Sindromul Prader-Willi: tulburare genetică complexă multisistemică

PWS – sindromul Prader-Willi

AS – sindromul Angelman

DZ2 – diabet zaharat tip 2

GH – hormon de creştere

AOS – apnee obstructivă de somn

IMC – indice de masă corporală

IGF-1 – factorul de creştere a insulinei-1

LH – hormon luteinizant

FSH – hormon foliculostimulant

SEZ – somnolența excesivă în timpul zilei

Ce este sindromul Prader-Willi

Sindromul Prader-Willi (PWS) este o tulburare genetică complexă multisistemică, cauzată de lipsa de exprimare a genelor în regiunea 15q11.2-q13, cu moştenire paternă. Există trei subtipuri genetice principale în PWS: deleţia paternă 15q11-q13 (65-75% din cazuri), disomia uniparentală maternă 15 (20-30% din cazuri) şi defectul de imprimare (1-3%). Analiza de metilare a ADN-ului este singura tehnică care va diagnostica PWS la toate cele trei tipuri genetice moleculare.

Manifestările clinice se schimbă odată cu vârsta

Pe măsură ce individul îmbătrâneşte, alte caracteristici precum statura mică, creştere excesivă în greutate, întârzierea dezvoltării, dizabilitatea cognitivă şi problemele de comportament devin evidente. Fenotipul apare probabil din cauza disfuncţiei hipotalamice, care este responsabilă de hiperfagie, prag al durerii ridicat, hipersomnie şi anomalii endocrine multiple, incluzând deficite de hormoni de creştere şi de stimulare tiroidiană, hipogonadism şi insuficienţă suprarenală. Obezitatea şi complicaţiile sale sunt cauzele majore ale morbidităţii şi mortalităţii în PWS.

Sindromul Prader-Willi: introducere

Sindromul Prader-Willi (PWS) a fost descris pentru prima dată de Prader şi colaboratorii săi în 1956 [1] şi acum este recunoscut ca o tulburare de imprimare genomică prin care expresia diferenţială a genelor în funcţie de părintele de origine contribuie la procesul de imprimare. Erorile în imprimarea genomică, care apare atât în ​​timpul gametogenezei masculine, cât şi la cele feminine, sunt cauzatoare pentru PWS şi includ pierderea expresiei genelor paterne, care sunt în mod normal active şi localizate în regiunea cromozomului 15q11-q13 [2].

În schimb, o pierdere a expresiei genei UBE3A preferenţial exprimată matern în această regiune duce la sindromul Angelman (AS), o afecţiune clinică complet diferită [3]. Aproximativ două treimi dintre indivizii cu PWS au o deleţie de novo paternă moştenită a regiunii cromozomului 15q11-q13. Persoanele rămase au disomie maternă 15 în aproximativ 25% din cazuri sau au defecte în centrul de imprimare genomică din cauza microdeleţiilor sau epimutaţiilor găsite în mai puţin de 3% din cazuri [4]. În cazuri foarte rare, sunt raportate translocaţii cromozomiale sau rearanjamente ale regiunii 15q11-q13 [4].

Cauză frecventă de obezitate

Cu o prevalenţă estimată de 1/10.000–1/30.000, PWS este cea mai frecventă cauză a obezităţii care pune în pericol viaţa şi prima tulburare recunoscută legată de imprimarea genomică la oameni [5]. Nou-născuţii afectaţi în mod uniform au hipotonie semnificativă, dificultăţi de hrănire şi eşec de creştere, urmate la începutul copilăriei de apetit alimentar excesiv, cu dezvoltare treptată a obezităţii, statură mică şi/sau scădere a vitezei de creştere, dizabilităţi intelectuale (IQ mediu de 65) şi tulburări de comportament (de exemplu atitudine temperamentală, izbucniri) [6].

Disfuncţia hipotalamică a fost implicată în multe manifestări ale acestui sindrom, inclusiv hiperfagie, instabilitate de temperatură, prag de durere ridicat, tulburări respiratorii în somn şi multiple anomalii endocrine [6].

Manifestări clinice şi trăsături caracteristice ale sindromului Prader-Willi

Se observă în mod constant hipotonie severă la naştere şi în perioada neonatală [6]; prin urmare, PWS ar trebui să fie luat în considerare în toate cazurile de hipotonie neonatală inexplicabilă. Alte caracteristici notate în perioada neonatală includ letargia, dificultăţile de hrănire, saliva densă şi raportul crescut dintre circumferinţa craniană/circumferinţa torace, organe genitale mici atât la băieţi, cât şi la fete cu criptorhidie frecventă la băieţi. La copiii mai mari netrataţi cu obezitate, întârzierea în dezvoltare, statura mică şi/sau viteza de creştere scăzută, caracteristicile dismorfice, inclusiv un diametru bifrontal îngust, fisuri palpebrale în formă de migdală, buza superioară subţire cu forma gurii întoarsă în jos, mâinile şi picioarele mici, marginile drepte ale articulaţiilor mâinilor şi interne ale picioarelor [6].

Criterii de diagnostic

Criteriile de diagnostic clinic au fost stabilite prin consens internaţional în 1993 [7]. Ulterior, testele genetice moleculare definitive au devenit disponibile pentru diagnosticul de laborator al PWS. Aceste criterii clinice au fost ulterior modificate pentru a ajuta la definirea persoanelor pentru care sunt indicate teste diagnostice suplimentare şi pe categorii de vârste (tabelul 1). Analiza metilării ADN-ului este cea mai eficientă modalitate de a confirma diagnosticul dacă PWS este suspectat clinic, dar nu va identifica subtipul genetic [6].

Afecțiunile tiroidiene și sistemul osos

În mod clasic, două faze de dezvoltare nutriţională au fost descrise în PWS: faza 1, în care individul prezintă o hrănire slabă şi hipotonie, adesea cu întârzierea dezvoltării; şi faza 2, care este caracterizată prin „hiperfagie ce conduce la obezitate” [2,6], dar recent au fost identificate un total de şapte faze nutritive diferite, cu cinci faze principale şi subfaze în fazele 1 şi 2 [8]. Creşterea apetitului se observă în faza 2b la vârsta de 4,5–8 ani, în timp ce hiperfagia clasică devine evidentă în faza 3 (tabelul 2).

În ultimele două decenii s-au înregistrat creşteri semnificative ale înţelegerii mecanismelor care controlează comportamentul apetitiv, compoziţia corpului şi consumul de energie. Multe regiuni din întregul sistem nervos central joacă roluri critice în aceste procese, dar, în special, hipotalamusul primeşte şi orchestrează o varietate de semnale pentru a produce schimbări coordonate în echilibrul energetic.

Nivelul de grelină

Grelina, un peptid de 28 de aminoacizi, produsă în stomac, este singurul hormon periferic care transmite semnalul de saţietate. Nivelul de grelină plasmatică la persoanele obeze cu PWS este mai mare decât în oricare altă formă de obezitate şi considerat ca unul dintre factorii care contribuie la obezitatea lor [9]. Nivelurile circulante de grelină sunt crescute la copiii mici cu PWS cu mult înainte de debutul hiperfagiei, în special în faza timpurie a apetitului şi a hrănirii slabe [10]. Pe baza acestor studii, pare puţin probabil ca doar nivelurile ridicate de grelină să fie direct responsabile de trecerea la fazele nutriţionale hiperfagice în PWS.

Diabetul zaharat de tip 2, raportat la populația cu PWS

Diabetul zaharat de tip 2 (DZ2), o tulburare metabolică caracterizată de hiperglicemie în contextul rezistenţei la insulină a fost raportată la 25% din populaţia adultă cu PWS [11]. Acei indivizi cu DZ2 aveau o greutate corporală maximă în trecut şi o probabilitate mai mare de istoric familial pozitiv. Concentraţiile de insulină în post şi evaluarea modelului de homeostzie prin indicele de rezistenţă la insulină sunt totuşi mai mici la copiii cu PWS decât la controalele cu obezitate (P <0.05) şi similare cu subiecţii de control slabi [12]. DZ2 trebuie gestionat în consecinţă, cu atenţie specială la copiii aflaţi în tratament cu GH cu risc mai mare de rezistenţă la insulină. Nivelurile serice periodice ale glucozei şi insulinei a jeun sunt recomandate înainte şi după iniţierea tratamentului cu GH.

Tulburarea somnului şi respiraţia perturbată în somn

 Întreruperea somnului şi respiraţia care tulbură somnul au fost legate de deficite semnificative ale funcţiei neurocognitive, incluzând concentrarea slabă, somnolenţa excesivă în timpul zilei şi iritabilitatea atât în ​​populaţia generală, cât şi la indivizii cu PWS [13]. Iniţial determinată de caracteristica de hipersomnolenţă în timpul zilei, mulţi indivizi cu PWS au fost identificaţi cu trăsături polisomnografice ale respiraţiei care tulbură somnul, incluzând sindroamele de apnee obstructivă, centrală şi mixtă.

Apneea obstructivă de somn

Factorii care includ anomalii ale dezvoltării creierului, dismorfie craniofacială, hipotonie, obezitate şi deformări ale peretelui toracic au fost menţionaţi ca factori care pot contribui atât la prezenţa cât şi la severitatea respiraţiei care perturbă somnul în PWS [14]. În urma analizei lor asupra literaturii privind respiraţia tulburată în somn în PWS, Sedky şi colaboratorii săi [14] au ajuns la concluzia că, în timp ce apneele obstructive de somn (AOS) erau strâns legate de obezitate la copiii non-PWS, nu se ştie dacă indicele de masă corporală (IMC) a jucat un rol semnificativ în creşterea riscului de OSA la copiii cu PWS. Apneele centrale au fost mai frecvente la sugarii studiaţi cu PWS. Narcolepsia simptomatică, cu sau fără cataplexie, a fost, de asemenea, raportată la până la 35,7% dintre copiii cu PWS [14].

Se consideră că neuronii care conţin hipocretină, localizaţi în hipotalamus, joacă un rol important în menţinerea trezirii, precum şi în influenţarea comportamentului alimentar. De asemenea, a fost propusă disfuncţia congenitală/eşecul dezvoltării sistemului hipocretin ca şi etiologie potenţială la această populaţie [15].

Somnolența excesivă

Somnolența excesivă în timpul zilei (SEZ) este o caracteristică foarte frecventă în PWS, care apare la 70–100% dintre adulţii cu PWS. Cel mai recent, Mass şi colaboratorii săi [16] au utilizat ploturi de împrăştiere actigrafice pentru a explora distribuţia temporală a SEZ cu un comportament perturbator sever şi pentru a identifica situaţiile în care somnolenţa era cel mai probabil să apară. Lipsa de activităţi structurate, în special după-amiaza şi seara, a fost asociată cu rate mai mari de SEZ

Berini şi colaboratorii săi [17] au evaluat dimensiunea adenotonsilară la 50 de copii cu PWS înainte de începerea tratamentului cu GH, la 6 săptămâni, la 6 luni, la 12 luni şi apoi anual până la 4 ani. Trei copii au dezvoltat OSA severă care necesită întreruperea terapiei cu hormoni de creştere. Acest grup a găsit o corelaţie directă a OAHI cu mărimea adenoidului, dar nu cu dimensiunea amigdalelor şi nici cu nivelurile plasmatice IGF-1 [17]. Astfel, este indicat să fie supuşi screeningului toţi indivizii cu PWS pentru perturbarea respiraţiei în somn. În timp ce chestionarele de screening şi examinările fizice pot fi utile, niciunul nu a arătat specificitate sau sensibilitate bună [18]. Opiniile variază în ceea ce priveşte calendarul şi frecvenţa evaluărilor somnului, dar cei mai mulţi sunt de acord că este oportun să studieze copiii înainte de iniţierea terapiei cu GH şi apoi periodic, în special cu modificările semnificative ale greutăţii, înainte şi după adeno-amigdalectomia şi înainte de intervenţia spinală sau craniofacială.

Statura mică

Statura mică este o caracteristică principală a indivizilor cu PWS. Copiii cu PWS nu reuşesc să arate accelerarea creşterii observată la pubertate, iar înălţimea medie finală fără tratament este de 148 cm la fete şi 155 cm la băieţi [19]. Au fost elaborate diagrame de creştere pentru copiii care nu au tratament cu GH şi copiii cu PWS. Copiii obezi non-PWS au scăzut secreţia de GH, menţinând, în acelaşi timp, nivelurile normale ale factorului de creştere a insulinei-1 (IGF-1) şi înălţimea normală. Copiii cu PWS au statură scurtă, cu niveluri serice scăzute de GH şi IGF-1, de aceea este considerat deficit de GH adevărat [19].

Pubertatea precoce

Alte carateristici

Copiii cu PWS trataţi cu GH în copilărie sunt capabili să atingă înălţimea normală a adulţilor [20]. Efectele benefice asupra greutăţii corporale, compoziţiei corporale şi capacităţii de exerciţiu găsite în aceste studii au determinat studii privind efectele GH care nu au legătură cu înălţimea. Într-un studiu, 60 de copii prepuberi cu vârste cuprinse între 3.13 şi 7.16 ani au avut o înălţime normală şi efecte pozitive pe termen lung asupra menţinerii compoziţiei corporale după 8 ani de tratament cu GH, fără niciun efect negativ asupra homeostazei glucozei, lipidelor serice, tensiunii arteriale şi maturizării osoase [21]. Caracteristicile cardiovasculare la adulţii PWS cu obezitate, inclusiv dimensiunea ventriculului stâng mai mică şi funcţia sistolică mai mică sunt similare cu cele raportate la deficitul de GH pentru adulţi [22].

Prevalența scoliozei în sindromul Prader-Willi

Prevalenţa scoliozei în PWS este ridicată (30–80%) [23]. Scolioza este o preocupare majoră pentru pacienţii cu PWS trataţi cu GH. Prevalenţa, debutul şi progresia scoliozei nu sunt afectate de genotip sau de tratamentul cu hormon de creştere [20]. Prin urmare, scolioza nu mai este o contraindicaţie pentru tratamentul GH la copiii cu PWS. Cu toate acestea, din cauza prevalenţei ridicate a scoliozei şi a morbidităţilor potenţial asociate la pacienţii cu PWS, sunt recomandate examene fizice periodice şi evaluări radiografice periodice ale coloanei vertebrale.

Hipogonadismul

Hipogonadismul reprezintă o caracteristică clinică comună în PWS. Hipoplazia clitorisului şi labia minora la femei, cât şi micropenisul cu sac scrotal hipoplastic la bărbaţi sunt evidente la naştere. Criptorhidismul unilateral sau bilateral este prezent la 80-90% dintre bărbaţi [24]. Deşi fetele aveau un debut normal al pubertăţii, evoluţia a fost întârziată în comparaţie cu populaţia normală. Modelul disfuncţiei gonadale la femeile PWS (primar şi combinaţia unui defect gonadal primar şi disfuncţie hipotalamică) pare să fie similar cu cele observate la băieţi, adolescenţi bărbaţi şi adulţi cu PWS [25].

Orhidometrul Prader

Din cauza prevalenţei ridicate a adrenarhei premature în PWS [26] , asociată în mod obişnuit cu apariţia părului pubian sau axilar, este necesară o evaluare atentă, de preferinţă folosind un orhidometru Prader, pentru a demonstra o extindere suplimentară a testiculelor ca prim semn de pubertate la băieţi (volumul testicular mai mare de 4 ml indică debutul pubertăţii) şi dezvoltarea sânului Tanner stadiul II ca prim semn de pubertate la femeile cu PWS. Similar cu multe alte manifestări ale PWS, hipogonadismul s-a crezut clasic că are origine hipotalamică. Cu toate acestea, au apărut dovezi recente care susţin eşecul gonadal primar ca un contribuitor semnificativ la hipogonadismul masculin [27]. Alte studii au arătat, de asemenea, o imagine combinată a hipogonadismului hipogonadotrop cu valori relativ scăzute de LH şi hipogonadism primar cu nivel scăzut de inhibină B şi niveluri relativ mari ale FSH [27].

Tirotoxicoza: tratament

Similar cu alte endocrinopatii din PWS, se consideră că etiologia hipotiroidismului este de origine centrală. Hipotiroidismul a fost raportat la aproximativ 20-30% dintre copiii cu PWS [28]. Tratamentul cu levotiroxină nu trebuie prescris de rutină la copiii cu PWS decât dacă este confirmat prin testarea funcţiei tiroidiene. Se recomandă ca testarea iniţială a funcţiei tiroidiene (FT4 şi TSH) să fie făcută în primele 3 luni de viaţă, cu excepţia cazului în care au avut un screening normal pentru nou-născuţi şi anual după aceea, mai ales dacă pacientul este tratat cu GH.

Pe baza disfuncţiei hipotalamice generalizate, copiii şi adulţii cu PWS sunt expuşi riscului de insuficienţă suprarenală centrală. Informaţiile actualizate cu privire la diagnosticul precoce şi la managementul persoanelor cu sindrom Prader-Willi sunt importante pentru toţi medicii şi vor fi de ajutor în anticiparea şi gestionarea sau diminuarea complicaţiilor asociate acestei tulburări rare legate de obezitate.

Referințe bibliografice:

1. Prader A, Labhart A, Willi H (1956) Ein Syndrom von Adipositas, Kleinwuchs, Kryptorchismus und Oligophrenie nach myatonieartigem Zustand im neugeborenenalter. Schweiz Med Wochenschr 86:1260–1261;
2. Aycan Z, Bas VN (2014) Prader-Willi syndrome and growth hormone deficiency. J Clin Res Pediatr Endocrinol 6(2):62–67;
3. Williams CA, Driscoll DJ, Dagli AI (2010) Clinical and genetic aspects of Angelman syndrome. Genet Med 12(7):385–395;
4. Bittel DC, Butler MG (2005) Prader-Willi syndrome: clinical genetics, cytogenetics and molecular biology. Expert Rev Mol Med 7(14):1–20;
5. Butler MG (2009) Genomic imprinting disorders in humans: a mini-review. J Assist Reprod Genet 26(9–10):477–486;
6. Butler MG, Lee PDK, Whitman BY (2006) Management of Prader-Willi Syndrome. Springer, New York;
7. Holm VA, Cassidy SB, Butler MG, Hanchett JM, Greenswag LR, Whitman BY, Greenberg F (1993) Prader-Willi syndrome: consensus diagnostic criteria. Pediatrics 91(2):398–402;
8. Henkhaus RS, Kim SJ, Kimonis VE, Gold JA, Dykens EM, Driscoll DJ, Butler MG (2012) Methylation-specific multiplex ligation-dependent probe amplification and identification of deletion genetic subtypes in Prader-Willi syndrome. Genet Test Mol Biomarkers 16(3):178–186;
9. Del Parigi A, Tschöp M, Heiman ML, Salbe AD, Vozarova B, Sell SM, Bunt JC, Tataranni PA (2002) High circulating ghrelin: a potential cause for hyperphagia and obesity in Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 87:5461–5464;
10. Kweh FA, Miller JL, Sulsona CR, Wasserfall C, Atkinson M, Shuster JJ, Goldstone AP, Driscoll DJ (2015) Hyperghrelinemia in Prader-Willi syndrome begins in early infancy long before the onset of hyperphagia. Am J Med Genet A 167(1):69–79;
11. Butler JV, Whittington JE, Holland AJ, Boer H, Clarke D, Webb T (2002) Prevalence of, and risk factors for, physical ill-health in people with Prader-Willi syndrome: a population-based study. Dev Med and Child Neurol 44(4):248–255;
12. Haqq AM, Muehlbauer MJ, Newgard CB, Grambow S, Freemark M (2011) The metabolic phenotype of Prader-Willi syndrome (PWS) in childhood: heightened insulin sensitivity relative to body mass index. J Clin Endocrinol Metab 96:E225–E232;
13. Maas AP, Sinnema M, Didden R, Maaskant MA, Smits MG, Schrander-Stumpel CT, Curfs LM (2010) Sleep disturbances and behavioral problems in adults with PWS. J Intellect Disabil Res 54:906–917;
14. Sedky K, Bennett DS, Pumariega A (2014) Prader-Willi syndrome and obstructive sleep apnea: co-occurrence in the pediatric population. J Clin Sleep Med 10(4):403–409;
15. Weselake SV, Foulds JL, Couch R et al (2014) Prader-Willi syndrome, excessive daytime sleepiness and narcoleptic symptoms: a case report. J Med Case Rep 8:127;
16. Maas AP, Didden R, Bouts L, Smits MG, Curfs LM (2009) Scatter plot analysis of excessive daytime sleepiness and severe disruptive behavior in adults with PWS: a pilot study. Res Dev Disabil 30:529–537;
17. Berini J, Spica-Russotto V, Castelnuevo P et al (2013) Growth hormone therapy and respiratory disorders: long term follow-up in PWS children. J Clin Endocrinol Metab 98(9):E1516–E1523;
18. Katz ES, Marcus CL (2014) Diagnosis of obstructive sleep Apnea syndrome in infants and children. In: Sheldon SH, Ferber R, Kryger M, Gozal D (eds) Principles and practice of pediatric sleep medicine, 2nd edn. Elsevier, New York, pp 321–322;
19. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ (2012) Prader-Willi syndrome. Genet Med 14(1):10–26;
20. Angulo MA, Castro-Magana M, Lamerson M, Arguello R, Accacha S, Khan A (2007) Final adult height in children with Prader-Willi syndrome with and without human growth hormone treatment. Am J Med Genet A 143A(13):1456–1461;
21. Bakker NE, Kuppens RJ, Siemensma EP et al (2013) Eight years of growth hormone treatment in children with Prader-Willi syndrome: maintaining the positive effects. J Clin Endocrinol Metab 98(10):4013–4022;
22. Marzullo P, Marcassa C, Campini R, Eleuteri E, Minocci A, Priano L, Temporelli P, Sartorio A, Vettor R, Liuzzi A, Grugni G (2005) The Impact of growth hormone/insulin-like growth factor-I axis and nocturnal breathing disorders on cardiovascular features of adult patients with Prader-Willi syndrome. J Clin Endocrinol Metab 90:5639–5646;
23. de Lind van Wijngaarden RF, de Klerk LW, Festen DA, Hokken-Koelega AC (2008) Scoliosis in Prader-Willi syndrome: prevalence, effects of age, gender, body mass index, lean body mass and genotype. Arch Dis Child 93:1012–1016;
24. Cassidy SB, Schwartz S, Miller JL, Driscoll DJ (2012) Prader-Willi syndrome. Genet Med 14(1):10–26;
25. Eldar-Geva T, Hirsch HJ, Benarroch F, Rubinstein O, Gross-Tsur V (2010) Hypogonadism in females with Prader-Willi syndrome from infancy to adulthood: variable combinations of a primary gonadal defect and hypothalamic dysfunction. Eur J Endocrinol 162(2):377–384;
26. Siemensma EP, Lind van Wijngaarden RF, Otten BJ, de Jong FH, Hokken-Koelega AC (2011) Pubarche and serum dehydroepiandrosterone sulphate levels in children with Prader-Willi syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 75:83–89;
27. Radicioni AF, Di Giorgio G, Grugni G, Cuttini M, Losacco V, Anzuini A, Spera S, Marzano C, Lenzi A, Cappa M, Crinó A (2012) Multiple forms of hypogonadism of central, peripheral or combined origin in males with Prader-Willi syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 76:72–77;
28. Tauber M, Barbeau C, Jouret B, Pienkowski C, Malzac P, Moncla A, Rochiccioli P (2000) Auxological and endocrine evolution of 28 children with Prader-Willi syndrome: effect of GH therapy in 14 children. Horm Res 53(6):279–287.

Dr. Elena-Iuliana Pascu

medic specialist endocrinologie
Sanamed Hospital Bucureşti