Sindromul persoanei rigide, de la genetică la manifestări clinice

Sindromul persoanei rigide se traduce ca fiind o tulburare relativ rară a sistemului nervos central, caracterizată cardinal prin rigiditate și spasme musculare dureroase declanșate prin stimularea mușchilor predominant axiali (cap, gât, trunchi) și proximali ai membrelor. Primul caz clinic a fost observat în anul 1956 de către Frederick Moersch și Henry Woltman, pe baza unei serii de simptome observate la 14 persoane: încordare progresivă fluctuantă a coloanei vertebrale, însă și a mușchilor abdominali și celor ai coapsei. Afecțiunea este cunoscută, astfel, și cu denumirea de sindrom Moersch-Woltman, după numele celor care au descris, pentru prima dată, patologia.

În practica clinică actuală, sindromul persoanei rigide poate fi clasificat în 3 categorii, în funcție de manifestările asociate:

• forma clasică a sindromului;
• variante parțiale ale sindromului (sindromul membrelor rigide, forma sacadată și alte forme izolate);
• encefalomielită progresivă cu rigiditate și mioclonie (sindromul persoanei rigide-plus, asta pentru că implică și mioclonii difuze, pe lângă rigiditatea și înțepenirea tipice).

Sindromul persoanei rigide, în formă clasică, este cel mai frecvent diagnosticat, aproximativ la 70-80% dintre pacienții cu persoane. Afecțiunea are un debut insidios, se agravează treptat de-a lungul timpului și adesea se ajunge la invaliditate permanentă. În unele cazuri, forma clasică poate duce și la mortalitate. Este o tulburare autoimună, asociată cu prezența anticorpilor anti-GAD (anticorpi anti-glutamat-decarboxilază). Sindromul persoanei rigide poate coexista și cu alte tulburări autoimune, inclusiv diabetul zaharat de tip 1, anemia pernicioasă, boala celiacă și vitiligo, boala tiroidiană autoimune. De asemenea, există mai multe variante clinice ale bolii.

Sindromul persoanei rigide – fiziopatologie și fundal genetic

Sindromul persoanei rigide este o afecțiune autoimună, asociată cu titruri mari de autoanticorpi la nivelul diferitelor structuri ale sinapselor inhibitoare, ceea ce duce la afectarea acestora. Este certificat un risc genetic pentru sindromul persoanei rigide și alte boli autoimune suprapuse, și acest risc include gene din complexul major de histocompatibilitate (MHC), cum ar fi antigene leucocitare umane (HLA) DR și alelele DQ. Atât în sindromul persoanei rigide idiopatic, cât și în forma paraneoplazică, există o asociere puternică cu mai multe DQB1 și alele DRB1 MHC-II. Locusul HLA de clasă II conferă cea mai puternică predispoziție pentru astfel de patologii.

Sindromul persoanei rigide a fost pus pe seama inflamației autoimune mediate de celule B care afectează diferite componente ale neuronilor inhibitori GABA-ergici și sinapsele acestora. Prin producerea de autoanticorpi împotriva antigenilor implicați în sinteza și eliberarea GABA (acid gama-aminobutiric, cel mai important mediator inhibitor central), rezultă o disfuncție la nivelul căilor inhibitorii majore și, astfel, afectarea relaxării mușchilor trunchiului și axiali. Se dezvoltă astfel fenomenul de hiperexcitabilitate a cortexului motor, ceea ce duce la transmiterea aberantă de semnale asociate excitabilității nervoase, cu manifestarea simptomelor fizice tipice bolii.

Glutamat-decarboxilaza este o enzimă intracelulară care transformă glutamatul în GABA și, de altfel, reprezintă o țintă primară – și cel mai comun antigen identificat – în sindromul persoanei rigide, forma clasică. Glutamat-decarboxilaza (GAD) există în 2 izoforme, GAD67 și GAD65. Sinteza GABA este mediată de GAD67, iar a doua izoformă a enzimei intervine atunci când se pare că există o cerere crescută a acestui mediator. Producția de anticorpi anti-GAD65 este un semn distinctiv al unui proces patologic în sindromul persoanei rigide clasic, observându-se în 70-80% din cazuri. Prezența anticorpilor se asociază și cu alte tulburări neurologice autoimune.

Antigenele suplimentare descrise în sindromul persoanei rigide, atacate prin răspunsul aberant al sistemului imunitar, includ și proteina asociată receptorului GABA(A), proteina DPPX, însă și receptori pentru glicină (se asociază cu encefalomielita progresivă cu rigiditate și mioclonie). O variantă paraneoplazică pentru sindromul persoanei rigide este asociată cu autoanticorpi care sunt îndreptați împotriva amfifizinei sau gefirinei. Amfifizina este o proteină implicată într-un proces de endocitoză și reglează expresia receptorilor GABA la nivelul axonilor. Prin medierea imunitară anormală, scade cantitatea de receptori GABA și este afectată transmiterea sinaptică.

Sindromul persoanei rigide – manifestările clinice

În general, sindromul persoanei rigide se poate prezenta sub 3 forme clinice, atât în funcție de etiologie (frecvent aceeași, dar cu afectare într-un grad variat), cât și de severitate:

Forma clasică a sindromului persoanei rigide

Este o afecțiune cu debut insidios și progresie treptată de-a lungul câtorva luni. Uzual, va începe cu rigiditate și înțepenire la nivelul mușchilor trunchiului, în special în regiunea toraco-lombară (ca urmare a contracției excesive și continue atât a mușchilor abdominali, cât și a mușchilor de la nivel paraspinal). Pacienții cu sindromul persoanei rigide clasic acuză dificultăți în a putea să se aplece, să se întoarcă, deseori susținând că merg „de parcă ar fi de tablă sau lemn”. Odată cu evoluția, sindromul persoanei rigide duce la înțepenirea și rigiditatea membrelor superioare și inferioare, mai ales în musculatura proximală (aproape de centură). Evoluția este progresivă.

În cele din urmă, sindromul persoanei rigide duce la anomalii ortopedice cronice: creșterea pe fond patologica a lordozei lombare, deformări articulare și postură anormală care poate fi ușor asemănată cu „aspectul de statuie”, însoțită de tulburări de mers și căderi multiple. În plus, cei cu sindromul persoanei rigide dezvoltă spasme musculare generalizate dureroase și tresăriri cu mișcări puternice, precipitate de stimuli tactili, vizuali și acustici intempestivi, emoții puternice. Deseori, persoanele cu sindromul persoanei rigide dezvoltă depresie, fobii specifice, frica de a fi în spații deschise, anxietate, iar calitatea vieții lor este redusă semnificativ.

Ca urmare a comorbidităților psihiatrice frecvent asociate bolii, sindromul persoanei rigide este deseori subdiagnosticat ca o tulburare neurologică funcțională ori afecțiune psihiatrică primară. De obicei, persoanele cu acest sindrom prezintă fluctuații diurne ale simptomelor, agravate prin stres fizic și emoțional, vreme rece, infecții subiacente. Mușchii distali ai membrelor și mușchii faciali rămân neafectați, până în stadiul avansat al bolii. Frecvența și durata spasmelor variază, dar mereu sunt dureroase. În unele cazuri, spasmele severe pot dura chiar ore întregi (așa-zisul status spasticus). În cazuri  rare, sindromul persoanei rigide poate afecta mușchii respiratori.

Forme parțiale ale sindromului

O variație a sindromului de bază este sindromul membrelor rigide, care se prezintă cu spasme izolate ale membrelor și, în cea mai mare parte, mușchii trunchiului nu sunt afectați. Membrul distal poate fi poziționat anormal, semănând cu distonia. Rigiditatea poate implica progresiv și alți mușchi, dar este mult mai gravă într-un anumit și singur membru. O altă variantă a bolii se numește sindromul trunchiului rigid, spasmele implicând doar musculatură axială, fără a afecta și extremitățile. Rareori se raportează anomalii extraoculare, cu oscilopsie, opsoclon, alături de nistagmus. Varianta cerebeloasă se prezintă cu dismetrie, ataxie la mers și nistagmus suprapuse.

Encefalomielită progresivă cu rigiditate și mioclonie

Sindromul persoanei rigide cu această formă reprezintă o variantă mai severă a formei clasice, și se caracterizează printr-un curs recidivant-remisiv și o implicare ușor mai extinsă a diferitelor părți ale sistemului nervos central, inclusiv trunchiul cerebral. Drept urmare, poate apărea și o afectare violentă a mentalității, cogniției, poate apărea disfuncția mușchilor extraoculari, ataxie și insuficiență autonomă generalizată.

În cazul pacienților cu sindromul persoanei rigide, prognosticul este în dependență de numeroși factori, cum ar fi prezentarea clinică, durata simptomelor, procesul neoplazic coexistent, dar și răspunsul la terapie. Majoritatea pacienților cu sindromul persoanei rigide răspund relativ bine la tratament, evitându-se complicațiile pe termen lung. Unii pacienți, în schimb, evoluează spre anomalii ortopedice permanente, incapacitatea de a merge și alte dizabilități. O altă complicație a bolii este insuficiența autonomă, care poate duce spre tahicardie, hipertermie și hipertensiune arterială, cu riscuri asociate, pe măsură ce sindromul persoanei rigide progresează.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Rakocevic G, Floeter MK. Autoimmune stiff person syndrome and related myelopathies: understanding of electrophysiological and immunological processes. Muscle Nerve. 2012 May;45(5):623-34. doi: 10.1002/mus.23234. PMID: 22499087; PMCID: PMC3335758. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3335758/;
2. Guardado Santervás PL, Arjona Padillo A, Serrano Castro P, Olivares Romero J, Rubí Callejón J, Alonso Verdegay G, Huete Hurtado A. Stiff person syndrome (SPS), a basal ganglia disease? Striatal MRI lesions in a patient with SPS. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 2007 Jun;78(6):657-9. doi: 10.1136/jnnp.2006.099705. PMID: 17507452; PMCID: PMC2077940. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2077940/;
3. Buechner S, Florio I, Capone L. Stiff Person Syndrome: A Rare Neurological Disorder, Heterogeneous in Clinical Presentation and Not Easy to Treat. Case Rep Neurol Med. 2015;2015:278065. doi: 10.1155/2015/278065. Epub 2015 May 27. PMID: 26106494; PMCID: PMC4461724. Link: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4461724/;
4. Muranova A, Shanina E. Stiff Person Syndrome. [Updated 2023 Jul 10]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2024 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK573078/;
5. https://www.sciencedirect.com/topics/neuroscience/stiff-person-syndrome;
6. https://www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/stiff-man-syndrome.