Stresul oxidativ, clasificare si implicatii

Rezumat:

Produsii de oxidare apar in corpul uman ca o consecinta fiziologica a proceselor metabolice aerobe, dar cantitatea formata poate fi exagerat de mare in conditii anormale. Dezechilibrul dintre nivelul produsilor de oxidare si capacitatea antioxidanta a organismului poarta numele de stres oxidativ si sta la originea unei patologii diverse, cu mare prevalenta in medicina moderna.

Abstract:

Oxidants are formed as normal products of aerobic metabolism but can be produced at elevated rates under non-normal conditions. An imbalance between oxidants and antioxidants in favor of the oxidants, potentially leading to damage, is termed „oxidative stress” and is the origin of a great number of different diseases, with high prevalence in modern medicine.

O notiune mult vehiculata in ultimele decenii este cea de stres oxidativ. Ea se defineste ca dezechilibrul dintre oxidanti si antioxidanti, in favoarea oxidantilor, avand potential distructiv si patogenetic. Substantele oxidante se formeaza in mod normal in decursul metabolismului aerob, cantitatea lor crescand in anumite conditii. In astfel de circumstante, mecanismele fiziologice antioxidante care inactiveaza speciile reactive de oxigen, indeparteaza moleculele alterate si repara leziunile pot sa se dovedeasca insuficiente.

Un paradox al vietii terestre este ca molecula esentiala pentru traiul aerob, oxigenul, nu numai ca sta la baza metabolismului energetic si a respiratiei, dar este implicata si in multe afectiuni si maladii degenerative. In acestea intervin forme partial reduse ale oxigenului, denumite specii reactive de oxigen, care sunt molecule relativ mici, anorganice sau organice: oxigenul singlet, anionul superoxid, peroxidul de hidrogen, radicalul hidroxil, radicalii alcoxi si peroxi si altele. Toate aceste molecule sunt inalt reactive datorita electronilor nepereche si joaca, in conditii fiziologice, roluri foarte importante in procesele metabolice normale.

Sa amintim numai inductia unor gene de aparare ale gazdei, mobilizarea sistemelor de transport ale ionilor, cicatrizarea leziunilor, homeostazia sangvina, sistemele redox de semnalizare, procesele imune (prin recrutarea de leucocite). In conditii de mediu anormale (expunere excesiva la caldura, radiatii ultraviolete, poluanti), nivelul speciilor de oxigen creste dramatic, rezultand grave leziuni celulare. Specii reactive de oxigen sunt formate si in mediu, sub actiunea radiatiilor ionizante. Stresul oxidativ isi cumuleaza efectele cu stresul nitrozativ, datorat formarii speciilor reactive de azot (nitrogen). Speciile reactive de azot sunt o familie de molecule antimicrobiene derivate din oxid nitric si superoxid, produse prin activitatea enzimelor NOS2 si NADPH-oxidaza, rezultand peroxinitritul. NOS2 se exprima mai ales in macrofage, dupa inducerea acestora de catre citochine si produsi microbieni, indeosebi a lipopolizaharidelor si a interferonului gama. Peroxinitritul in sine este foarte reactiv si poate reactiona cu diverse componente celulare.

Reactiile speciilor reactive cu substraturile organice sunt complexe. Natura leziunilor oxidative care pot determina moartea celulei nu este intotdeauna evidenta. Mecanismele prin care radicalii liberi lezeaza lipidele membranelor sunt acceptate, insa se stie astazi ca sunt interesate si proteinele si acizii nucleici, ceea ce de asemenea poate insemna apoptoza.

Clasificarea stresului oxidativ

In mare, leziunile determinate de stresul oxidativ pot fi clasificate in: leziuni ale ADN-ului, oxidari ale acizilor grasi polinesaturati din lipide (peroxidare lipidica) si oxidari ale aminoacizilor din proteine.

Celulele se pot apara de atacul speciilor reactive prin numeroase mecanisme. In primul rand, exista o serie de enzime antioxidante: superoxid dismutazele (tipurile 1, 2 si 3), catalazele, lactoperoxidaza, glutation peroxidaza si peroxiredoxina. Acestora li se adauga prezenta unui numar de mici molecule antioxidante: acidul ascorbic (vitamina C), tocoferolul (vitamina E), acidul uric, bilirubina, glutationul. Dintre ele, glutationul este extrem de activ si important, fiind regenerat de glutation reductaza si NADPH. Poate fi regenerat si de acidul lipoic, in acord cu alti antioxidanti. Cand retelele endogene de antioxidanti esueaza in restabilirea balantei redox celulare, nivelurile de glutation scad si apare stresul oxidativ.

Un antioxidant adesea trecut cu vederea este acidul uric, a carui formare poate asigura chiar un semnificativ mijloc de aparare fata de reactiile de nitrozare date de peroxinitrit in miocardul afectat de hipoxie. De aceea, se considera ca nivelul de acid uric seric este un important marker de stres oxidativ, ba mai mult, ca este un predictor puternic al mortalitatii la pacientii cu insuficienta cardiaca cronica moderat-severa. In mod similar, polifenolii ajuta la evitarea leziunilor date de speciile reactive prin indepartarea acestora.

In practica, multe contexte metabolice pot duce la conditii de stres oxidativ. O afectiune in care oxidarile reprezinta verigi patogenetice importante este diabetul zaharat tip 2. In aceasta boala, rezistenta la insulina este componenta de baza, de ea legandu-se o hipersecretie compensatorie de insulina. Speciile reactive de oxigen pot induce inactivarea mecanismelor de semnalizare dintre receptorii insulinici si sistemul de transport al glucozei, ceea ce duce la insulinorezistenta.

Pe de alta parte, insusi diabetul este generator de stres oxidativ, avand consecinte aterogenetice. Hiperglicemia induce generarea ionului superoxid in celulele endoteliale, la nivel mitocondrial. In diabet, transferul de electroni si fosforilarea oxidativa sunt decuplate, rezultand productia de anioni superoxid si o sinteza ineficienta de ATP. De aceea, prevenirea distrugerilor cauzate de oxidare reprezinta o strategie terapeutica in diabet. Cresterea nivelului de acizi grasi liberi cu acumulare consecutiva de lipide intramiocelulare s-a considerat a fi cauza insulinorezistentei si a mortii celulelor beta-pancreatice.

Studii au aratat ca atat glucoza, cat si acizii grasi liberi pot initia formarea de radicali liberi pe calea mecanismelor mitocondriale si a NADPH-oxidazei din muschi, adipocite, celule beta si alte tipuri de celule. Acizii grasi liberi penetreaza organitele celulare, inclusiv mitocondriile, unde niveluri mari de specii reactive de oxigen pot determina peroxidari si leziuni. Studii recente arata ca diabetul zaharat tip II si rezistenta la insulina se asociaza cu o diminuare a functiei oxidante mitocondriale     in muschiul scheletic. Mai mult, in acest tip de diabet, mitocondriile sunt mai mici, mai rotunde si mai inclinate sa produca superoxid. In diabet si obezitate au mai fost observate tulburari ale lantului de transport mitocondrial, generare excesiva de specii reactive si de lipoperoxizi, ca si diminuari ale mecansimelor antioxidante.

Stresul oxidativ in ateroscleroza si bolile cardiovasculare

Un alt grup de boli in care este implicat stresul oxidativ este cel al aterosclerozei si afectiunilor cardiovasculare. Ateroscleroza este o stare in care nivelul stresului oxidativ este ridicat, caracterizata prin oxidarea lipidelor si proteinelor in peretele vascular. Supraproductia de specii reactive este o componenta importanta a dezvoltarii bolilor cardiovasculare si, in particular, a aterosclerozei.

Disfunctiile endoteliale caracterizate prin pierderea bioactivitatii oxidului nitric, apar timpuriu in dezvoltarea aterosclerozei si determina complicatii vasculare multiple. In general, speciile reactive de oxigen sunt esentiale pentru functionarea celulelor, dar sunt necesare niveluri corespunzatoare ale sistemelor antioxidante pentru a combate efectele negative ale productiei excesive. Sa nu uitam ca un factor important in etiologia aterosclerozei este productia de LDL oxidate, care este specifica etapelor timpurii de boala si in care interventia speciilor reactive de oxigen si nitrogen este esentiala. Implicarea stresului oxidativ in aterogeneza a dus chiar la ideea ca ar exista o „boala a mitocondriei”.

Mitocondriile sunt atat surse, cat si tinte ale speciilor reactive. Exista din ce in ce mai multe dovezi ca disfunctiile mitocondriale pot fi un mecansim relevant prin care factorii de risc cardiovascular determina aparitia leziunilor vasculare. ADN-ul mitocondrial este probabil cea mai sensibila tinta a speciilor reactive de oxigen. Alterarea ADN-ului mitocondrial se coreleaza cu extinderea ateromatozei. S-a demonstrat ca mai multi factori de risc cardiovascular pot determina leziuni mitocondriale. LDL oxidate si hiperglicemia pot favoriza productia de specii reactive de oxigen in mitocondriile macrofagelor si ale celulelor endoteliale. Am aratat mai sus ca speciile reactive pot creste riscul de diabet zaharat tip 2. In plus, in prezenta mutatiilor ADN-ului mitocondrial poate aparea si hipertensiunea arteriala.

In fine, alti factori de risc: inaintarea in varsta, hiperhomocisteinemia si fumatul sunt, de asemenea, ascociati cu leziunile mitocondriale si cu producerea excesiva de radicali liberi. Pana in prezent, studiile clinice nu au dovedit ca antioxidantii au efect asupra aterogenezei umane, dar rezultate semnificative au fost obtinute prin folosirea de antioxidanti cu actiune tintita pe mitocondrii.

La om, stresul oxidativ este implicat intr-o multitudine de alte afectiuni: boala Parkinson, cataracta, degenerarea maculara, insuficienta cardiaca, Alzheimer, infarct miocardic, sindromul de cromozom X fragil, sindromul de oboseala cronica etc. Pe de alta parte, stresul oxidativ pe termen scurt pare a fi important in prevenirea fenomenelor de senescenta. Speciile reactive au deci actiune ambivalenta, atat protectoare, cat si distructiva, problema centrala fiind mentinerea echilibrului intre procesele de productie si cele de neutralizare.

Exista diferite teste care pot masura nivelurile antioxidantilor plasmatici umani, ca si eventuala prezenta a produsilor rezultati prin oxidare. Interpretarea rezultatelor acestor teste depinde insa de conditiile in care sunt realizate masuratorile, pentru ca este vorba de sisteme dinamice, evolutive. O crestere a capacitatii antioxidante plasmatice nu este in mod necesar o conditie favorabila, pentru ca poate reflecta o reactie la un eventual stres oxidativ. Similar, scaderea capacitatii antioxidante nu este obligatoriu ceva rau, deoarece poate reflecta scaderea productiei de specii reactive. Asadar, pentru a fi corecte, evaluarile trebuie sa fie complexe si repetate.

In concluzie, stresul oxidativ este o veriga patogenetica importanta pentru fiinta umana si studiile in acest domeniu pot reprezenta pe viitor elemente importante pentru intelegerea si managementul diferitelor afectiuni.

Pentru ABONAMENTE și CREDITE DE SPECIALITATE click AICI!

Bibliografie:

1.    Allard J. P., Royall D. et al: Effects of beta-carotene supplementation on lipid peroxidation in humans. Am. J. Clin. Nutr., 1994, 59:884-890;
2.    Anker S. D., Doehner W. et al.: Uric acid and survival in chronic heart failure: validation and application in metabolic, functional, and hemodynamic staging. Circulation 2003, 107:1991-199;
3.    Brownlee M.: The pathobiology of diabetic complications: a unifying mechanism. Diabetes, 2005, 54:1615-1625;
4.    Cadenas E., Davies K. J.: Mitochondrial free radical generation, oxidative stress and aging. Free Radic Biol Med, 2000, 29:222-230;
5.    Green K., Brand M. D.: Prevention of mitochondrial oxidative damage as a therapeutic strategy in diabetes. Diabetes, 2004, 53 (Suppl.1):S110-S118;
6.    Sies H.: Oxidative stress: oxidants and antioxidants, Experimental Physiologv (1997), 82:291-295;
7.    Youngl I. S., McEneny J.: Lipoprotein oxidation and atherosclerosis, Biochemical Society Transactions, 2001, Volume 29, part 2.

Conf. dr. Corina Zugravu

UMF „Carol Davila”, București