Sindromul Pickwick – de la obezitate, la hipoventilație

Sindromul Pickwick (sindromul obezitate – hipoventilație) este definit ca o combinație de obezitate (indice de masă corporală ≥ 30), hipercapnie diurnă (PaCO₂ ≥ 45 mmHg) și tulburări de respirație în somn, în absența unei explicații alternative respiratorii, neuromusculare sau metabolice pentru hipoventilație. Sindromul este adesea asociat cu apnee obstructivă în somn (OSA), care determină multe treziri parțiale în timpul nopții și somnolență în timpul zilei. Acest sindrom poate duce la insuficiență cardiacă și edeme ale membrelor inferioare. Afecțiunea este de obicei diagnosticată în timpul unui episod acut de insuficiență respiratorie hipercapnică sau, simptomatic, la persoane cu tulburări de respirație cronice, obezitate, episoade declarate de apnee în somn, pe baza unor consultații, teste respiratorii și polisomnografii în condiții stabile. Diagnosticul pozitiv în sindromul Pickwick este bazat pe măsurarea gazelor arteriale și rezultatul somnografiei. Modalitățile individuale de tratament vizează diferitele mecanisme de bază pentru abordarea tulburărilor de respirație în timpul somnului, scăderea în greutate și modificările stilului de viață, intervenții chirurgicale pentru acestea și alte farmacoterapii. Terapia cu presiune pozitivă a căilor respiratorii (PAP), inclusiv presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP), este terapia de primă linie. Pierderea în greutate îmbunătățește ventilația și s-a demonstrat că reduce riscul de complicații cardiace și respiratorii. Pierderea în greutate îmbunătățește saturația nocturnă de oxigen, scade frecvența apneei respiratorii hipopnee și îmbunătățește funcția pulmonară. Evoluția clinică este progresivă și se asociază cu complicații cardiovasculare, inclusiv hipertensiune pulmonară și insuficiență cardiacă dreaptă, cu morbiditate și mortalitate ridicate.

Sindromul Pickwick – definiție

Sindromul obezitate – hipoventilație, numit și sindromul Pickwick, este definit ca prezența hipoventilației alveolare caracterizată prin hipercapnie diurnă (PaCO₂ mai mare de 45 mmHg) care se consideră a fi o consecință a scăderii impulsului ventilator și a capacității legate de obezitate (IMC peste 30 kg/m2), în absența unei explicații alternative respiratorii, neuromusculare sau metabolice pentru hipoventilație [12].

În 1836, Charles Dickens a publicat cartea serializată „The Posthumous Papers of the Pickwick Club”, în care a descris sindromul de hipoventilație – obezitate (OHS), care este definit ca hipoventilație alveolară la o persoană obeză în timpul stării de veghe, care nu poate fi explicată prin alte afecțiuni care conduc la hipercapnie, cum ar fi boala pulmonară obstructivă cronică (BPOC) sau apneea obstructivă în somn, iar denumirea afecțiunii (sindromul Pickwick) a fost dată ulterior, după această carte.

Incidență si prevalență

La nivel global, unul din trei adulți este supraponderal (IMC ≥ 25 kg/m²) și aproape unul din 10 adulți este obez (IMC ≥ 30 kg/m²). Între 1986 și 2005, prevalența obezității morbide (IMC ≥ 40 kg/m²) a crescut de cinci ori în S.U.A., afectând unul din 33 de adulți. Prevalența unui IMC ≥ 50 kg/m² a crescut de 10 ori în S.U.A., afectând unul din 230 de adulți. Conform Centers for Disease Control and Prevention, 7,6% din populația adultă din S.U.A. are obezitate severă (IMC ≥ 40 kg/m²).

Prevalența sindromului Pickwick în rândul populației generale este necunoscută, deși s-a estimat a fi de 0,3 – 0,4%. Prevalența OHS la persoanele cu SAOS este estimată a fi între 20% și 30%. Într-un studiu efectuat pe pacienți spitalizați care aveau un IMC de peste 35 kg/m², prevalența SHO a fost de 31%. Prevalența obezității variază în funcție de sex, etnie, educație și vârstă, cu cea mai mare prevalență în rândul femeilor, persoanelor negre non-hispanice, celor cu educație mai slabă și celor cu vârsta cuprinsă între 40 și 59 de ani [2].

Sindromul Pickwick – fiziopatologie

Fiziopatologia în  este legată de 4 mecanisme:

1. modificări ale sistemului respirator, legate de obezitate;
2. modificări ale impulsului respirator;
3. anomalii de respirație în timpul somnului;
4. rezistență la leptină.

Modificări ale sistemului respirator, legate de obezitate

            Pacienții cu OHS au o rezistență mai mare a căilor respiratorii superioare în poziția șezând și în decubit dorsal. Depozitele crescute de grăsime determină scăderea diafragmatică în jos și mișcarea peretelui toracic în exterior; aceasta crește presiunile intraabdominale și pleurale (de obicei negative), reduce capacitatea reziduală funcțională (FRC), volumul de rezervă expirator (ERV) și capacitatea pulmonară totală (TLC). Analiza spirometriei la pacienții cu SHO relevă un defect predominant restrictiv, cu capacitate vitală forțată (FVC) și volum expirator forțat într-o secundă (FEV1), dar un raport normal VEMS/FVC [4].

Modificări ale impulsului respirator

            Majoritatea pacienților obezi dezvoltă un ritm respirator crescut pentru a compensa, și astfel rămân eucapnici. Dacă acesta nu poate fi menținut, se va dezvolta hipoventilația, inițial limitată la somnul cu mișcarea rapidă a ochilor (REM). În timpul somnului REM există atonia musculară posturală generalizată, iar persistența ventilației depinde în primul rând de activitatea diafragmei și de impulsul central. Hipoventilația somnului REM apare în SHO din cauza unei combinații de constrângeri mecanice legate de obezitate, care afectează funcția diafragmei și reducerea impulsului respirator central. Apariția repetitivă a hipoventilației, limitată inițial la somnul REM, induce o depresie secundară a centrilor respiratori care duce la hipercapnie diurnă și sindrom de hipoventilație – obezitate. Un fenotip major OHS este obezitatea morbidă cu afectare semnificativă a mecanicii respiratorii, hipercapnie severă și hipoventilație tipică în somn REM [8].

Anomalii de respirație în timpul somnului

            La persoanele cu SAOS fără hipercapnie, nivelurile de PaCO nu cresc ca urmare a compensării ventilatorii, ceea ce permite eliminarea cantităților excesive de CO₂. Totuși, la pacienții cu SHO, mecanismul compensator este compromis, determinând hipercapnie. Cercetările au arătat că pacienții cu SSO nu își măresc ventilația pe minut atunci când sunt forțați să respire aer ambiental hipoxic și când reinspiră CO₂. Cu toate acestea, ei pot hiperventila voluntar la eucapnie, iar hipercapnia este, de asemenea, corectabilă cu presiune pozitivă a căilor respiratorii [8].

Rezistența la leptină

            Leptina este un hormon de sațietate produs de țesuturile adipoase, care provoacă sațietate și stimulează hiperventilația. Leptina este o proteină de 16 kDa codificată de gena Ob. S-a descoperit că pacienții cu OHS au niveluri crescute de leptină în comparație cu pacienții eucapnici, ceea ce sugerează rezistență la leptine. Aceste niveluri crescute de leptină scad după tratamentul cu presiune pozitivă a căilor respiratorii [9,10].

Semne și simptome

Sindromul hipoventilației obezității rămâne adesea nediagnosticat la început. Recunoașterea precoce este esențială, deoarece acești pacienți au morbiditate și mortalitate semnificative. Insuficiența respiratorie acută hipercapnică asociată sindromului de hipoventilație obezității este un diagnostic de excludere.

Prezentarea tipică a pacientului cu sindrom de hipoventilație – obezitate este în urgență, cu exacerbare acută a insuficienței respiratorii cronice hipoxemice și hipercapnice care necesită suport ventilator sub formă de ventilație neinvazivă sau invazivă, cu presiune pozitivă.

Un pacient tipic este obez, cu un IMC de peste 35 kg/m², și este considerat cu risc crescut, cu hipersomnolență și somnolență diurnă [1].

Alte semne clasice de apnee în somn:

• sforăitul;
• sufocarea nocturnă;
• apneea la care a fost martor partenerul;
• durerile de cap dimineața devreme;
• oboseala în timpul zilei;
• tulburările de concentrare și memorie;
•  

Examen fizic

            Se vor distinge următoarele aspecte:

• persoană obeză cu gât scurt și larg, orofaringe aglomerat și uvulă joasă;
• semne de insuficiență cardiacă dreaptă, cu hipertensiune pulmonară;
• presiune venoasă jugulară crescută;
• hepatomegalie;
• edem la nivelul extremităților inferioare.

Diagnosticul sindrom Pickwick

Criteriile pentru diagnosticul de sindrom pickwick sunt:

• indicele de masă corporală de peste 30 kg/m²;
• nivelul de dioxid de carbon arterial de peste 45 mmHg sau 6,0 kPa;
• nu există o explicație alternativă pentru hipoventilație, cum ar fi utilizarea de narcotice, boală pulmonară obstructivă sau interstițială severă, tulburări severe ale peretelui toracic, cum ar fi cifoscolioza, hipotiroidismul sever, bolile neuromusculare sau sindromul de hipoventilație centrală congenitală.

Investigații necesare în sindromul Pickwick

Sunt necesare:

• analize de sânge – policitemie, hipoxie, hipercarbie;
• spirometrie – volume pulmonare reduse, inclusiv capacitatea pulmonară totală, capacitatea reziduală funcțională, capacitatea vitală și volumul expirator de rezervă;
• ECG – deviație axială dreaptă;
• radiografie toracică sau ecocardiografie – cardiomegalie;
• poligrafie – apnee obstructivă de somn.

Un grup de lucru recent al Societății Europene de Respirație a propus gradarea severității pentru SSO, inclusiv stadiile incipiente definite de nivel crescut de bicarbonat și/sau hipoventilație în somn. Cel mai înalt grad de severitate a fost definit de hipercapnia diurnă plus comorbiditățile cardiovasculare și metabolice.

Clasificare

Clasificarea se va face în funcție de natura tulburărilor respiratorii detectate:

• OHS în contextul apneei obstructive în somn – confirmat de apariția a 5 sau mai multe episoade de apnee, hipopnee sau excitări respiratorii pe oră (indice mare de apnee – hipopnee) în timpul somnului;
• OHS din „sindromul de hipoventilație în somn” – presupune creșterea nivelului de CO₂ cu 10 mmHg (1,3 kPa) după somn, în comparație cu măsurătorile în stare de veghe, și scăderea nivelului de oxigen peste noapte, fără apnee sau hipopnee simultană.

În general, 90% dintre toate persoanele cu SSO se încadrează în prima categorie, iar 10% în a doua [14].

Tratament

La persoanele cu OHS stabilă, cel mai important tratament este scăderea în greutate – prin dietă, exerciții fizice, medicamente sau intervenție chirurgicală de slăbire (chirurgie bariatrică). S-a demonstrat că acest lucru ameliorează simptomele OHS și rezoluția nivelurilor ridicate de dioxid de carbon.

Dacă simptomele sunt semnificative, se încearcă tratamentul cu presiune pozitivă pe timp de noapte (PAP); aceasta implică utilizarea ventilației mecanice pentru a ajuta la respirație. PAP există sub diferite forme, iar strategia ideală este incertă.

Au fost încercate unele medicamente care să stimuleze respirația sau să corecteze anomaliile subiacente, beneficiul lor fiind încă incert.

Modalitățile individuale de tratament care vizează diferitele mecanisme distincte de bază includ abordarea tulburărilor de respirație în timpul somnului, scăderea în greutate și modificările stilului de viață, intervenții chirurgicale pentru acestea și alte farmacoterapii [12].

Terapia PAP

Terapia cu presiune pozitivă a căilor respiratorii (PAP), inclusiv presiunea pozitivă continuă a căilor respiratorii (CPAP), este terapia de primă linie. Alte forme de ventilație neinvazivă (presiune bifazică pozitivă a căilor respiratorii (BiPAP) sau suport de presiune) nu sunt recomandate ca tratament inițial [7,16].

CPAP asigură o presiune constantă pe parcursul întregului ciclu respirator, ajutând la menținerea permeabilității căilor respiratorii superioare și la reducerea evenimentelor obstructive.

Având în vedere că majoritatea pacienților cu sindromul Pickwick (90%) au SAOS coexistent, CPAP este considerată modalitatea inițială de elecție. La cei cu hipoventilație legată de somn și mai puține evenimente obstructive în timpul somnului, BiPAP este de primă elecție. BiPAP ar trebui să fie, de asemenea, opțiunea pentru pacienții intoleranți la CPAP, pacienții fără semne de reducere a hipercapniei sau care au nevoie de presiuni mai mari în CPAP (> 15 cm H₂O). Pentru a iniția BiPAP, o presiune inspiratorie pozitivă a căilor respiratorii (IPAP) și presiunea expiratorie pozitivă a căilor respiratorii (EPAP) sunt titrate și stabilite în mod independent [15,16].

Pacienții internați în spital din cauza insuficienței respiratorii acute sau cronice cu hipercapnie nu au adesea un diagnostic de AOS expirator expirator și necesită terapie empirică cu ventilație neinvazivă, alegerea presiunilor (IPAP și EPAP) fiind dependentă de severitatea acidozei respiratorii și de greutatea corporală (pentru a menține permeabilitatea căilor aeriene superioare, oferind în același timp un suport adecvat de presiune pentru ventilație).

Oxigenoterapia suplimentară este necesară pentru pacienții cu SHO când saturația de oxigen în sânge se menține încă sub 88 – 90%. Această situație apare la până la 50% dintre pacienți. În timp, utilizarea corectă a PAP poate corecta hipoxemia la un nivel acceptabil. Această cohortă de pacienți tratați cu PAP cu oxigen suplimentar trebuie urmărită în mod regulat, pentru a evita costul și toxicitatea pe termen lung ale terapiei continue cu oxigen. Terapia cu oxigen în monoterapie în absența PAP este descurajată, deoarece nu va crește ventilația și poate avea rezultate slabe, cu înrăutățirea retenției de CO₂ [15].

Modificarea stilului de viață

Pacienții cu sindromul Pickwick trebuie să adapteze dieta și stilul de viață, pentru pierderea în greutate. Această pierdere în greutate trebuie controlată și supravegheată, de preferință într-un program de slăbire. Pierderea în greutate îmbunătățește ventilația și s-a demonstrat că reduce riscul de complicații, cum ar fi hipertensiunea pulmonară, în diferite alte patologii cardiace și respiratorii. Scăderea în greutate îmbunătățește saturația nocturnă de oxigen, scade frecvența apneei respiratorii hipopnee și îmbunătățește funcția pulmonară. Se recomandă ca ținta de pierdere în greutate să fie de 25% până la 30% din greutatea corporală reală, pentru a trata eficient hipoventilația [16].

Având în vedere că stilul de viață și modificările dietetice nu sunt durabile pentru marea majoritate a pacienților pe termen lung, există intervenții chirurgicale pentru pierderea în greutate, inclusiv chirurgia bariatrică. Recomandarea intervenției chirurgicale se face atunci când intervențiile dietetice și stilul de viață eșuează, există toleranță scăzută la presiuni mari PAP sau există o progresie a simptomelor de SHO și hipercapnie.

Tratament farmacologic în sindromul Pickwick

Rolul terapiilor farmacologice pentru SSO este limitat. Stimulantele respiratorii, cum ar fi acetazolamida, medroxiprogesteronul și teofilina, pot oferi un beneficiu pacienților cu hipercapnie cronică sau depresie respiratorie, dar au date limitate care susțin utilizarea lor într-un cadru practic. Acestea au fost uneori considerate terapii adjuvante de ultimă instanță pentru pacienții care continuă să aibă hipoventilație cronică, în ciuda terapiei PAP și a pierderii în greutate.

Acetazolamida poate scădea pH-ul creierului prin blocarea conversiei dioxidului de carbon în bicarbonat și, teoretic, poate crește ventilația.

Medroxiprogesteronul este un stimulent respirator la nivel hipotalamic, dar rezultatele studiilor au fost insuficiente și contradictorii, alături de riscuri crescute de hipercoagulabilitate și tromboembolism venos. Alte efecte secundare, cum ar fi scăderea libidoului și disfuncția erectilă la bărbați și sângerarea uterină la femei, ar trebui luate în considerare.

Teofilina este un bronhodilatator, precum și un stimulent respirator direct. În prezent, nu este recomandată utilizarea sa.

Leptina umană recombinată (metreleptin) poate fi utilizată la pacienții cu lipodistrofie generalizată congenitală sau dobândită, fiind aprobată de Administrația S.U.A. pentru Alimente și Medicamente în vederea tratării complicațiilor metabolice ale deficienței de leptină; cu toate acestea, până în prezent nu există studii la pacienții cu SHO [16].

Tratament chirurgical

Traheostomia este modalitatea chirurgicală rezervată, în general, numai pentru cei intoleranți sau care nu aderă în mod constant la terapia PAP sau pentru cei cu complicații precum cord pulmonar. Majoritatea persoanelor cu traheostomie pentru sindromul Pickwick necesită încă terapie PAP. Acesta nu modifică mecanica pulmonară, impulsul respirator sau mediul neuroumoral.

Diagnosticul diferențial în sindromul Pickwick

Apnee centrală în somn – pacienții au tendința de a hiperventila, fiind în general normocapnici sau ușor hipocapnici.

Boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) – pacienți hipercapnici și obezi, cu tulburări de respirație în timpul somnului.

Restricție extrapulmonară – deformarea toracelui, scolioză, cifoză, ascită și distensie intestinală severă.

Boală neuromusculară – scleroza laterală amiotrofică (ALS) – pacienții au simptome neurologice, cum ar fi slăbiciune musculară, fasciculație și reflexe hiperactive. Pacienții cu leziuni ale măduvei spinării pot prezenta tulburări de respirație în timpul somnului și hipercapnie cronică în timpul somnului și stării de veghe. Acești pacienți nu sunt de obicei obezi și au antecedente de leziuni acute sau traumatice care au dus la deficite neurologice.

Distrofii musculare – sindroamele Duchenne sau Becker – asociază slăbiciune musculară generală, întârziere de creștere, cardiomiopatii și anomalii de laborator, cum ar fi creatinina kinazei (CK) crescute, la o grupă de vârstă pediatrică.

Sindromul Guillain-Barré – debut rapid al paraliziei ascendente, simetrice și areflexie, care apare în decurs de 2 până la 4 săptămâni. Disautonomia este frecventă și poate provoca instabilitate hemodinamică sau aritmii cardiace.

Miastenia gravis – oboseală musculară, diplopie, ptoză, disartrie, slăbiciune a membrelor și tuse slabă.

Poliomielită și sindrom post-polio – sunt foarte rare în prezent și asociază paralizie acută flască.

Mixedem – niveluri scăzute ale hormonilot tiroidieni, hipotermie, bradicardie și reflexe tendinoase lente.

Evoluție și prognostic

Sindromul de hipoventilație este asociat cu o calitate redusă a vieții, iar persoanele cu această afecțiune au costuri crescute pentru asistență medicală, în mare parte din cauza internărilor în spital, inclusiv pentru observarea și tratamentul în unitățile de terapie intensivă. OHS apare adesea împreună cu alte câteva afecțiuni medicale invalidante, cum ar fi astmul (în 18 – 24%) și diabetul de tip 2 (în 30 – 32%). Insuficiența cardiacă afectează 21 – 32% dintre pacienți [2].

Cei cu anomalii severe au un risc crescut de deces, mai exact de 23% în 18 luni și de 46% peste 50 de luni. Acest risc este redus la mai puțin de 10% la cei care primesc tratament cu PAP. Tratamentul reduce, de asemenea, nevoia de internări în spital și costurile generate de asistența medicală.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referințe bibliografice:

1. Mokhlesi B, Kryger MH, Grunstein RR. Assessment and management of patients with obesity hypoventilation syndrome. Proc Am Thorac Soc. 2008 Feb 15; 5(2):218–25. [PMC free article] [PubMed];
2. Mokhlesi B, Tulaimat A, Faibussowitsch I, Wang Y, Evans AT. Obesity hypoventilation syndrome: prevalence and predictors in patients with obstructive sleep apnea. Sleep Breath. 2007 Jun; 11(2):117–24. [PubMed];
3. Lin CC, Wu KM, Chou CS, Liaw SF. Oral airway resistance during wakefulness in eucapnic and hypercapnic sleep apnea syndrome. Respir Physiol Neurobiol. 2004 Jan 15; 139(2):215–24. [PubMed];
4. Dixon AE, Peters U. The effect of obesity on lung function. Expert Rev Respir Med. 2018 Sep;12(9):755–767. [PMC free article] [PubMed];
5. Javaheri S, Colangelo G, Lacey W, Gartside PS. Chronic hypercapnia in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Sleep. 1994 Aug; 17(5):416–23. [PubMed];
6. Lopata M, Freilich RA, Onal E, Pearle J, Lourenço RV. Ventilatory control and the obesity hypoventilation syndrome. Am Rev Respir Dis. 1979 Feb; 119(2 Pt 2):165–8. [PubMed];
7. Lin CC. Effect of nasal CPAP on ventilatory drive in normocapnic and hypercapnic patients with obstructive sleep apnoea syndrome. Eur Respir J. 1994 Nov; 7(11):2005–10. [PubMed];
8. Sampson MG, Grassino K. Neuromechanical properties in obese patients during carbon dioxide rebreathing. Am J Med. 1983 Jul; 75(1):81–90. [PubMed];
9. O’donnell CP, Schaub CD, Haines AS, Berkowitz DE, Tankersley CG, Schwartz AR, Smith PL. Leptin prevents respiratory depression in obesity. Am J Respir Crit Care Med. 1999 May; 159(5 Pt 1):1477–84. [PubMed];
10. Shimura R, Tatsumi K, Nakamura A, Kasahara Y, Tanabe N, Takiguchi Y, Kuriyama T. Fat accumulation, leptin, and hypercapnia in obstructive sleep apnea-hypopnea syndrome. Chest. 2005 Feb; 127(2):543–9. [PubMed];
11. https://err.ersjournals.com/content/28/151/180097#sec-1;
12. Olson AL, Zwillich C (2005). The obesity hypoventilation syndrome. Am J Med. 118 (9): 948–56. doi: 10.1016/j.amjmed.2005.03.042. PMID 16164877. S2CID 37801868;
13. Mokhlesi B, Tulaimat A (October 2007). Recent advances in obesity hypoventilation syndrome. Chest. 132 (4): 1322–36. doi: 10.1378/chest.07-0027. PMID 17934118. Archived from the original on 2008-12-08;
14. Soghier I, Brożek JL, Afshar M, Tamae Kakazu M, Wilson KC, Masa JF, Mokhlesi B. Noninvasive Ventilation versus CPAP as Initial Treatment of Obesity Hypoventilation Syndrome. Ann Am Thorac Soc. 2019 Oct; 16(10):1295–1303. [PubMed];
15. Obstructive sleep apnoea/hypopnoea syndrome and obesity hypoventilation syndrome in over 16s: summary of NICE guidance. BMJ. 2022 Mar 09; 376:o619. [PubMed].