Statinele si administrarea acestora, intre indicatii si precautii

Statinele au un rol important in tratamentul bolilor cardiovasculare, atat in profilaxia primara cat si in cea secundara, fiind in general medicamente bine tolerate clinic. Administrarea lor se poate asocia cu anumite efecte secundare, de cele mai multe ori tranzitorii. Riscul de afectare hepatica in urma tratamentului cu statine este estimat la aproximativ 1%, similar cu pacientii tratati cu placebo.

Statinele, cand se administreaza

Pacientii cu un nivel al aminotransferazelor serice mai mic de 3 ori decat valoarea maxima normala pot continua tratamentul cu statine, adesea aceste cresteri tranzitorii ale aminostransferazelor rezolvandu-se spontan. Coexistenta cresterii aminotransferazelor datorita steatohepatitei nonalcoolice si infectiilor virale persistente cu virusurile B sau C nu reprezinta contraindicatii pentru tratamentul cu statine (1,2,3).

Statinele si cresterea aminotransferazelor

Cresterea aminotransferazelor nu reflecta injuria hepatica per ser cel mai bun indicator al injuriei hepatice este nivelul bilirubinei serice (1). O serie de meta-analize ale trialurilor randomizate controlate au demonstrat ca dozele mici sau moderate de statine nu se asociaza cu cresteri semnificative clinic ale aminotransferazelor serice (2,4). Administrarea unor doze maxime de lovastatin, pravastatin, simvastatin, atorvastatin sau rosuvastatin se asociaza cu cresteri modeste dar notabile ale transaminazelor (4,5,6,7), care se remit dupa oprirea tratamentului.

Studii pe baza administrarii statinelor

Prezenta steatohepatitei nonalcoolice nu ar trebui sa determine medicii sa nu administreze statine bolnavilor cu dislipidemie. Unele studii chiar sugereaza ca statinele pot avea un efect benefic asupra bolii hepatice subjacente (8). Doua studii retrospective care au inclus aproximativ 7500 pacienti cu transaminaze serice usor crescute au gasit mai putine cresteri severe ale transaminazelor la pacientii care utilizau statine decat la pacientii care nu le-au utilizat pe o perioada de 12 luni de zile (3,9). In alt studiu pe 2264 pacienti, cei care au luat statine nu au prezentat modificari ale transaminazelor sau progresia steatohepatitei in comparatie cu cei care nu au luat statine (10).

Importanta statinelor pentru bolnavii de hepatita cronica B sau C

Datele bazate pe dovezi sugereaza ca administrarea statinelor este sigura si la bolnavii cu hepatita cronica B sau C, desi aceste date nu sunt la fel de puternic sustinute ca in cazul pacientilor cu ficat gras nonalcoolic. Un studiu de cohorta retrospectiv pe 13492 pacienti care luau lovastatin si un alt studiu prospectiv pe 320 pacienti la care s-a administrat pravastatin nu au gasit dovezi de crestere a hepatotoxicitatii la cei cu boala hepatica cronica, inclusiv cu hepatita B sau C (11,12). Un studiu de cohorta a aratat ca pacientii cu infectie virala C care au luat statine au prezentat cresteri mai putin importante ale transaminazelor decat cei cu hepatita C care nu luau statine sau cei care luau statine dar erau negativi pentru infectia cu virus C (13). Mai mult din motive medico-legale, expertii recomanda verificarea nivelului transaminazelor serice inainte de initierea tratamentului cu statine, la 12 saptamani dupa initierea tratamentului sau cresterea dozei si ulterior control periodic (1).

Statinele, simptome si complicatii

Mialgiile sunt simptome care pot aparea in timpul tratamentului cu statine, insa miozita si rabdomioliza sunt rare. Mialgia este definita ca durere musculara sau slabiciune, fara cresterea nivelului creatinkinazei serice, in timp ce termenul de miozita se refera la simptome musculare cu cresterea nivelului creatinkinazei. Termenul de rabdomioliza indica simptome musculare cu cresterea mai mult de 10 ori a creatinkinazei, asociata cu cresterea creatininei (de obicei cu colorarea maronie a urinei si prezenta de mioglobina in urina). Mialgiile sunt frecvente in timpul tratamentului cu statine. Miozita si rabdomioliza sunt mai rare, cu o incidenta de 5,0 si respectiv 1,6 la 100 000 pacienti-an; aceste incidente par sa fie similare pentru toate statinele, desi studiile comparative lipsesc (14). Mecanismul injuriei musculare indusa de statine nu este bine cunoscut.

Statinele si posibilitatea aparitiei miopatiei

Exista cativa factori care pot creste posibilitatea aparitiei miopatiei induse de statine (15): varsta peste 70 ani, interactiunile medicamentoase, sexul feminin, dozele mari (peste jumatate din doza maxima recomandata), disfunctia hepatica/renala (clearance-ul creatininei < 30 ml/min/1.73 m²), indice scazut de masa corporala, hipotiroidismul netratat, alcoolismul cronic, utilizarea abuziva de cocaina, amfetamine, heroina). O multitudine de trialuri clinice au aratat ca riscul aparitiei miopatiei este dependent de doza, in special pentru simvastatin. Cand sunt prescrise in doze de jumatate din doza maxima sau mai putin, statinele se asociaza cu o incidenta a miopatiei similara cu placebo, de aceea nu se recomanda monitorizarea nivelului creatinkinazei la pacientii asimptomatici (14). Simptomele de miopatie de obicei dispar la aproximativ doua luni dupa oprirea tratamentului cu statina. In continuare, se poate relua tratamentul cu aceeasi statina, insa in doza mai mica, sau se poate initia tratament cu alta statina. Intr-un studiu retrospectiv de cohorta, 43% din pacienti au ramas asimptomatici la reluarea terapiei cu statina, 32% din pacienti au tolerat o alta statina si 11% au tolerat o doza mai mica din aceeasi statina (16).

Statinele si efectele secundare aparute in urma tratamentului

Exista si medicamente care pot interactiona cu statinele, crescand riscul efectelor secundare: fibratii, diltiazem-ul, verapamil-ul, amiodarona. Nivelurile serice ale simvastatinei si lovastatinei cresc de 4-6 ori daca se administreaza paralel cu eritromicina si verapamil, si de 10-20 ori daca se administreaza impreuna cu itraconazol si ciclosporina (7,15). Nivelul simvastatinei si lovastatinei creste de 3 ori, iar al rosuvastatinei de 2 ori la pacientii care iau si gemfibrozil (7, 17, 18).

Statinele si evitarea complicatiilor

Pacientii care au afectiuni ce se manifesta cu mialgii sau care iau concomitent si alte medicamente cunoscute ca determina mialgii sunt mai predispusi sa prezinte injurie musculara la initierea tratamentului cu statine. Hipotiroidismul netratat si alcoolismul cronic pot predispune pacientii la aparitia simptomelor miopatice datorate tratamentului cu statine.

Strategiile de reducere a riscului aparitiei miopatiei induse de statine includ utilizarea celor mai mici doze eficiente, identificarea factorilor individuali de risc, monitorizarea efectelor secundare si a nivelului creatinkinazei la pacientii simptomatici, evitarea interactiunilor medicamentoase, educatia pacientilor.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Referinte bibliografice:

1. McKenney JM, Davidson MH, Jacobson TA, Guyton JR; National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Final conclusions and recommendations of the National Lipid Association Statin Safety Assessment Task Force. Am J Cardiol. 2006;97(8A):89C–94C;
2. de Denus S, Spinler SA, Miller K, Peterson AM. Statins and liver toxicity: a meta-analysis. Pharmacotherapy. 2004;24(5):584–591;
3. Vuppalanchi R, Teal E, Chalasani N. Patients with elevated baseline liver enzymes do not have higher frequency of hepatotoxicity from lovastatin than those with normal baseline liver enzymes. Am J Med Sci. 2005;329(2):62–65;
4.  Wlodarczyk J, Sullivan D, Smith M. Comparison of benefits and risks of rosuvastatin versus atorvastatin from a meta-analysis of head-to-head randomized controlled trials. Am J Cardiol. 2008;102(12):1654–1662;
5. Bradford RH, Shear CL, Chremos AN, et al. Expanded Clinical Evaluation of Lovastatin (EXCEL) study results: two-year efficacy and safety follow-up. Am J Cardiol. 1994;74(7):667–673;
6. Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, et al.; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy–Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus moderate lipid lowering with statins after acute coronary syndromes. N Engl J Med. 2004;350(15):1495–1504;
7.  Zocor. In: Physicians’ Desk Reference. 64th ed. Montvale, N.J.: Physicians’ Desk Reference, Inc.; 2010:2290;
8. Rallidis LS, Drakoulis CK, Parasi AS. Pravastatin in patients with nonalcoholic steatohepatitis: results of a pilot study. Atherosclerosis. 2004;174(1):193–196;
9. Chalasani N, Aljadhey H, Kesterson J, Murray MD, Hall SD. Patients with elevated liver enzymes are not at higher risk for statin hepatotoxicity. Gastroenterology. 2004;126(5):1287–1292;
10. Browning JD. Statins and hepatic steatosis: perspectives from the Dallas Heart Study. Hepatology. 2006;44(2):466–471;
11. Avins AL, Manos MM, Levin TR, et al. Lovastatin is not hepatotoxic to patients with pre-existing liver disease [abstract]. Gastroenterology. 2006;130(4 suppl 2):A595;
12. Lewis JH, Fusco MJ, Medoff JR, Mortensen ME, Zweig S. Safety and efficacy of pravastatin 80 mg in 320 hypercholesterolemic patients with compensated chronic liver disease [abstract]. Gastroenterology. 2006;130(4 suppl 2):A65;
13. Khorashadi S, Hasson NK, Cheung RC. Incidence of statin hepatotoxicity in patients with hepatitis C. Clin Gastroenterol Hepatol. 2006;4(7):902–907;
14. Law M, Rudnicka AR. Statin safety: a systematic review. Am J Cardiol. 2006;97(8A):52C–60C;
15. Pasternak RC, Smith SC Jr, Bairey-Merz CN, Grundy SM, Cleeman JI, Lenfant C; American College of Cardiology; American Heart Association; National Heart, Lung and Blood Institute. ACC/AHA/NHLBI clinical advisory on the use and safety of statins. J Am Coll Cardiol. 2002;40(3):567–572;
16. Hansen KE, Hildebrand JP, Ferguson EE, Stein JH. Outcomes in 45 patients with statin-associated myopathy. Arch Intern Med. 2005;165(22):2671–2676;
17. Mevacor [package insert]. Whitehouse Station, N.J.: Merck & Co.; 2009;
18. Crestor [package insert]. Wilmington, Del.: AstraZeneca Pharmaceuticals; 2010.

Dr. Camelia Diaconu

Sef de lucrari UMF "Carol Davila", Bucuresti, Spitalul Clinic de Urgenta Floreasca
Medic primar boli interne, specialist cardiologie