Testul MammaPrint

Rezumat:

În general, femeilor diagnosticate cu cancer mamar le sunt prescrise şedinţe de chimioterapie, chiar dacă au fost supuse tratamentului chirurgical, pentru a reduce riscul metastazelor şi recidivelor. Întrucât s-a dovedit că, în unele cazuri, chimioterapia fie nu este necesară, fie nu influenţează major riscul de revenire a bolii, decizia de administrare a acesteia se impune a fi mai clar diferenţiată în funcţie de fiecare pacient în parte. Pornind de la rezultatele studiului MINDACT, American Society of Clinical Oncology (ASCO) a decis introducerea testului genomic MammaPrint pe lista de investigaţii care ajută clinicienii să identifice pacientele care pot evita chimioterapia adjuvantă fără creşterea sensibilă a riscului de recurenţă. Deocamdată, acest test genomic şi-a demonstrat utilitatea doar pentru anumite tipuri de neoplasm mamar.

Cuvinte-cheie: mammaprint, cancer de sân, chimioterapie

Abstract:

Usually, women diagnosed with breast cancer receive chemotherapy sessions, even if they have undergone surgical treatment, in order to reduce the risk of metastasis and recurrence. Since it has been shown that, in some cases, chemotherapy is either not necessary or does not greatly influence the risk of disease to return, the decision to prescribe it should be more clearly differentiated according to each patient. Based on the results of the MINDACT study, the American Society of Clinical Oncology (ASCO) agreed to introduce the MammaPrint genomic test on the list of investigations that help clinicians to identify patients who can avoid adjuvant chemotherapy without significantly increasing the risk of recurrence. So far, this genomic test has shown its utility only in certain types of breast cancer.

Keywords: mammaprint, breast cancer, chemotherapy

În luna februarie a anului trecut, ASCO publica un ghid privind utilizarea biomarkerilor în scopul stabilirii necesităţii chimioterapiei adjuvante la pacientele cu cancer de sân în stadii incipiente. „Într-o eră în care există un interes uriaş faţă de tratamentele personalizate şi precise, rolul testării biomarkerilor tumorali a câştigat o mai mare importanţă decât în trecut”, subliniază colectivul de specialişti în întroducerea ghidului [1].

Noile recomandări formulate în 2016 sunt rezultatul unei analize de amploare a numeroase studii din literatura ştiinţifică a anilor 2006-2014. În cadrul acestui demers, cercetătorii şi-au propus să răspundă la două întrebări majore: „Ce biomarkeri au utilitate clinică în sprijinirea deciziilor referitoare la terapia sistemică adjuvantă?” şi „Ce biomarkeri ghidează alegerea anumitor medicamente şi tratamente?”. Utilitatea clinică a fost definită ca o balanţă favorabilă a beneficiilor versus riscuri, comparativ cu situaţia prescrierii tratamentului în lipsa rezultatelor unor teste cu biomarkeri.

În completarea testării receptorilor pentru estrogen şi progesteron (ER/PgR) şi a receptorului 2 de factor uman de creştere epidermică (HER2), colectivul de cercetători a identificat suficiente dovezi clinice pentru a recomanda analiza cu biomarkerii Oncotype DX, EndoPredict, PAM50, Breast Cancer Index, activatorul plasminogen de tip urokinază şi inhibitorul activatorului plasminogenului tip 1. „Totodată, deciziile de tratament ar trebui să ia în considerare şi stadiul bolii, comorbiditățile și preferințele pacientului”, se mai specifică în ghidul ASCO.

În această primă variantă a ghidului, testul genomic MammaPrint nu era inclus pe lista biomarkerilor de utilitate clinică la stabilirea valorii terapiei adjuvante pentru anumite tipuri şi stadii de neoplasm mamar.

Impactul rezultatelor MINDACT

Actualizarea vine însă cu recomandări care se referă în exclusivitate la testul MammaPrint şi are legătură cu rezultatele obţinute în urma studiului european MINDACT. „ASCO apelează la o abordare bazată pe semnalele primite pentru a facilita actualizarea ghidurilor sale. În ceea ce privește actualizarea de faţă, semnalul a fost dat de publicarea studiului randomizat de fază III MINDACT (Microarray in Node-Negative and 1 to 3 Positive Lymph Node Disease May Avoid Chemotherapy), care a permis evaluarea acurateţii MammaPrint prin utilizarea sa la 6.693 de femei cu cancer de sân în stadii incipiente. O comisie de experți a analizat rezultatele MINDACT împreună cu alte studii referitoare la MammaPrint în scopul evaluării dovezilor privind utilitatea clinică a acestui test”, se arată în motivarea actualizării ghidului din 2016 [2].

În perioada 2007-2011, aproape 6.700 de paciente cu neoplasm mamar tratate în 122 de centre medicale din nouă ţări europene au participat la studiul MINDACT. Cercetarea urmărea să demonstreze capacitatea testului genomic MammaPrint de a indica dacă, în cazul anumitor paciente cu risc clinic ridicat, terapia adjuvantă chimioterapică poate fi evitată fără a creşte pericolul de recidivă.

Femeile selectate pentru această cercetare de anvergură aveau vârste cuprinse între 18 şi 70 de ani şi primiseră diagnosticul de cancer de sân în stadiile T1, T2 şi T3 operabil. În prima fază a studiului, au fost admise doar pacientele fără ganglioni limfatici invadaţi. Din 2009, protocolul s-a schimbat în sensul înrolării în studiu şi a pacientelor la care se produsese invazia celulelor maligne în unul până la maximum trei ganglioni limfatici axilari. Cercetătorii şi-au propus ca toate pacientele să fie urmărite timp de mimimum 10 ani, iar cele care au primit terapie endocrină, minimum 15 ani.

În anul 2016, au fost formulate primele concluzii după o perioadă medie de urmărire post-tratament de 5 ani de zile. La nivelul întregului eşantion, luarea în considerare a scorului dat de MammaPrint a condus la o reducere cu 14% a tratamentelor chimioterapice, faţă de grupul la care decizia de prescriere a terapiei adjuvante s-a bazat exclusiv pe caracteristicile clinice ale bolii. Mai mult decât atât, la un subgrup de paciente încadrate ca având risc clinic înalt, utilizarea testului genomic a fost asociată cu o scădere de 46% a indicaţiei de chimioterapie.

Realizarea evaluării

Pentru a testa valoarea MammaPrint de indicator al utilităţii chimioterapiei prin estimarea riscului de producere a recidivelor, pacientele înrolate în studiu au fost împărţite în mai multe grupuri şi tratate în mod diferit. Cele care au fost încadrate la risc scăzut de recurenţă atât la testele clinice, cât şi la testul genomic nu au primit chimioterapie, iar în acest caz, rata de supravieţuire la 5 ani fără metastaze s-a situat la 97,6%. Pacientele cu risc înalt, deopotrivă din punct de vedere clinic şi genomic, au primit tratament chimioterapic, iar cifrele au indicat o rată de supravieţuire la 5 ani fără metastaze de numai 90,6%.

Miza cea mai mare a acestui studiu a constat însă în rezultatele obţinute la pacientele care primiseră scoruri discordante la cele două teste. Aceste paciente au fost tratate diferit: o parte a primit chimioterapie, iar cealaltă parte nu; de asemenea, pacientelor li s-a prescris şi terapie endocrină (tamoxifen timp de 2 ani, urmat de letrozole 5 sau 7 ani). S-a constatat că, în rândul pacientelor cu risc clinic înalt şi risc genomic scăzut, rata de supravieţuire la 5 ani fără metastaze a fost de 95,9%, atunci când s-a administrat tratament chimioterapic, şi de 94,4%, când s-a decis, pe baza testului MammaPrint, renunţarea la chimioterapice.

„Cu ocazia studiului nostru, am constatat compromisuri importante cu privire la utilizarea semnăturii celor 70 de gene la pacientele cu cancer de sân în stadiu incipient şi risc crescut de recurență pe baza unor factori clinici și patologici. Aceste paciente, care ar fi fost, în mod obişnut, candidate la chimioterapia adjuvantă, au putut să renunțe la acest tratament datorită riscului genomic scăzut, obţinând o rată de supravieţuire la 5 ani fără metastaze, cu numai 1,5% mai mică decât pacientele supuse chimioterapiei. Dintre aceste paciente cu risc clinic crescut și risc genomic scăzut, 48% nu prezentau invazie a ganglionilor limfatici, 93% se aflau în stadiile de boală 2 sau 3, iar 34% aveau vârsta de 50 de ani sau mai puţin – adică acele caracteristici care indică, de obicei, un risc crescut. Rezultate similare s-au obținut şi pentru subgrupul pacientelor cu tumori de tip ER-pozitiv şi HER2-negativ, precum și pentru subgrupurile de paciente la care nu se produsese invazia ganglionilor limfatici sau la care erau afectați unul până la trei ganglioni”, au arătat autorii studiului cu ocazia publicării rezultatelor MINDACT în august 2016 [3].

O altă informaţie crucială pe care o aduce MINDACT se referă la importanţa testării caracteristicilor tumorii din cât mai multe puncte de vedere şi la faptul că gradul de extindere a celulelor maligne nu se traduce standard prin risc înalt de recidivă şi necesitatea tratamentului chimioterapic. Astfel, s-a constatat că, în cazul pacientelor cu risc clinic înalt, care aveau unul până la trei ganglioni limfatici invadaţi, MammaPrint a indicat un risc scăzut de recidivă pentru 63% dintre femeile cu un ganglion invadat şi pentru 55,8% dintre cele cu doi sau trei ganglioni limfatici invadaţi. Prin urmare, studiul sugerează că şi caracteristicile biologice ale tumorii sunt la fel de importante ca gravitatea tumorii atunci când se decide tratamentul şi prognosticul pacienților, chiar și în situaţia invaziei ganglionilor limfatici.

„În concluzie, pentru un grup semnificativ de paciente cu risc clinic înalt de recidivă a cancerului de sân, adăugarea semnăturii celor 70 de gene la factorii clinici şi patologici tradiţionali a oferit informaţii valoroase privind situaţiile în care administrarea chimioterapiei aduce beneficii. Am descoperit că terapia chimio, cu efectele toxice pe care le implică, poate fi evitată la pacientele cu risc clinic înalt, dar risc genomic scăzut, cu un cost al probabilităţii de metastazare la 5 ani cu numai 1,5% mai mare. Urmărirea ulterioară a pacientelor va arăta dacă aceste concluzii rămân valide pe termen lung”, concluzionează autorii studiului MINDACT.