Sindromul neuroleptic malign, o urgenţă psihiatrică

Sindromul neuroleptic malign este o urgență psihiatrică de temut, cauzată de blocada extensivă a receptorilor dopaminergici din creier. Este considerat a afecta până la 3% dintre persoanele care iau tratament cu antipsihotice tipice și atipice. Deși acest blocaj excesiv este în principal legat de medicația antipsihotică (neuroleptică), sunt și alți factori care cresc riscul acestei probleme medicale periculoase, precum vârsta tânără, sexul masculin, deshidratarea. Febra și statusul mintal alterat sunt însoțite de rigiditate musculară severă, ce poate conduce la mioglobinemie și insuficiență renală acută, o bine-cunoscută condiție amenințătoare de viață. Acest sindrom iatrogenic trebuie recunoscut rapid și abordat prin încetarea imediată a medicației cauzatoare și sprijin în unitățile de terapie intensivă; agoniștii dopaminei pot fi folositori.

Sindromul neuroleptic malign – istoric, factori de risc și elemente de epidemiologie

Apariția medicației antipsihotice la mijlocul secolului al XX-lea a însemnat un pas foarte important în tratamentul bolilor psihice. Deși tulburările psihice din spectrul schizofreniei progresează și antipsihoticele nu vindecă aceste tulburări, folosirea lor a permis multor pacienți să aibă o simptomatologie redusă ca intensitate și să ducă o viață cu grad mai mare de independență. Efectele adverse s-au descris treptat, pe măsura experienței clinice și a creșterii numărului acestor substanțe autorizate în diverse state de pe glob. În vreme ce majoritatea efectelor adverse sunt spectaculoase clinic, dar mai degrabă cu impact minor în starea generală a pacientului, sindromul neuroleptic malign se evidențiază ca fiind un sindrom iatrogenic ușor de recunoscut și de prevenit, dar periculos și amenințător de viață, acest aspect definind aspectul său malign [3,6].

Descrierea primelor cazuri a fost decalată cu câțiva ani față de introducerea primelor substanțe antipsihotice. La vremea apariției acestor substanțe antipsihotice în practica psihiatrică, cam pe la jumătatea deceniului al șaselea al secolului XX, puține spitale sau centre de observare a pacienților aveau medici care să supravegheze pacienții. Observarea acestora era lăsată timp îndelungat în seama personalului nemedical sau a asistenților. În aceste condiții, efectul spectaculos, de liniștire, al acestei medicații asupra pacienților psihotici agitați se crede că era folosit abuziv, ca o modalitate rapidă de calmare și uneori ca pedeapsă aplicată acestora. Doza maximă insuficient testată și raritatea unor astfel de tablouri clinice au fost, în epocă, elemente care au condus la recunoașterea tardivă a cauzalității iatrogenice a acestui sindrom. În spațiul anglo-saxon, doar după 1980 au apărut studii ce au recunoscut acest sindrom [2,5].

În general, se consideră că sindromul neuroleptic malign poate afecta până la 3% dintre pacienții tratați cu medicație neuroleptică (antipsihotică), dar majoritatea studiilor indică o incidență de sub 1% [5,10].

Diverse studii au analizat factorii de risc pentru dezvoltarea acestui sindrom. Astfel, dozele inițiale mari sau creșterea rapidă a dozării medicației antipsihotice (neuroleptice) reprezintă principalii factori de risc. Pe măsura acumulării experienței clinice, producătorii de antipsihotice mai vechi sau mai noi au stabilit protocoale de gradare a dozelor, încât astăzi acești factori sunt mai puțin prezenți. Adăugarea unei noi medicații ce antagonizează dopamina este un alt factor de risc; aici amintim medicația antiemetică. Calea parenterală de administrare, sexul masculin și vârsta tânără sunt, de asemenea, factori de risc. Deshidratarea și/sau malnutriția conduc la exacerbarea instabilității sistemului nervos autonom. Oboseala, extenuarea fizică și surmenajul nervos conduc la o mai mare sensibilitate în fața neurolepticelor. Prezența simptomelor extrapiramidale în antecedente este tot un factor de risc. În general, comorbiditățile medicale de orice tip sunt factori de risc pentru declanșarea sindromului neuroleptic malign. S-au făcut unele studii privind posibila influență a unor factori de mediu asupra declanșării acestui sindrom (de exemplu, clima umedă sau caldă); niciunul dintre acești factori nu s-a confirmat [5,9].

Medicațiile declanșatoare nu sunt legate strict de sfera antipsihoticelor. Acest sindrom este asociat cu aproape toate medicamentele antipsihotice. Cu cât legătura de antagonizare dintre medicament și receptorii dopaminergici de tip D₂ este mai puternică, cu atât crește probabilitatea ca acel medicament să provoace sindrom neuroleptic malign. Așadar, antipsihoticele tipice (de primă generație) sunt cele mai des implicate: haloperidol, flufenazină, clorpromazină. Antipsihoticele atipice (de a doua generație), precum olanzapină, clozapină, risperidonă, quetiapină, aripiprazol, pot cauza și ele acest sindrom, dar în măsură mai mică. În general, literatura medicală amintește și alte clase de medicamente ce pot declanșa acest sindrom, în special în situația în care pacientul primește deja medicația antipsihotică enumerată anterior sau dacă este vorba de supradozaj accidental. În această categorie sunt amintite antiemeticele antidopaminergice, precum metoclopramidă, droperidol, domperidonă, proclorperazină. Întreruperea bruscă a medicației dopaminergice parkinsoniene, ca levodopa sau amantadina, este un factor suplimentar de risc pentru declanșarea sindromului neuroleptic malign. Alte medicamente cu potențial de a declanșa acest sindrom sunt sărurile de litiu (mai ales la doze mari), fenelzina din clasa inhibitorilor de monoamin-oxidază (foarte rar folosite astăzi), desipramina, trimipramina din clasa antidepresivelor triciclice [4,8].

Sindromul neuroleptic malign, elemente de fiziopatologie și tablou clinic

Fiziopatologia acestui sindrom nu este pe deplin înțeleasă. Se pare că este vorba de o antagonizare excesivă a receptorilor dopaminergici de tip D₂ de pe calea nigro-striatală, implicați în reglarea tonusului muscular și reglarea fină a mișcărilor. Din acest dezechilibru ar rezulta o slabă coordonare a mișcărilor și un tonus muscular excesiv, până la rigiditate. Anumiți receptori dopaminergici din hipotalamus ar fi implicați, desigur, alături de alți receptori și de alți neurotransmițători, în setarea temperaturii corporale, la fiecare individ. Dezechilibrele în acest mecanism ar duce la setarea unui prag ridicat, având ca rezultat hiperpirexia, febra. De asemenea, se crede că antipsihoticele conduc la eliberarea de calciu în mușchii somatici periferici, lucru ce duce la acumularea de calciu în exces în reticulul sarcoplasmatic, astfel rezultând o contractilitate crescută, cu rigiditate musculară [3,5].

În privința semiologiei clinice, trebuie precizat că, de regulă, semnele și simptomele apar în primele 24 – 72 de ore de la începerea medicației sau de la creșterea dozei; marea majoritate a acestora apar în primele 7 zile. Deși astăzi criteriile de diagnostic sunt mai stricte, observațiile din anii 1980 pentru diagnosticare rămân valabile, propunându-se patru categorii semiologice: febră, disfuncții ale sistemului nervos autonom, rigiditate musculară și alterări ale stării mintale. De obicei, acestea vor evolua fulminant, pe parcursul a 24 – 72 de ore. Durata medie de refacere după oprirea medicației declanșatoare este de 7 – 10 zile [1,8].

Febra sau hipertermia este un semn cardinal, care trebuie să alerteze imediat personalul medical. Provocată de afectarea hipotalamusului, prin blocada unor receptori dopaminergici, temperatura corporală va fi setată la o valoare mai mare de 38 °C, fapt ce va determina sau potența instabilitatea sistemului nervos autonom și alterarea stării mintale. Temperatura corporală ridicată trebuie obiectivată cel puțin de două ori [2,10].

Disfuncțiile sistemului nervos autonom se pot manifesta, la nivelul aparatului cardiovascular, prin tahicardie cu frecvență cardiacă de peste 110 bătăi pe minut, hipertensiune sistolică de peste 180 mmHg sau tensiune sangvină sistolică și diastolică instabile; la nivelul aparatului respirator, se constată adesea tahipnee, cu peste 20 de respirații pe minut. De asemenea, pacientul poate prezenta diaforeză (transpirații excesive, în contextul hiperpirexiei) și paloare a tegumentelor. Hipersalivația este și ea semnul unei disfuncții a sistemului nervos autonom, însoțită sau nu de distonie a musculaturii faciale; este un semn precoce vizibil, care, împreună cu rigiditatea musculară, avertizează medicul despre o supradozare a medicației neuroleptice [2,6].

În sindromul neuroleptic malign, rigiditatea musculară este generalizată, globală (în engleză, „lead-pipe rigidity”). Testată frecvent și de la primele ore după administrarea antipsihoticelor, prin flexia mâinii pacientului pe antebraț și a antebrațului pe braț, rigiditatea musculară este apreciată subiectiv de medic, dar permite o bună aproximare a supradozajului medicației neuroleptice administrate pacientului; astfel, sindromul neuroleptic malign se previne cel mai simplu prin diminuarea dozelor. Această rigiditate nu cedează la administrarea medicamentelor anti-parkinsoniene. Unii autori consideră rigiditatea musculară tip țeavă de plumb, din sindromul neuroleptic malign, ca fiind o formă severă de simptom extrapiramidal [4,7].

Schimbările de stare mintală sau alterările stării de conștiență pot îmbrăca mai multe forme. Astfel, poate fi vorba de confuzie, delirium cu fluctuații în câmpul conștienței. În formele grave, se poate ajunge la stupor și comă. Este de remarcat că alterarea stării mintale și semnele neurologice preced semiologia sistemică [6,10].

Pe lângă categoriile importante de mai sus, pot fi prezente și alte trăsături clinice, de obicei de intensitate mai redusă. Astfel, simptomele gastrointestinale sunt limitate, mai puțin pregnante decât în sindromul serotoninergic. Trăsăturile parkinsoniene, precum mersul specific cu pași mici și tremorul extremităților, sunt mărturii ale simptomelor extrapiramidale neurologice acute, care preced adesea sindromul neuroleptic malign. Disfagia însoțește adesea hipersalivația. Incontinența urinară este tot semnul unei disfuncții la nivelul sistemului nervos autonom. Mutismul este un sindrom psihiatric, ce trebuie evaluat în cadrul bolii psihice de bază a pacientului, dar mai ales ca element de alterare a stării de conștiență. Oliguria sau anuria este semn de gravitate extremă a acestui sindrom, care necesită transferul urgent al pacientului către o secție de terapie intensivă [1,3].

Investigații paraclinice, diagnosticarea sindromului neuroleptic malign

În privința investigațiilor paraclinice, putem remarca faptul că nu există teste de laborator serologice specifice, care să confirme acest sindrom. Totuși, o serie de rezultate întăresc suspiciunea clinică de sindrom neuroleptic malign. Atenție deosebită trebuie acordată creatin-fosfokinazei, care poate avea valori de sute sau mii de unități. De asemenea, pot apărea crescute transaminazele hepatice (AST, ALT), mioglobinemia și mioglobinuria. Acest sindrom se prezintă adesea concomitent cu leucocitoză și acidoză metabolică. Analizele de laborator mai pot releva hiperuricemie, hiperfosfatemie, hiperkaliemie, hipocalcemie, fosfataza alcalină crescută, trombocitoză, fierul seric scăzut [8,9].

Manualul american de diagnostic psihiatric DSM-IV stabilește criterii majore și minore pentru diagnosticarea sindromului neuroleptic malign, cod 333.92, clasificat în capitolul dedicat tulburărilor de mișcare și altor efecte adverse induse de medicamente. Astfel, criteriile majore sunt în număr de trei, toate fiind necesare pentru stabilirea diagnosticului: expunere recentă la medicație antagonistă dopaminergică, febră, rigiditate musculară severă. Criterii minore sunt în număr de zece: diaforeză, disfagie, tremor, incontinență urinară, nivelul de conștiență alterat, mutism, tahicardie, hipertensiune sau tensiune sangvină instabilă, leucocitoză, valori serice crescute ale creatin-fosfokinazei. Pentru stabilirea diagnosticului, sunt necesare cel puțin două criterii minore, în completarea celorlalte trei majore. ICD-10, manualul utilizat în Europa, include sindromul neuroleptic malign în cadrul afecțiunilor neurologice, ce determină afectarea mișcărilor (menționate mai exact, în capitolul G21) și forme de parkinsonism secundar; criteriile stabilite sunt asemănătoare. Întrucât acest sindrom are de multe ori o prezentare eterogenă și o evoluție imprevizibilă, DSM-5 enumeră criteriile de mai sus, fără a insista pe diferențierea importanței lor [5,10].

Diagnosticul diferențial se face cu afecțiuni neurologice sau medicale serioase, de exemplu status epilepticus, leziuni structurale subcorticale, afecțiuni inflamatorii sau autoimune, infecții localizate la nivelul sistemului nervos central, tireotoxicoză, feocromocitom, catatonie malignă neindusă de medicație. De asemenea, acest sindrom are puncte comune cu sindroame cauzate de utilizarea altor substanțe sau medicamente: sindromul serotoninergic, hipertermia asociată abuzului de substanțe stimulante sau halucinogene, sindromul de sevraj la etanol sau sedative, sindromul de parkinsonism cu hipertermie, determinat de stoparea bruscă a agoniștilor dopaminei, supradoza de anticolinergice [1,8].

Pentru diagnosticul diferențial, trebuie luate în calcul alte două sindroame legate de administrarea antipsihoticelor, care nu sunt încă incluse în manualele de diagnostic oficiale. Astfel, hipertermia benignă presupune subfebrilitate tranzitorie în primele trei săptămâni de după administrarea antipsihoticelor, prezentă la 1 – 6% dintre acești pacienți, dar la 10 – 20% dintre pacienți în cazul clozapinei. Hipertermia fulminantă determinată de antipsihotice are un tablou clinic asemănător sindromului neuroleptic malign, dar fără rigiditate musculară [2,7].

Sindromul neuroleptic malign – complicații, tratament, perspective de cercetare

Complicațiile sindromului neuroleptic malign sunt redutabile. Tahipneea, sialoreea și rigiditatea musculară favorizează apariția pneumoniei de aspirație. De asemenea, acidoza metabolică și starea hipermetabolică pot conduce la risc de sindrom de detresă respiratorie și stop respirator. Tahicardia și hiperpirexia observate tardiv pot duce la deshidratare; împreună cu tensiunea sangvină instabilă, creează premisele pentru instabilitate hemodinamică și aritmii amenințătoare de viață. Rigiditatea musculară severă prelungită determină rabdomioliză, iar ulterior mioglobina din celulele musculare distruse ajunge în ser și urină, cu risc mare de blocare masivă a glomerulilor renali, cu iminentă insuficiență renală acută. Toate aspectele de mai sus, în condițiile unui alterări a stării de conștiență, sunt suficiente pentru a pune în pericol chiar și viața unui pacient tânăr, care nu are comorbidități serioase. Deși în majoritatea cazurilor, simptomatologia se remite complet în maximum o săptămână, cazurile nerecunoscute de sindrom neuroleptic malign au o mortalitate de 10 – 20% [2,8].   

Fiind un sindrom exclusiv iatrogenic, este de preferat evitarea declanșării acestuia. Conduita preventivă constă în evitarea creșterii rapide a dozelor sau a adițiilor de medicație cauzativă, cu atenție sporită în cazul pacienților care au intoleranță documentată la o anumită substanță antipsihotică [4,6].

În ciuda acestor precauții, dacă se întâmplă ca acest sindrom să apară, trebuie tratat rapid și cu seriozitate, fiind o urgență psihiatrică de temut. Clinic, categoriile semiologice amintite mai sus se pot observa ușor. Când sunt toate trei prezente, prima măsură luată de medic trebuie să fie întreruperea imediată a tuturor substanțelor neuroleptice. Dacă se declanșează și tabloul clinic este sugestiv pentru acest diagnostic, sindromul neuroleptic malign necesită un management specializat, în unități de terapie intensivă. În aceste secții, tratamentul aplicat bolnavului este mai ales suportiv: hidratare, pături de răcorire pentru scăderea temperaturii corporale. În cazuri cu complicații, se poate ajunge la intubare sau dializă extracorporeală  [3,8].

În privința tratamentului medicamentos, o substanță care poate ajuta este bromocriptina, un agonist al receptorilor dopaminergici. Dantrolenul este un relaxant muscular ce are oarecare efect de contracarare a rigidității musculare și a rabdomiolizei amenințătoare de viață. Deși fiziopatologia ar pleda pentru utilitatea acestor substanțe în tratament, practica a dovedit că această medicație nu are multe dovezi științifice privind eficiența în cazuri de sindrom neuroleptic malign, dar poate fi folositoare în unele cazuri. Folosirea diazepamului presupune prudență; deși el are un bun efect sedativ, diazepamul și celelalte benzodiazepine sunt cunoscute pentru calitatea de a deprima centrii bulbari ai automatismului respirator, cu potențialul de a accentua instabilitatea sistemului nervos vegetativ. Tratate corect, simptomele se remit, cel mai adesea, în interval de 1 – 2 săptămâni de la întreruperea medicației. Dacă medicația este de tip LAI, injectabilă, cu acțiune pe termen lung, poate dura luni până când aceste simptome se remit, dar rareori există forme severe [1,5].

Cercetările viitoare, care ar ajuta la tratamentul acestui sindrom, țin de elucidarea mecanismelor de termoreglare, în special de implicarea receptorilor dopaminergici și serotoninergici. De asemenea, se așteaptă studii de mai mari dimensiuni privind impactul comorbidităților asupra sindromului neuroleptic malign, precum și noi substanțe antipsihotice cu efecte adverse mai reduse; studiile privind impactul substanțelor de abuz asupra termoreglării și stării mintale sunt, de asemenea, foarte utile [7,8].  

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Aniyizhai Annamalai – Medical Management of Psychotropic Side Effects, Springer, 2017;
2. David M. Gardner, Michael D. Teehan – Antipsychotics and their Side Effects, Cambridge University Press, 2011;
3. Kaplan and Sadock’s Comprehensive Textbook of Psychiatry 10th Edition, 2017;
4. Katherine Maloy – A Case-Based Approach to Emergncy Psychiatry, Oxford University Press, 2016;
5. Stephan C. Mann, Stanley N. Caroff, Paul E. Keck Jr., Arthur Lazarus – Neuroleptic Malignant Syndrome and Related Conditions 2^nd Edition, American Psychiatric Publishing Inc., 2003;
6. Dan Prelipceanu, coord. – Psihiatrie clinică, Ed. Medicală, București, 2018;
7. Basant Puri, Ian Treasaden – Emergency Psychiatry, Oxford University Press, 2008;
8. Theodore Stern, Oliver Freudenreich – Massachussets General Hospital Handbook of General Hospital Psychiatry, 7^th Edition, Elsevier, 2018;
9. Okwudili Obay, Monday Igwe, Christian Agu, Jane Glad Ugbala – Neuroleptic malignant Syndrome: A review of the clinical/diagnostic features and a report of a case without fever, in Global Journal of Medicine and Global Health, March 2017;
10. American Psychiatric Association, Diagnostic and Statistics Manual – 5.

Dr. Dan-Constantin Corbeanu

Medic rezident psihiatru
Clinica II Psihiatrie, Spitalul de Psihiatrie „Elisabeta Doamna”, Galați

Prof. univ. dr. Anamaria Ciubara

medic primar psihiatru
Spitalul de psihiatrie „Elisabeta Doamna”, Hiperclinica MedLife Galați, Universitatea „Dunărea de Jos”