Tratamente actuale și perspective pentru pacienții cu talasemie

Sub denumirea de „talasemie” sunt reunite mai multe tulburări genetice care au drept rezultat, în esență, fie deficitul sintezei de hemoglobină, fie sinteza hemoglobinei nefuncționale. În cazul în care este vorba despre sinteza unei hemoglobine nefuncționale, eritrocitele nu pot transporta suficient oxigen pentru a susține nevoile de perfuzare ale organismului. În cealaltă situație, este vorba despre un deficit de eritrocite. În ambele cazuri, diagnosticul de talasemie duce la forme mai mult sau mai puțin severe de anemie, în funcție de tipul de talasemie, severitatea acestuia, componenta afectată, alături de alte simptome clinice ușoare, moderate sau deosebit de severe.

Talasemie – tratamente actuale

Tratamentul pentru talasemie depinde de tipul bolii, respectiv de severitatea specifică. Severitatea cazurilor de talasemie se evaluează, pe lângă alți parametri, prin cuantificarea concentrației de hemoglobină. În aceste cazuri, putem vorbi despre:

Talasemie ușoară (concentrație de hemoglobină situată între 6-10 g/dL)

Aceste cazuri de talasemie se prezintă cu simptome ușoare, talasemie minoră, în cazuri relativ rare fiind necesar tratamentul. Dacă acesta este necesar, implică transfuzii de sânge, îndeosebi postchirurgical, la naștere sau în cazul complicațiilor minore ale patologiei.

Talasemie moderată până la severă (concentrație de hemoglobină situată între 5-6 g/dL)

În astfel de cazuri, tratamentul este mult mai complex și vizează atât prevenirea complicațiilor, cât și ameliorarea simptomelor bolii. Astfel, se au în vedere următoarele protocoale terapeutice:

• Transfuzii repetate de sânge – formele severe de talasemie necesită transfuzii regulate, chiar o dată la câteva săptămâni. Scopul terapeutic este de a menține hemoglobina la aproximativ 9-10 mg/dL, de a monitoriza eritropoieza și suprima hematopoieza extramedulară.
• Terapia de chelare: ca urmare a transfuziilor repetate, fierul începe se depune în mai multe organe ale corpului. Agenții chelatori (deferasirox, deferoxamină, deferipronă) se utilizează în talasemie pentru eliminarea excesului de fier din organism.
• Pentru formele minore de talasemie, tratamentul recomandat este administrare de acid folic, pentru o perioadă de 3-6 luni, cu monitorizarea eficacității tratamentului.
• Splenectomie – persoanele cu talasemie severă sunt adesea supuse splenectomiei pentru a se limita numărul și frecvența transfuziilor necesare. Splenectomia este recomandată mai ales când necesarul anual de transfuzie crește cel puțin la valoarea de 200-220 mL de eritrocite, per kilogram corp, cu o valoare a hematocritului de 70%. Splenectomia nu doar că limitează numărul de transfuzii necesare, dar modulează și extinderea hematopoiezei extramedulare. Imunizările postsplenectomie sunt necesare pentru a preveni infecțiile bacteriene cu diferite microorganisme precum Pneumococcus, Meningococcus și Haemophilus influenzae.
• Colecistectomie – persoanele cu talasemie pot dezvolta colelitiază ca urmare a defalcării Hb și a depunerilor de bilirubină în vezica biliară. Dacă se prezintă cu simptome, pacientul este viabil pentru colecistectomie (realizată, frecvent, în același timp cu splenectomia).
• Dieta și exercițiul fizic – dieta este esențială pentru persoanele cu talasemie, recomandându-se o alimentație sănătoasă, limitată în grăsimi nesănătoase, zahăr. Aportul de vitamina C ar putea ajuta la excreția fierului, mai ales în sinergie cu deferoxamina. Totuși, vitamina C are în cantități mari riscul de a duce la aritmii fetale. Așadar, recomandarea este administrarea unor cantități mici de vitamina C, împreună cu agenți chelatori ai fierului.

Talasemie – perspective terapeutice de viitor

Deși abordările terapeutice prezentate mai sus sunt destul de eficiente în gestionarea cazurilor, prevenirea complicațiilor și redobândirea calității vieții, există și alte posibilități terapeutice cu rezultate mult mai satisfăcătoare. În schimb, acestea fie implică riscuri asociate, fie nu sunt, în momentul de față, suficient rafinate și elaborate. Potențialul terapeutic există, în schimb, și cel puțin la nivel teoretic au capacitatea de a schimba drastic alternativele de tratament. Pe de altă parte, sunt necesare studii mult mai amănunțite, teste suplimentare și supravegherea pe termen lung a viabilității tratamentelor. Anumite abordări terapeutice ridică chiar și probleme bioetice.

Transplantul cu celule stem

Transplantul de celule stem pluripotente (provenite în special din măduva osoasă) pare a fi una dintre cele mai eficiente potențiale opțiuni de tratament pentru talasemie. În cazuri individuale, cum ar fi copiii născuți cu talasemie severă, transplantul cu celule stem poate chiar elimina, în totalitate, nevoia de transfuzii de sânge pe întreg parcursul vieții. Totuși, această procedură are și risc crescut de complicații, punându-se în balanță raportul risc/beneficiu. Principalele riscuri includ boala grefă-contra-gazdă, necesitatea terapiei imunosupresoare pe întreg parcursul vieții (cu riscuri asociate), eșecul transplantului, mortalitatea asociată transplantului și altele.

Terapia genică

Terapia genică reprezintă cel mai recent și promițător progres în tratamentul și gestionarea mai ales a cazurilor de talasemie severă. Această terapie implică recoltarea de celule stem autologe (provenite de la același pacient) și modificarea ulterioară a acestora cu vectori care exprimă, în esență, genele normale necesare sintezei hemoglobinei funcționale. După ce au fost modificate genetic, aceste celule sunt reintroduse în organismul pacientului, dar după ce au fost modificate și pentru a distruge celulele stem hematopoietice autologe mutante, deja existente. Ulterior, ele vor produce lanțuri normale de hemoglobină, iar eritropoieza își reia dinamica normală.

Tehnici de editare a genomului

O altă abordare relativ recentă o reprezintă editarea genomului, adică a acelor gene care suferă mutații implicate în apariția talasemiei. Există sute de gene implicate în etiologia bolii, iar acest lucru face ca editarea genomului să fie deosebit de sensibilă și grea. În schimb, sistemul Cas9, utilizat în editarea genomului, vizează situsuri specifice ale mutației și reușește să înlocuiască, în mod eficient, secvența anormală (mutagenă) cu secvența normală (funcțională). Tehnica este mult limitată de faptul că este necesară corecția și editarea unui număr foarte mare de gene într-o așa măsură încât, în cele din urmă, boala să fie tratată.

În ciuda descoperirilor privind anomalii genetice care duc la talasemie, încă rămân insuficient abordate o serie de probleme fiziopatologice, cum ar fi etritropoieza ineficientă, depozitarea și absorbția anormală a fierului, stresul oxidativ indus de speciile reactive de oxigen și tulburările endocrine, fragilitatea osoasă și hematropoieza extramedulară. Apar, în schimb, tratamente noi, care ar putea îmbunătăți managementul bolii și ar putea viza chiar și aceste probleme.  Patologia este deosebit de complexă, însă comunitatea științifică își îndreaptă tot mai mult atenția asupra elaborării de noi protocoale de tratament, cu aplicabilitate sigură și lipsită de riscuri:

• Corectarea anemiei: reactivarea hemoglobinei fetale, corectarea splicing-ului aberant (prin procesul de splicing are loc eliminarea intronilor, zone necodante), evitarea eșecului ARN-polimerazei de a recunoaște semnalul de oprire sau secvența de codoni stop, terapia genică, generarea de celule stem induse și corectarea defectelor genetice;
• Supraîncărcarea cu fier: chelarea fierului susținută de agoniștii hepcidinei;
• Splenomegalia: utilizarea inhibitorilor Jak2;
• Riscul de tromboză: antioxidanți și/sau anticoagulanți.

În cazuri de talasemie minoră, progonosticul este unul favorabil și, de obicei, boala se prezintă chiar fără simptome. Cazurile de talasemie majoră sunt mult mai severe, iar prognosticul bolii este în strânsă concordanță cu respectarea tratamentului (transfuzie și terapia chelării fierului). Gestionarea necorespunzătoare și lipsa tratamentului în caz de talasemie severă poate duce la:

• Icter și calculi biliari, din cauza hiperbilirubinemiei;
• Insuficiență cardiacă, anemie severă, cardiomiopatii și aritmii (în cazurile de talasemie care se prezintă sever, implicarea cardiacă este principala cauză a mortalității);
• Hepatosplenomegalie;
• Hemocromatoză primară (anomalii endocrine, probleme articulare și altele);
• Complicații neurologice (neuropatii periferice);
• Creștere întârziată, lentă și pubertate întârziată;
• Risc crescut de infecție cu Parvovirus B19 (eritem infecțios).

Resurse bibliografice:

1. Rivella S, Rachmilewitz E. Future alternative therapies for β-thalassemia. Expert Rev Hematol. 2009 Dec 1;2(6):685. doi: 10.1586/ehm.09.56. PMID: 20174612; PMCID: PMC2823128, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2823128/;
2. de Dreuzy E, Bhukhai K, Leboulch P, Payen E. Current and future alternative therapies for beta-thalassemia major. Biomed J. 2016 Feb;39(1):24-38. doi: 10.1016/j.bj.2015.10.001. Epub 2016 Apr 6. PMID: 27105596; PMCID: PMC6138429, https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6138429/;
3. https://www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/thalassemia;
4. Ali T Taher, David J Weatherall, Maria Domenica Cappellini, Thalassaemia, The Lancet, Volume 391, Issue 10116, 2018, Pages 155-167, ISSN 0140-6736, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(17)31822-6, https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0140673617318226;
5. Bajwa H, Basit H. Thalassemia. [Updated 2023 Aug 8]. In: StatPearls [Internet]. Treasure Island (FL): StatPearls Publishing; 2023 Jan-. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK545151/.