o malignitate în istoricul personal. Pot fi necesare: examinare ORL, radiografie toracică, hemoleucogramă, probe inflamatorii, panel metabolic complet, electroforeza proteinelor serice și urinare, test hemocult (pentru depistarea hemoragiilor oculte fecale), markeri tumorali, imagistică CT, RMN, PET, mamografie, endoscopie, colonoscopie, biopsie ganglionară, biopsie de măduvă osoasă, bronhoscopie etc. [4,1,3].

Diagnosticul diferențial trebuie să includă psoriazisul, onicomicoza, artrita reactivă, pitiriazisul rubra pilaris, cheratodermia palmoplantară, pitiriazisul rozat, eczema, dermatita de contact, lichenul planul, lupusul eritematos cutanat acut sau subacut, tinea corporis și tinea faciei [1,3].

Tratament

Cel mai eficient tratament pentru acrocheratoza paraneoplazică este, bineînțeles, tratamentul neoplaziei subiacente. Leziunile cutanate sunt rezistente la terapiile convenționale pentru hipercheratoză, aceste tratamente având utilitate doar ca adjuvant, pentru reducerea durerii și pruritului: dermatocorticoizi, creme emoliente care conțin uree, acid lactic, acid salicilic, calcipotriol. Retinoizii orali precum acitretin și etretinat au demonstrat eficiență variabilă. Se mai pot utiliza steroizii sistemici și terapia PUVA (fototerapie UVA după sensibilizarea cu psoralen) [4,1,7].

Referințe bibliografice:

1. Jeffrey M. Cohen, Susan Burgin. Acrokeratosis paraneoplastica. www.visualdx.com. [Online] May 23, 2019. [Cited: December 02, 2023.];
2. Bazex Syndrome (Acrokeratosis Paraneoplastica): A Narrative Review of Pathogenesis, Clinical Manifestations and Therapeutic Approaches. Muhammad Hamza Shah, Carlo Ferrazzano, Anhukrisha Karthikeyan, Hamad Hejazi, Anushri Bhattacharya, Wireko Andrew Awuah, Arda Isik. s.l.: Cureus, 2023 Sep, Vol. 15(9);
3. Garrity, Katherine R. Acrokeratosis Paraneoplastica. www.medscape.com. [Online] November 05, 2021. [Cited: December 02, 2023.] https://emedicine.medscape.com/article/1093193-overview;
4. Sewon Kang, Masayuki Amagai, Anna L. Bruckner, Alexander H. Enk, David J. Margolis, Amy J. McMichael, Jeffrey S. Orringer. Fitzpatrick`s Dermatology 9edition. s.l.: McGraw-Hill Education, 2019;
5. Jean L. Bolognia, Julie V. Schaffer, Lorenzo Cerroni. Dermatology, Fourth Edition. s.l. : Elsevier, 2018;
6. Owen, Cindy. Cutaneous manifestations of internal malignancy. www.uptodate.com. [Online] February 08, 2023. [Cited: December 02, 2023.] https://www.uptodate.com/contents/cutaneous-manifestations-of-internal-malignancy;
7. Ngan, Vanessa. Acrokeratosis neoplastica. www.dermnetnz.org. [Online] 2004. [Cited: December 02, 2023.] https://dermnetnz.org/topics/acrokeratosis-neoplastica.

Dr. Mariana-Georgiana Ristea

Medic rezident dermato-venerologie, Spitalul Universitar de Urgență Elias, București