Sindromul secțiunii de tijă hipotalamo-hipofizară

Rezumat:

Sindromul secţiunii de tijă hipotalamo-hipofizară (SSTH) este un defect congenital rar manifestat, cu diferite grade de deficienţă a hormonilor hipofizari. Semnele și simptomele SSTH în perioada neonatală şi în copilărie sunt adesea trecute cu vederea şi, prin urmare, diagnosticul este întârziat. Manifestările tipice ale SSTH pot fi detectate cu ajutorul imagisticii prin rezonanţă magnetică. Mai multe gene în căile de semnalizare Wnt, Notch și Shh legate de dezvoltarea hipotalamo-hipofizară, cum ar fi PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF şi HESX1 au fost asociate cu apariţia SSTH. Cu toate acestea, în cele mai multe cazuri, etiologia rămâne necunoscută.

Cuvinte-cheie: sindromul secţiunii tijei hipotalamo-hipofizare, mutaţii genetice, hipopituitarism

Abstract:

Pituitary stalk interruption syndrome (PSIS) is a rare congenital defect that has varying degrees of pituitary hormone deficiency. The signs and symptoms of PSIS during the neonatal period and infancy are often overlooked and therefore diagnosis is delayed. The typical manifestations of PSIS can be detected with the help of magnetic resonance imaging. Several genes in the Wnt, Notch and Shh signalling pathways related to hypothalamic-pituitary development, such as PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF and HESX1 have been found to be associated with PSIS. Nevertheless, the aetiology in the majority of cases still remains unknown.

Keywords: pituitary stalk interruption syndrome, genetic mutation, hypopituitarism

Introducere

Sindromul de secţiune a tijei hipotalamo-hipofizare (SSTH) este un defect congenital rar manifestat cu diferite grade de deficienţă a hormonilor hipofizari [1-3]. Incidenţa estimată a SSTH este de aproximativ 0,5 la 100.000 de naşteri [4-6]. Bazându-ne pe imagistica prin rezonanţă magnetică (RMN), SSTH a fost raportat pentru prima dată în 1987 cu trăsăturile tipice: tijă hipotalamo-hipofizară foarte subţire sau absentă, hipofiză posterioară ectopică şi hipoplazie sau aplazia glandei hipofizare anterioare [7,8]. Multe cazuri de SSTH sunt iniţial diagnosticate ca şi deficit de hormon de creştere, hipogonadism hipogonadotrop izolat sau alte tipuri de hipopituitarism pe baza constatărilor clinice relevante. Odată cu dezvoltarea tehnologiilor imagistice, s-a constatat că SSTH este o cauză de hipopituitarism. În publicaţia lui Fernandez-Rodriguez şi a colaboratorilor săi [9], s-a constatat că disgenezia tijei hipotalamo-hipofizare a fost prezentă la 11,2% dintre pacienţii adulţi cu insuficienţă hipofizară, iar SSTH a fost identificat la 29 din 46 de pacienţi cu deficit idiopatic de hormon de creştere [10].

Majoritatea cazurilor de SSTH sunt sporadice şi rareori familiale (5%) [11]. Etiologia SSTH rămâne evazivă şi, în prezent, SSTH nu poate fi anticipată înainte de naştere. După diagnostic, pacientul necesită terapie de substituţie hormonală pe toată durata vieţii. Frecvenţa crescută a evenimentelor perinatale sugerează o relaţie etiologică între leziunea perinatală şi SSTH. Totuşi, existenţa unor cazuri familiale şi prezenţa anomaliilor genetice asociate, în special defectele liniei mediane, indică modificări genetice ca mecanism patogenetic de bază, cel puţin la unii pacienţi [5,12-14]. În articolul de faţă este prezentată o imagine de ansamblu asupra caracteristicilor clinice ale SSTH şi este rezumată înţelegerea actuală a mecanismelor patogene care stau la baza acestui sindrom rar.

Trăsături clinice

Sindromul de secţiune a tijei hipotalamo-hipofizare este întâlnit, în primul rând, în perioada neonatală şi copilărie, dar este adesea trecut cu vederea. Constatările clinice ale SSTH sunt prezentate în Tabelul 1. Fenotipul din perioada neonatală include micropenis, criptorhidism, hipoglicemie şi icter. Întârzierea creşterii intrauterine a fost identificată la patru din 35 de pacienţi într-un studiu realizat de Tauber şi colaboratorii săi [14]. Având în vedere că întârzierea creşterii intrauterine poate să nu fie constatată la nou-născuţi, trebuie acordată mai multă atenţie simptomelor descrise anterior în perioada neonatală şi în copilărie [15]. Cea mai comună prezentare a SSTH în copilărie este întârzierea creşterii. Pentru mai mult de jumătate dintre pacienţi, înălţimea şi greutatea sunt sub a treia percentilă, iar vârsta osoasă este întârziată [9,16]. Creşterea pe an din punct de vedere al înălţimii este mai mică de 3 cm, iar saltul de creştere este absent [17].

Tabelul 1. Manifestările clinice şi statusul hormonal la pacienţii cu sindromul secţiunii tijei hipotalamo-hipofizare (SSTH)

În ceea ce priveşte dezvoltarea sexuală, pacienţii de sex masculin nu prezintă adesea o dezvoltare normală la pubertate, părul pubian şi axilar lipsesc şi există și o lipsă a dezvoltării musculaturii laringiene masculine de tip adult, în timp ce majoritatea pacienţilor de sex feminin prezintă o dezvoltare secundară deficitară a caracterelor sexuale, incluzând absenţa părului pubian sau axilar, lipsa dezvoltării sânilor, uter infantil şi lipsa dezvoltării ovariene [17].

Trăsături distincte ale SSTH au fost raportate de Karaca şi colaboratorii săi [13] la doi fraţi afectaţi dintr-o familie consangvină cu SSTH: hipotelorism, păr rar, bază nazală largă. Un alt studiu a indicat trăsături dismorfice faciale, incluzând o frunte lată, cu proeminenţa osului frontal, helix antevers, o punte nazală înaltă cu vârf nazal bulbos, o bărbie scurtă cu buza superioară subţire şi cu un păr fin deasupra acesteia [6]. Tatsi şi colaboratorii săi [18] au raportat trei pacienţi cu SSTH care au avut un singur incisiv central. Totuşi, nu toate aceste caracteristici au fost observate la pacienţii chinezi cu SSTH [17,19]. Au fost examinate retrospectiv 112 cazuri sporadice în ultimii 10 ani la această populaţie şi a fost observat doar părul rar şi un singur incisiv central ca şi elemente clinice.

Sindromul de secţiune a tijei hipotalamo-hipofizare este asociat cu mai multe malformaţii de linie mediană şi/sau de altă natură. Proporţia malformaţiilor a variat în diferite studii, demonstrând eterogenitatea participanţilor la aceste studii. Malformaţiile de linie mediană la pacienţii SSTH includ malformaţii Chiari I [20], agenezie septală, agenezie parţială de corp calos, stenoză de canal medular, hipoplazie de nerv optic, colobom retinian, displazie septo-optică, canal craniofaringian şi septarea buzei superioare şi palatului [21,22]. Anomaliile extrahipofizare includ malformaţii renale, cum ar fi agenezia renală unilaterală sau hipoplazia. La pacienţii SSTH, pot fi observate simptomele anemiei Fanconi, ale sindromului Pallister-Hall şi ale sindromului Currarino Stilling-Duane [23].

Statusul hormonal

O frecvenţă crescută a deficitelor multiple hormonale hipofizei anterioare este raportată la fiecare serie de pacienţi SSTH [24-26]. În comparaţie cu pacienţii cu deficit de hormon de creştere şi tijă hipotalamo-hipofizară normală, pacienţii SSTH au tendinţa de a avea deficit complet de hormon de creştere şi deficit combinat de hormoni hipofizari [19]. Dintre toate deficitele hormonale, deficitul de hormon de creştere este cel mai frecvent prezent la majoritatea pacienţilor. Wang şi colaboratorii săi [27] au constatat că prevalenţa deficitului a fost de 100%, 97,2%, 88,2% şi respectiv 70,3% pentru deficitul de hormoni de creştere, deficitul de gonadotropi, deficitul de ACTH şi, respectiv, deficitul de TSH. Rezultate similare au fost raportate de Kikuchi şi colaboratorii lui [28], prevalenţele fiind 100%, 72,7%, 27,5% şi 45,5%.

Hiperprolactinemia poate fi prezentă la pacienţii SSTH. În studiul lui Kikuchi şi al echipei sale [28], prevalenţa a fost de 18,1% (2 pacienţi din 11), în timp ce aceasta a fost de 4% într-un studiu realizat de Chen [29]. Raynaud şi colaboratorii săi [11] au raportat că deficitul de prolactină a fost de 14,5%, iar prevalenţa hiperprolactinemiei a fost de 6,9%.

Nivelurile hormonale ale ADH par să fie normale la majoritatea pacienţilor. Deşi majoritatea pacienţilor cu deficite hormonale au manifestări relevante, rata diabetului insipid cauzată de deficitul hormonului antidiuretic este variabilă. Wang şi colaboratorii săi [16,19] au raportat că 34 din 59 de copii cu SSTH aveau diabet insipid, ceea ce este rar în alte rapoarte. Interesant, Kikuchi şi echipa sa [28] au raportat că niciunul dintre cei nouă pacienţi care au avut un lob posterior ectopic nu a prezentat polidipsie sau poliurie frustă. În contrast, cei trei pacienţi cu lobul posterior hipofizar absent aveau diabet insipid [28]. Într-un studiu al lui Genovese şi colaboratorilor săi [28], timpii de intensitate MRI au indicat faptul că reţeaua vasculară a hipofizei posterioare ectopice este arterială şi, de asemenea, că glanda hipofiză anterioară reziduală primeşte sângele dintr-un sistem majoritar arterial. Astfel, pot exista diferenţe între pacienţii fără componentă vasculară şi pacienţii a căror componentă vasculară hipofizară este conservată [30].

Trăsături RMN

Elementele de imagistică prin rezonanţă magnetică ale SSTH pot varia. O glandă hipofiză subţire, împreună cu neurohipofiza ectopică şi tija hipotalamo-hipofizară întreruptă sunt trăsături tipice ale RMN în SSTH [31]. La unii pacienţi, anomaliile pot fi limitate la o hipofiză posterioară ectopică sau la o tijă hipotalamo-hipofizară întreruptă [22,32,33]. Hipoplazia hipofizară anterioară şi absenţa tijei hipotalamo-hipofizare sunt prezente în majoritatea cazurilor (98,3%), iar neurohipofiza ectopică este, de asemenea, frecvent prezentă (91,4%). Dintre pacienţii SSTH cu neurohipofiză ectopică, 60,4% au fost localizaţi la nivelul recesului infundibular şi 18,9% la hipotalamus [19].

Există, de asemenea, o formă mai uşoară a SSTH cu o tijă hipotalamo-hipofizară vizibilă, dar foarte subţire [29, 34]. Rezultatele RMN ale SSTH sunt prezentate în Figura 1.

Într-un studiu retrospectiv care a inclus 60 de pacienţi cu SSTH, incluzând 46 de bărbaţi cu tijă hipotalamo-hipofizară nevizualizabilă, Wang şi colaboratorii săi [27] au sugerat că vizibilitatea tijei hipotalamo-hipofizare ar putea fi o indicaţie a severităţii SSTH. Înălţimea hipofizei anterioare a fost de 2,30 mm (intervalul 1,80-3,00 mm) la pacienţii cu tijă hipotalamo-hipofizară nevizualizabilă şi de 2,50 mm (interval de 1,85-3,13 mm) la pacienţii cu tijă hipotalamo-hipofizară vizibilă. Semnalul hiperintens al unei neurohipofize ectopice a fost observat la eminenţa mediană la toţi pacienţii, cu excepţia unui pacient care a avut-o la capătul distal al tijei hipotalamo-hipofizare. Deoarece diagnosticul SSTH depinde în mare măsură de tehnologia RMN şi de experienţa radiologilor, aceşti doi factori au o importanţă vitală pentru a permite diagnosticul şi prognosticul precoce al pacienţilor SSTH.

Etiopatogeneza

Evenimente perinatale

Au fost propuse diferite ipoteze pentru a explica etiologia SSTH. Ruptura mecanică a tijei hipotalamo-hipofizare sau ischemia tijei hipotalamo-hipofizare în timpul naşterii la prezentarea pelviană au fost implicate ca etilogie majoră a SSTH, deoarece naşterea cu prezentare pelviană este mai des asociată cu defectul decât hipoplazia hipofizară izolată. Frecvenţa naşterilor cu prezentare pelviană este, de obicei, mai mare de 60% în rândul pacientelor SSTH, care este mult mai mare decât în populaţia generală (4%) [35]. Maghnie şi colaboratorii săi [36] au arătat că 15 din 22 (68,1%) de paciente cu SSTH au prezentat o prezentare pelviană, în timp ce Guo şi echipa sa [17] au raportat o prezentare în 40 din 45 (88,9%) de paciente. Într-un studiu care a înrolat 13 copii chinezi, cinci aveau prezentare pelviană şi alţi cinci un alt tip de prezentare [37]. O posibilă explicaţie este că insuficienţa hipofizară poate fi cauzată de anoxia tranzitorie a hipotalamusului la momentul naşterii [38, 39]. O altă ipoteză este că hipoplazia şi disfuncţia lobului anterior determină scăderea secreţiei de hormoni, ceea ce determină, la rândul său, o incidenţă crescută a prezentării pelviane [20].

Distocia, inclusiv operaţia cezariană sau utilizarea forcepsului se regăsesc, de asemenea, la pacienţii SSTH. Tauber şi colaboratorii săi [14] au arătat că 11,4% dintre pacienţii cu SSTH au fost născuţi prin cezariană şi 14,3% au fost născuţi cu utilizarea forcepsului. În comparaţie cu diferenţa pentru naşterea la prezentarea pelviană în SSTH comparativ cu populaţia generală, prevalenţa unei operaţii cezariene nu este diferită. Rata de naştere la nivel mondial prin operaţie cezariană a fost estimată la 19,4% în 2012, iar Organizaţia Mondială a Sănătăţii recomanda ca rata de operaţie cezariană să nu depăşească 15% [40]. Unii pacienţi care au avut prezentare pelviană au manifestat, de asemenea, dovezi de hipoxie perinatală [20]. Încă nu există un studiu de mare amploare privind istoricul asfixiei la pacienţii cu SSTH. Se presupune că traumatismele craniene asociate cu naşterea cu prezentare pelviană cauzează ruperea mecanică a tijei hipotalamo-hipofizare, deoarece tija dintre glanda pituitară şi creier este supusă efortului de întindere [36]. Cu toate acestea, Pinto şi echipa sa [23] au sugerat că fenomenele hipoxice observate la anumiţi pacienţi ar putea fi consecinţa leziunilor antenatale hipotalamo-hipofizare, mai degrabă decât cauza mai sus menţionată, deoarece 70% dintre episoadele de hipoglicemie au fost găsite la pacienţii cu deficite multiple ale hipofizei anterioare.

În plus faţă de hipoxia rezultată din naşterea anormală, prevalenţa ridicată a evenimentelor perinatale indică alte etiologii ale SSTH. O explicaţie este că tija poate fi tăiată mecanic. Tija conectează glanda hipofiză cu hipotalamusul printr-o mică deschidere în diafragma sellae, fiind astfel vulnerabilă la transecţie. O altă explicaţie este că hipoplazia congenitală sau displazia glandei hipofizare şi a tijei pot coexista [28].

Variante genetice

Studiile recente sugerează că defectele moleculare în timpul embriogenezei precoce pot fi cauza SSTH. Înainte de 2000, numai polimorfismele în LHX3 au fost asociate cu ectopia neurohipofizei [41]. Ulterior, s-au analizat genele PIT1, PROP1, LHX3/LHX4, PROKR2, OTX2, TGIF şi HESX1 [9,11,18,42-45]. Fernandez-Rodriguez şi colaboratorii săi au raportat o mutaţie homozigotă în gena PROP1 301-302delAG la două surori dintr-o familie consangvină. Ambele au avut hipoplazie anterioară a hipofizei, absenţa tijei hipotalamo-hipofizară şi hipofiză posterioară ectopică la examinarea RMN [9]. A fost găsită o mutaţie nonsens homozigotă în gena HESX1 la un băiat fără malformaţii pe linia mediană sau alte tipuri de anomalii, conducând la un codon stop în al doilea exon şi o proteină sever trunchiată. Aceeaşi mutaţie în starea heterozigotă a fost descoperită mai târziu la părinţii asimptomatici ai pacientului, precum şi la două surori şi un văr, şi o a doua mutaţie heterozigotă LHX4 a fost detectată la doi fraţi născuţi din părinţi neconsangvini. Examinarea RMN a evidenţiat sella turcica slab dezvoltată şi hipoplazie hipofizară, asociată cu un corp calos hipoplastic, tijă hipotalamo-hipofiză subţire şi hipofiză posterioară nevizualizabilă pentru cel mai tânăr frate, deşi hipofiza posterioară a fost ectopică şi corpul calos normal reprezentat pentru fratele mai mare [11]. Reynaud şi colaboratorii săi [43] au identificat o nouă variantă PROKR2 (p.Ala51Thr) în două cazuri familiale. Tatsi şi echipa sa [18] au identificat o nouă mutaţie nonsens heterozigotă (c.799C> T, p.Q267X) în gena TGIF la un pacient SSTH de sex feminin cu un singur incisiv central; tatăl pacientei avea aceeaşi mutaţie, dar a fost asimptomatic. Cu toate acestea, frecvenţa acestor pacienţi este foarte scăzută şi, prin urmare, indică existenţa altor variante genetice.

Recent, a fost identificată o nouă substituţie nonsinonimă homozigotă în gena GPR161 utilizând secvenţierea completă a exomului. Ambii părinţi şi doi copii neafectaţi aveau această variantă în stare heterozigotă şi o soră sănătoasă a avut tipul-sălbatic [13]. Bashamboo şi colaboratorii săi [46] au identificat o nouă mutaţie nonsens heterozigotă în gena CDON într-un caz familial de SSTH fără holoprozencefalie care a prezentat hipoglicemie neonatală şi colestază asociată cu deficit asociat de GH, TSH şi ACTH. Mutaţia a fost moştenită de la mama ei care a fost operată în copilărie pentru strabism.

Sindromul de secţiune a tijei hipotalamo-hipofizare este rar familial (5%) şi majoritatea pacienţilor nu pot avea descendenţi din cauza hipogonadismului asociat. Rudele sănătoase şi părinţii pacienţilor cu SSTH cu variante genetice cunoscute adesea împărtăşesc modificările genetice asociate. Aceste date indică faptul că SSTH este un sindrom complex cu o etiologie multifactorială [47,48]. Pentru a explica spectrul genetic la pacienţii SSTH sporadici, s-a aplicat secvenţierea completă a exomului la 24 de pacienţi cu SSTH şi, în mod neaşteptat, nu a fost descoperită nicio mutaţie în genele asociate cu SSTH. Studiile anterioare au arătat că şoarecii lipsiţi de HESX1, LHX, NKX2.1, RAX sau TBX3, precum şi şoarecii knock-out HEX1/HES5 nu au reuşit să dezvolte tija hipotalamo-hipofizară [46,49,50]. Aceste date confirmă faptul că SSTH este o boală multigenică. Mai mult, deoarece SSTH afectează în mod predominant bărbaţii, ar putea fi implicată şi o genă cu moştenire X-linkată. A fost observat că subiecţii din diferite ţări pot avea trăsături clinice variate. S-a constatat că pacienţii chinezi au rate mai scăzute ale malformaţiilor liniei mediane şi o frecvenţă mai ridicată a naşterii cu prezentare pelviană [17,19]. Astfel, sexul şi etnia ar trebui luate în considerare atunci când sunt analizate datele de secvenţiere.

În mod deosebit, genele GPR161 şi CDON sunt ambele implicate în calea de semnalizare a Shh, care este implicată în dezvoltarea embriologică hipotalamo-hipofizară. Tatsi şi colaboratorii [18] au raportat o mutaţie heterozigotă nouă (c.1279G> A, p.G427R) în gena SHH, în timp ce Karaca şi echipa sa [13,18] au raportat o mutaţie în GPR161. Majoritatea genelor mutante sunt legate de căile care reglează creşterea şi dezvoltarea pituitară, cum ar fi căile de semnalizare Wnt, Notch şi Shh. Aceste căi larg studiate interacţionează una cu cealaltă şi se angajează în formarea şi funcţionarea hipofizei, a pungii lui Rathke şi a altor structuri ale creierului [51,52]. În timpul dezvoltării hipofizare, este necesară semnalizarea Wnt atât în ​​interiorul pungii, cât şi în diencefalul ventral. Calea de semnalizare Wnt/β-catenină activează expresia PITX2 şi promovează proliferarea precursorilor hipofizari. Wnt4, o proteină ligand a acestei căi, este exprimată în pungă, iar deleţia acesteia are ca rezultat hipoplazia hipofizară [51,53-55]. Semnalizarea Notch reglează generarea diferitelor tipuri de celule endocrine prin controlul timpului şi al contextului în care se diferenţiază. Notch2, Notch3, Jagged1 şi Hes1 sunt exprimate în punga invaginată în timpul dezvoltării embriologice hipofizare [56,57]. Semnalizarea Shh atât în ​​diencefalul ventral, cât şi în ectodermul oral este importantă pentru dezvoltarea pituitară normală. Modularea semnalului Shh proliferează parţial prin reglarea expresiei BMP2 şi LHX3 [58,59].