Sindromul șocului toxic streptococic în actualitate

Sindromul de șoc toxic streptococic este cauzat de exotoxinele streptococice produse in special de Streptococul pyogenes. Diagnosticul sindromului de șoc toxic se face clinic și prin izolarea organismului din hemoculturi sau de la locul infecției. Mecanismul de producere are la bază apariția unor antigene pe parcursul unei infecții invazive cu streptococ. Factorii de risc sunt vârsta de peste 65 ani, comorbiditățile, tratamentele cu medicamente antiinflamatorii nesterioidiene, dependența de alcool, leziunile cutanate sau infecțiile virale cu manifestari cutanate. Manifestările includ febră mare, hipotensiune arterială, erupții cutanate eritematoase difuze, care pot avea ca punct de plecare leziunile cutanate preexistente, și disfuncții multiple de organ, care pot evolua rapid spre șoc sever și deces. Diagnosticul se face clinic și prin izolarea organismului. Tratamentul include antibiotice, sprijin intensiv și imunoglobuline.

Sindromul de șoc toxic streptococic – introducere

Sindromul de șoc toxic este cauzat de cocii producători de exotoxine: Staphylococcus aureus și anumite tulpini de Streptococcus pyogenes, care produc cel puțin două exotoxine. Sindromul de șoc toxic produs de Streptococcus pyogenes este definit drept orice infecție cu streptococi beta-hemolitici de grup A, asociată cu șoc și insuficiență de organ. Acest sindrom a avut o creștere semnificativă la mijlocul anilor 1980 și de atunci a rămas stabil, la 2 până la 4 cazuri la 100.000 de locuitori. În țările în curs de dezvoltare, numărul de cazuri este de obicei mai mare decât în țările dezvoltate.

Sindromul de șoc toxic streptococic poate avea o rată a mortalității de 20 – 60%, în ciuda terapiei agresive. Aproximativ 50% dintre pacienți au și bacteriemie cu Streptococcus pyogenes, iar 50% dezvoltă fasceită necrozantă. De asemenea, sindromul de șoc toxic streptococic are un risc mare de a produce detresă respiratorie.

Epidemiologie

După anii 1980 – 1990, când au fost înregistrate mai multe cazuri de șoc toxic streptococic, incidența acestora a avut o tendință de scădere constantă, din 2022, în multe țări, cum ar fi Australia, Statele Unite și țări din Europa, observându-se o creștere a bolii streptococice invazive severe de grup A. Fenomenul face parte dintr-o creștere generală a infecțiilor cu Streptococ de grup A. Rapoartele recente din mass-media arată că Japonia a înregistrat peste 1.000 de cazuri de STSS în primele șase luni ale anului 2024, mai mult decât totalul pentru tot anul 2023. Cu toate acestea, nu este un raport oficial. O posibilă explicație ar putea fi legată de limitarea contactului interuman în perioada pandemiei de SARS-CoV-2, fapt ce a dus și la reducerea masivă a expunerii la alți agenți patogeni, inclusiv la Streptococul de grup A. În cazul colectivităților de copii, acest fapt a dus la o reducere a protecției natural dobândite împotriva acestor agenți patogeni.

Ulterior, odată cu renunțarea la măsurile de protecție individuală, transmiterea interumană a bacteriilor și virusurilor, inclusiv a Streptococului de grup A, a crescut brusc, așa că riscul apariției complicațiilor a înregistrat, de asemenea, o creștere similară.

Patogenie

Majoritatea cazurilor clinice de șoc toxic streptococic au fost asociate cu superantigenele toxinei pirogenice (PTSAgs), exotoxina pirogenă streptococică A sau C (SPE A sau C), deși în studii mai recente au fost raportate cazuri care nu sunt asociate cu niciuna dintre aceste exotoxine [1,3].

Exotoxinele streptococice implicate în apariția șocului toxic aparțin unui grup mai mare de superantigene de toxine pirogenice (PTSAgs) care stimulează celulele T. În anumite studii, s-a demonstrat că mai multe tulpini de Streptococcus pyogenes de la pacienții care aveau manifestări clinice de șoc toxic nu produc nici SPE A, nici SPE C. Astfel există posibilitatea ca PTSAg-uri necaracterizate, similare SPE A sau SPE C, să producă manifestările clinice. În concordanță cu această ipoteză, s-a demonstrat că noile superantigene streptococice sunt de fapt produse de anumiți streptococci cu virulență crescută.

Două superantigene streptococice noi (SPE G și SPE H) au fost identificate și caracterizate recent de Proft și colaboratorii săi, ajutat de baza de date genomică a Streptococcus pyogenes de la Universitatea din Oklahoma. Acești autori au identificat și SMEZ-2, un nou superantigen foarte asemănător cu SMEZ, descris în studiile anterioare.

Activarea superantigenică a celulelor T și a monocitelor stimulează eliberarea de citokine, cum ar fi factorii de necroză tumorală alfa și beta, interleukina 1 și interferonul gamma. Acești factori sunt cauza principală a apariției hipotensiunii arteriale și a șocului din formele severe ale șocului toxic streptococic. Mai multe studii au sugerat că anumite proprietăți ale SPE A, cum ar fi capacitatea de a crește mult susceptibilitatea gazdei la endotoxină și capacitatea de a interacționa direct cu celulele endoteliale, pot juca un rol important în apariția sindromului [3].

Factori de risc pentru sindrom de șoc toxic streptococic

În această categorie se încadrează:

• traumatismele minore cutanate, asociate cu plăgi sau soluții de continuitate;
• procedurile chirurgicale;
• infecțiile virale (de exemplu, varicela);
• utilizarea medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS);
• diabetul;
• consumul cronic de alcool [5].

Simptomele șocului toxic streptococic

Conform CDC, debutul este caracterizat prin simptome asemănătoare gripei:

• frisoane;
• febră (39 până la 40,5 °C, care se menține crescută);
• mialgii;
• greață;
• vărsături [6].

În 24 – 48 de ore, aceste simptome adesea progresează spre sepsis:

• hipotensiune;
• tahicardie;
• tahipnee;
• semne și simptome de insuficiență de organ [6].

Manifestările cutanate și mucoase ale infecției cu streptococ, întâlnite în șocul toxic streptococic:

• eritem difuz, asemănător scarlatinei, și care apare la 10% dintre pacienți;
• vezicule;
• peteșii sau erupții cutanate maculopapulare;
• descuamare;
• hemoragie conjunctivală/sclerală;
• hiperemia mucoasei vaginale și orofaringiene;
• hemoragii petesiale;
• ulcerații ale mucoaselor.

Criterii clinice de diagnostic

• Hipotensiunea arterială – tensiune arterială sistolică mai mică sau egală cu 90 mm Hg pentru adulți sau mai mică decât percentila a cincea, în funcție de vârstă, pentru copiii cu vârsta mai mică de 16 ani.
• Afectarea mai multor organe – caracterizată prin două sau mai multe dintre următoarele:
• insuficiență renală – creatinină cu valoare mai mare sau egală cu 2 mg/dL (mai mare sau egală cu 177 µmol/L) pentru adulți ori mai mare sau egală cu dublul limitei superioare a normalului pentru vârsta pacientului. La pacienții cu boală renală preexistentă, se observă o creștere mai mare de două ori față de nivelul inițial.
• coagulopatie – număr de trombocite mai mic sau egal cu 100.000/mm³ (mai mic sau egal cu 100 x 106/L) sau coagulare intravasculară diseminată;
• afectare hepatică – transaminazele sau bilirubina totală cu valori mai mari sau egale cu de două ori limita superioară a normalului pentru vârsta pacientului. La pacienții cu boală hepatică preexistentă, se remarcă o creștere mai mare de două ori față de nivelul inițial.
• sindromul de detresă respiratorie acută – definit prin debut acut al înfiltratelor pulmonare difuze și hipoxemie, în absența insuficienței cardiace, sau edem generalizat, ori revărsări pleurale sau peritoneale cu hipoalbuminemie;
• erupție maculară eritematoasă generalizată – cu posibilă descuamare;
• necroza țesuturilor moi – inclusiv fasceită necrozantă, miozită sau gangrene [5,6].

Complicații severe în sindromul șocului toxic streptococic

Complicații severe care pot apărea în sindromul șocului toxic streptococic:

• șoc hipovolemic prelungit și refractar (95%);
• sindrom de detresă respiratorie (55%);
• insuficiență renală acută (reversibilă în 70%, ireversibilă în 10%);
• bacteremie (60%);
• dezechilibru electrolitic și acido-bazic;
• aritmii cardiace;
• coagulare intravasculară diseminată, cu trombocitopenie [3].

Rata mortalității în sindromul de șoc toxic streptococic poate atinge 30%. Evoluția depinde de tratamentul instituit, rata de recidivă fiind mai mare la pacienții care nu iau tratament cu antibiotic în asociere cu inhibitori de beta-lactamază. Rata complicațiilor este foarte mare și depinde de rapiditatea prezentării la medic și a recunoașterii simptomatologiei și manifestărilor.

Diagnosticul diferențial în sindromul de șoc toxic streptococic

            Pentru diagnosticul diferențial, se au în vedere următoarele afecțiuni:

• faringită bacteriană;
• pneumonie bacteriană;
• sepsis;
• celulită de alte cauze;
• gangrenă gazoasă produsă de Clostridium difficile;
• șoc de altă etiologie;
• manifestări cutanate provocate de consumul de droguri;
• eritem polimorf;
• infecții cu alte tipuri streptococi;
• insolație;
• mononucleoză infecțioasă;
• endocardită;
• boală Kawasaki;
• leptospiroză;
• infecție cu Listeria monocytogenes (listerioza);
• rubeolă/rujeolă;
• infecții meningococice;
• eritem viral;
• febra pătată a Munților Stâncoși;
• scarlatină;
• infecții cu stafilococ;
• necroliza epidermică toxică;
• febră tifoidă.

Investigații recomandate

            Pentru stabilirea diagnosticului de sindrom de șoc toxic streptococic, se recomandă următoarele investigații:

• hemoleucogramă completă cu formulă leucocitară – se poate observa prezența leucocitozei cu neutrofilie și devierea la stânga a formulei leucocitare, trombocitopenie;
• creatinină serică – valori ușor crescute;
• glucoză serică – valori scăzute;
• transaminaze – valori crescute;
• uree – valori ușor crescute;
• proteine serice – scăzute și însoțite de hipoalbuminemie;
• sumar de urină – piurie, hemoglobinurie și/sau mioglobinurie în formele avansate;
• bilirubină totală crescută;
• creatinkinază – valori crescute în miozită și fasceite necrozante;
• calciu seric – valori scăzute;
• timp de protrombină cu valori crescute;
• culturi din produse biologice – secreție vaginală, col uterin, hemoculturi sau cultură din focar purulent (se poate evidenția Streptococul hemolitic de grup A) [7,8].

Definiția de caz în sindromul de șoc toxic streptococic

Definiția de caz a sindromului de șoc toxic streptococic necesită:

• izolarea streptococului de grup A;

ȘI

• sindrom toxic sever cu hipotensiune arterială și prezența/absența următoarelor anomalii clinice și de laborator:
• insuficiență renală;
• coagulopatie;
• anomalii hepatice;
• insuficiență respiratorie acută;
• necroză tisulară extinsă;
• erupție cutanată eritematoasă.

Un caz pozitiv este definit ca izolarea Streptococului de grup A dintr-un loc steril și hipotensiune arterială, plus două sau mai multe anomalii clinice și de laborator.

Un caz probabil este definit ca izolarea Streptococului dintr-un loc nesteril al corpului și hipotensiune arterială, plus două sau mai multe anomalii clinice și de laborator [5].

Tratament – provocări și opțiuni

Din cauza severității și riscurilor, sindromul șocului toxic streptococic necesită frecvent spitalizare. De cele mai multe ori este necesară internarea în unitatea de terapie intensivă  pentru terapie de susținere (gestionarea promptă a fluidelor, ventilație, terapie de substituție renală și suport inotrop), în special în cazul insuficienței multiple de organe. Tratamentul include îndepărtarea sau drenarea sursei de infecție.

Tratamentul etiologic este cu antibiotic și ar trebui să acopere atât Streptococcus pyogenes, cât și Staphylococcus aureus. Acesta poate include o combinație de cefalosporine, peniciline sau vancomicină.

Adăugarea de clindamicină sau gentamicină reduce producția de toxine și mortalitatea.

În studiile recente ale cazurilor de infecție in vitro cu Streptococcus pyogenes, penicilina s-a dovedit a fi inferioară clindamicinei [4].

Penicilina și alte antibiotice beta-lactamice sunt cele mai eficiente împotriva bacteriilor cu creștere rapidă; prin urmare, aceste antibiotice au cea mai mare eficacitate când organismele cresc rapid în fazele incipiente ale infecției sau în infecțiile ușoare. Când există acumulări bacteriene mari (abcese, sespsis), eficacitatea antibioticelor beta-lactamice scade.

Clindamicina are efecte multiple împotriva infecției cu Streptococ de grup A, fiind un antibiotic cu efect supresor puternic al sintezei toxinelor bacteriene [4].

Tratamentul recomandat este:

• clindamicină, 600 – 900 mg i.v. la 8 ore;

SAU

• penicilină G, 4 milioane UI la 4 ore, cu clindamicină, 600 – 900 mg i.v. la 8 ore.

Întrucât diferențierea între sindromul de șoc toxic streptococic și cel stafilococic bazat pe aspect clinice este dificilă, se recomandă administrarea penicilinei împreună cu un antibiotic rezistent la beta-lactamaze, până la confirmarea bacteriologică [8,9].

Tratament alternativ

            Ca tratament alternativ, se poate administra cefalosporină sau vancomicină de prima generație.

Tratamentul etiologic antibiotic se asociază cu medicație inotropă, dializă, oxigen, chiar ventilație mecanică în cazurile complicate, cu insuficiență respiratorie și stare generală alterată.

Tratament cu imunoglobuline

Eficacitatea terapiei cu gamma-globuline se bazează pe neutralizarea toxinelor circulante, locuirea producției de TNF-alfa prin locuirea nespecifică a activării monocitelor sau celulelor T sau inhibarea altor factori de virulență streptococici. Contraindicațiile acestei terapii sunt: antecedente de anafilaxie declanșate de imunoglobulinei, deficit de imunoglobuline A (IgA) și anticorpi anti-IgA circulanți.

Doza recomandată de imunoglobuline:

• doză inițială de 2 g/kg, urmată de 0,4 g/kg timp de 5 zile.

Tratamentul cu corticosteroizi în doze mari (hidrocortizon 50 mg, p.v. la 6 ore) trebuie luat în considerare la pacienții cu șoc refractar.

În ultimii ani, cercetările continuă să dezvolte fie anticorpi monoclonali, fie alte molecule, pentru a bloca capacitatea toxinelor bacteriene de a activa celulele T și a reduce astfel toxicitatea și riscul propagării șocului toxic [5,8,9].

Tratamentul chirurgical

Constă în explorarea și debridarea promptă și agresivă a zonelor cu infecție profundă sau fasceită necrozantă.

Profilaxie și prevenție

Conform CDC, comparativ cu populația generală, contactele pacienților cu afecțiuni determinate de Streptococ de grup A din cadrul aceleiași locuințe au un risc mai mare de a dezvolta la rândul lor infecții și șoc toxic streptococic. De aceea, pentru reducerea infecțiilor cu streptococi din grupa A se recomandă practici standard de control al infecțiilor, inclusiv o bună igienă a mâinilor și metode de protecție respiratorie, evitarea utilizării la comun a obiectelor de igienă.

Profilaxia antibioticului în cazul contactelor pacienților cu infecții determinate de Streptococ de grup A este recomandată pentru grupele cu risc crescut de a dezvolta șoc toxic streptococic.

 

Referințe bibliografice:

1. Low DE (July 2013). Toxic Shock Syndrome: Major Advances in Pathogenesis, But Not Treatment. Critical Care Clinics. 29(3):651–675. doi: 10.1016/j.ccc.2013.03.012. PMID 23830657;
2. Gottlieb M, Long B, Koyfman A (June 2018). The Evaluation and Management of Toxic Shock Syndrome in the Emergency Department: A Review of the Literature. The Journal of Emergency Medicine. 54(6):807–814. doi: 10.1016/j.jemermed.2017.12.048. PMID 29366615. S2CID 1812988;
3. Groisman EA, ed. (2001). 15. Pathogenic Mechanisms in Streptococcal Diseases. Principles of Bacterial Pathogenesis. San Diego, Calif: Academic Press. p. 740. doi: 10.1016/B978-0-12-304220-0.X5000-6. ISBN 978-0-12-304220-0. Superantigens are proteins that have the ability to bind to an invariant region of the class II major histocompatibility complex (MHC) on an antigen-presenting cell and to crosslink this receptor to a T cell through binding to the variable region of the β-chain of the T cell antigen receptor;
4. Zimbelman J, Palmer A, Todd J (1999). Improved outcome of clindamycin compared with beta-lactam antibiotic treatment for invasive Streptococcus pyogenes infection. The Pediatric Infectious Disease Journal. 18(12):1096–1100. doi:10.1097/00006454-199912000-00014. PMID 10608632;
5. Streptococcal Toxic Shock Syndrome: For Clinicians | CDC. www.cdc.gov. 23 November 2021;
6. https://www.cdc.gov/group-a-strep/hcp/clinical-guidance/streptococcal-toxic-shock-syndrome.html;
7. https://emedicine.medscape.com/article/169177-overview;
8. Bryant AE, Stevens DL. Streptococcus pyogenes. In Bennett J, Dolin R, Blaser M, editors. 8th Mandell, Douglas, and Bennett’s Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia (PA): Elsevier. 2015; 2:2285–300;
9. Committee on Infectious Diseases. Group A streptococcal infections. In Kimberlin DW, Barnett ED, Lynfield R, Sawyer MH, editors. 32nd ed. Red Book: 2021 Report of the Committee on Infectious Diseases. Elk Grove Village (IL). American Academy of Pediatrics. 2021:633–46.